NO861046L

NO861046L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyd, samt salter derav.

Info

Publication number: NO861046L
Application number: NO861046A
Authority: NO
Inventors: Guenter Trummlitz; Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Gerhard Mihm
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1985-03-19
Filing date: 1986-03-18
Publication date: 1986-09-22
Also published as: KR860007233A; JPS61215382A; PT82224B; ES8702382A1; FI861090A; PT82224A; GR860704B; ES553105A0; FI861090A0

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av det som søtningsstoff anvendelige 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd av formel I-

og dens fysiologisk ubetenkelige salter, f.eks. alkali- og jordalkalisaltene, særlig natrium-, kalium-, ammonium- eller kalsiumsaltet.

Det er riktignok allerede kjent fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen av formel I (kfr. europeisk patent nr. 0 038 458), men disse omfatter imidlertid mange reaksjons-trinn og benytter dyre kjemikalier og er derfor teknisk ikke tilfredsstillende.

Blant annet foreslås det å underkaste 4-alkoksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder en eterspalting; bortsett fra at de nødvendige etere hittil har vært vanskelig å få tak i, anvendes kostbare eller lite miljøvennlige kjemikalier,

såsom bortribromid, pyridinhydroklorid eller alkalicyanider,

eller utbyttene er utilfredsstillende, slik tilfellet er med kaliumbromid. Det beskrives også at i 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder som bærer en nukleofug gruppe i 4-

stilling, kan denne nukleofuge gruppe i nærvær av alkalier og kobberkatalysatorer direkte byttes ut mot hydroksylgruppen;

slike forhåndstrinn, i hvilke den nukleofuge uttredende gruppe betyr pseudohalogen eller diazoniumkationet, er heller ikke lett tilgjengelig; hvis den uttredende gruppe er et halogenatom,

så lykkes omsetningen bare i spesielle trykkautoklaver som er beskyttet mot de aggressive reagenser, f.eks. i glass-

autoklaver; dessuten har det vist seg at de i det nevnte patent angitte utbytter ved forsøk på å forstørre reaksjonssatsen synker drastisk - opp til ca. 10% av det teoretiske.

Det er nå funnet at 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksydet av formel I respektive salter derav kan oppnås i utmerket utbytte og i ett prosesstrinn ved at substituerte 1,2-benzisotiazol-l,1-dioksyder av den generelle formel II:

hvor

Y betyr hydroksyl, halogen, resten OR" eller gruppen -NR^R^, R^betyr en nukleofil utbyttbar gruppe eller resten OR og

R2betyr hydrogen eller karboksyl, oppvarmes med alkoholater av den generelle formel

hvor

M betyr en ekvivalent av et metall fra første eller annen hovedgruppe i det periodiske system, til temperaturer på 100-250°C, fortrinnsvis 140-220°C.

Hvis i en forbindelse med den generelle formel II Y betyr hydroksylgruppen, så kan også den tautomere formel Ila:

foreligge. Istedenfor de frie syrer Ila kan - under omstendig-hetene med fordel - også de tilsvarende alkali- eller jordalkalisalter benyttes i reaksjonen.

Hvis i en forbindelse av den generelle formel II Y er et halogenatom, en gruppe -OR" eller -NR^R^, R-^et halogenatom, nitrogruppen eller resten -OR og R2karboksylgruppen, så blir disse rester i hvert tilfelle avspaltet som halogenid, eter (R'OR"), amin (HNR-.R.), halogenid, nitritt, eter (R'OR), karbonat resp. alkylkarbonat (R'OCOOv (-)'). Nukleofilt utbyttbare grupper R^ er spesielt halogenatomer, fortrinnsvis fluor-,

klor- eller bromatomer, eller nitrogruppen.

R, R<1>og R", som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl-, (cykloalkyl)alkyl- eller aralkyl-grupper med 1 og opp til ialt 25 karbonatomer, hvorved karbonkjedene kan være rette eller forgrenede, avbrutt av heteroatomer, såsom oksygen, substituert med hydroksylgrupper eller også inneholde olefiniske dobbeltbindinger. Som alkoholater av den generelle formel III foretrekkes slike som avledes fra primære alkoholer, eksempelvis av n-propanol, 2-metyl-l-propanol, 3-metyl-l-propanol, 1-oktanol, 1-dekanol, 1-undekanol, 1-tetradekanol, 1-heksa-dekanol, 1-oktadekanol, oleylalkohol, 1-eikosanol, 2-fenyl-etanol, 4-fenyl-l-butanol, 3-fenyl-l-propanol, 4-bifenyletanol. Helt spesielt egnet er metanol, etanol, tetraetylenglykol og 1,4-butandiol.

Alkoholatene av den generelle formel III oppnås ved omsetning av alkali- eller jordalkalimetaller, -hydrider eller -amider med de fortrinnsvis vannfrie alkoholer R'OH. Istedenfor enhetlige alkoholater, eksempelvis kalium-metanolat, natrium-metanolat, magnesium-metanolat, natrium-(4-hydroksy-butanolat), kalium-tert.-butanolat, kan også blandinger av dem anvendes. For fremstilling av alkoholatene kommer det også på tale innvirkning av alkali- og jordalkalihydroksyder og -oksyder, såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og natriumoksyd på alkoholer av formel R'OH; det derved oppstående reaksjonsvann blir fortrinnsvis før omsetningen fjernet med eduktene av den generelle formel II ved destillasjon;

denne variant er spesielt fordelaktig på grunn av sin enkle og ufarlige gjennomføring. Reaksjonen lykkes også med alkali-eller jordalkalikarbonater eller -cyanider, f.eks. med kaliumkarbonat eller natriumcyanid, i nærvær av alkoholer av den generelle formel R'OH.

Som løsningsmiddel foretrekkes de alkoholer R'OH som ligger til grunn for alkoholatene av den generelle formel III. Reaksjonen kan imidlertid også utføres i strukturelt avvikende alkoholer ROH eller i dipolare, aprotiske løsningsmidler, f.eks. dimetylsulfoksyd, sulfolan, dimetylformamid eller heksametyl-fosforsyretriamid. Også blandinger av de nevnte løsningsmidler egner seg.

Reaksjonen er fuktighetsømfintlig, og vann i reaksjons-mediet bør derfor fjernes mest mulig før kontakt med utgangs-materialene av den generelle formel II. Større mengder vann i satsen reduserer utbyttet av ønsket 4-hydroksy-l,2-benziso-tiazol-3 (2H)-on-1,1-dioksyd drastisk eller fører til produkter av annet slag.

I den generelle formel II betyr R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, hydrogen, forgrenede eller uforgrenede alkyl- eller alkenylrester med 1-8 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en eller flere hydroksylgrupper eller avbrutt med oksygen- eller svovelatomer eller en eventuelt alkylsubstituert iminogruppe, eller fenylrester, som eventuelt kan være substituert med alkyl-, halogen- eller hydroksylgrupper. R-j og R4kan imidlertid også, sammen med det mellomliggende nitrogenatom, danne en heterocykli.sk 4- til 8-leddet ring. Resten -NR^R^betyr også f.eks. ami.no-, metylami.no-, di.metylami.no-, dietylamino-, oktylami.no-, (2-hydroksyetyl) amino-, [bis- (2-hydroksyetyl] amino- , 1-aceti.di.nyl- , 1-pyrroli.di.nyl- , 1-piperidi.nyl-, heksahydro-lH-1-azepi.nyl- eller 4-morf olinyl-gruppen.

Hvis i. en utgangsforbi.ndelse av den generelle formel II R^ er en nukleofug uttredende gruppe, så forløper reaksjonen

i. henhold til følgende skjema:

De i små mengder påviste biprodukter tyder på at reaksjonen overveiende følger den vei som er trukket sterkest opp.

Hvis det anvendte alkoholat er 4-hydroksybutanolat, så foregår ometeringen intramolekylært, og den avspaltede eter R'OR' er tetrahydrofuran.

Hvis man som utgangsmateriale anvender en forbindelse av den generelle formel II, i hvilken R1betyr kloratomet,

R2hydrogenatomet og Y aminogruppen, så forløper omsetningen i henhold til følgende bruttoligning:

Som det fremgår av de foranstående ligninger, trenger reaksjonen minst 2 ekvivalenter base, nemlig når R^i utgangs-materialet II betyr resten OR og Y hydroksylgruppen, resten OR" eller NR^R^. Hvis derimot R-^er en nukleofug gruppe,

særlig et halogenatom eller nitrogruppen, og Y et halogenatom,

så forbrukes i hvert tilfelle minst en ytterligere ekvivalent base. 2 ytterligere ekvivalenter base er nødvendig hvis R2 i 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksydene av den generelle formel II betyr karboksylgruppen. Ved anvendelse av mindre mengder av base forløper omsetningen ufullstendig.

Reaksjonen kan utføres i trykkautoklav eller, såfremt de anvendte alkoholer oppviser tilstrekkelig høye kokepunkter,

også utføres uten trykkanvendelse. Fortrinnsvis utføres arbeidet under inertgass, hvorved det oppnås et særlig rent og ufarvet sluttprodukt.

Ved omsetningen oppstår først nye vannfrie salter, inneholdende et jordalkali- eller alkalimetall, av den generelle formel Ia: som ved behandling med svake uorganiske eller organiske syrer, f.eks. med eddiksyre, kan omvandles til salter av den generelle formel Ib:

med 1 ekvivalent av et alkali- eller jordalkalimetall eller ved innvirkning av mineralsyrer, fortrinnsvis saltsyre, til det frie 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd av formel I.

Foretrukne utgangsmaterialer er 4-klor-l,2-benziso-tiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd (William Davies, J.Chem.Soc. (London) 119(1), 880-881ff. (1921); F. Becke og H. Hagen, Liebigs Ann. Chem. 729, 146-151 (1969)),4-nitro-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd (Glenn H. Hamor, J. Am. Pharm. Assoc. 49, 280-283

(1960)) og 4-klor-3(2H)-okso-1,2-benzisotiazol-5-karboksylsyre-1,1-dioksyd, som er lett tilgjengelig ut fra m-xylen over det på forhånd kjente 3-klor-2,4-dimetylbenzolsulfonamid (IG Farbenind., D.R.P. 491 220; Friedlaender 16, 336; Beilstein 11 (II), 79) ved oksydasjon med alkalisk kaliumpermanganat-løsning. Utgangsforbindelsene av den generelle formel II, hvor Y betyr halogen, OR" eller NR^R^/er enten kjent (EP-B-0 038 458 og EP-B-0 033 984) eller lar seg i analogi med kjente metoder fremstille.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formel II, hvor R-^betyr resten OR<1>og Y hydroksylgruppen. Slike forbindelser har lenge bare vært tilgjengelig på omstendelig måte. Fremgangsmåten beror på at den ovenfor beskrevne nukleofile utbytting av resten R^ mot resten OR' i slike forbindelser av den generelle formel II, hvor Y betyr hydroksylgruppen og R^en nukleofug gruppe, f.eks. et halogenatom eller nitrogruppen, allerede foregår ved noe lavere temperatur enn hva som er nevnt ovenfor; ved riktig valg av temperatur og base-mengde kan reaksjonen styres slik at bare forbindelser av den generelle formel II oppstår, hvor Y betyr hydroksylgruppen og R1betyr resten OR'. For denne fremgangsmåte må basemengden ikke overstige 2 ekvivalenter, såfremt R2er hydrogenatomet. Reaksjonstemperaturene ligger mellom 80 og 140°C, fortrinnsvis mellom 100 og 120°C. Hvis R2er karboksylgruppen, så er det nødvendig med en ytterligere ekvivalent base. De øvrige reaksjonsbetingelser tilsvarer dem som er nevnt ovenfor for fremstilling av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd I resp. dens salter Ia og Ib.

Gjennomførbarheten av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen med fremragende utbytte for fremstilling av 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd av 1,2-benzisotiazol-1,1-dioksyder av den generelle formel II, hvor R^betyr en nukleofilt utbyttbar gruppe, overrasker desto mer da ved oppvarmning av 4-klorsakkarin med alkalihydroksyder i vandig medium til temperaturer på 100 til 200°C nesten utelukkende produkter dannes som fremgår av en åpning av isotiazol- ringen, nemlig alt etter betingelsene overveiende 2-klor-6-(aminosulfonyl)-benzosyre eller 3-hydroksybenzolsulfonamid.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Til løsningen av 0,41 g (17,83 mmol) natrium i 25 ml vannfri metanol ble tilsatt 1,80 g (8,44 mmol) 4-metoksy-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, og den oppnådde blanding ble oppvarmet etter påpressing av 10 bar nitrogen i 15 timer i en autoklav med magnetrøring til en temperatur på 210°C. Etter avkjøling kunne på entydig måte dimetyleter påvises i en prøve som ble tatt ut fra gassrommet (GC-MS): m/e: 46 (M<+>), 45

Den brunaktige suspensjon ble inndampet i vannstråle-vakuum, inndampningsresten oppløst i litt vann, filtrert og forsiktig justert kongosurt med 10%ig saltsyre. Det oppnådde bunnfall ble enda en gang omkrystallisert ut fra litt varmt vann, hvoretter man oppnådde 1,45 g (86% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 228°C.

Eksempel 2

4-metoksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

2,176 g (10 mmol) 4-klor-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble satt til løsningen av 0,47 g (20,44 mmol) natrium i 25 ml vannfri metanol og under et nitrogentrykk på 10 bar oppvarmet i 100 ml-autoklav med magnetrører i 10 timer til 110°C. Den avkjølte blanding ble befridd for løsningsmiddel; resten ble oppløst i litt vann, etter tilsetning av en spatel-spiss aktivkull filtrert varmt og deretter surgjort med 10%ig saltsyre. Det oppnådde bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert to ganger ut fra benzen/eddiksyreetylester (1:1 v/v). Det ble oppnådd 1,85 g (87% av teorien) av farve-løse krystaller med smp. 224°C..

Eksempel 3

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Løsningen av 14,5 g (0,0666 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd i 100 ml vannfri metanol ble kombinert med løsningen av 4,6 g (0,2 mol) natrium i. 100 ml vannfri metanol og i en rysteautoklav oppvarmet under et nitrogentrykk på 10 bar i 18 timer til 200°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet, den oppnådde rest opptatt i. 70 ml vann, etter tilsetning av 0,5 g aktivkull filtrert varmt og filtratet surgjort med ca. 15 ml kons. saltsyre. Etter henstand natten over ved en omgivelsestemperatur på 0-5°C ble bunnfallet avnutschet og omkrystallisert to ganger fra i hvert tilfelle 50 ml varmt vann. Det ble oppnådd 10,42 g (79% av teorien)

av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 4

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

3,5 g (0,152 g-atom) natrium ble under langsom økning av innentemperaturen fra 100 til 150°C og under gjennomledning av tørt nitrogen oppløst i 50 g vannfri 1,4-butandiol. Etter tilsetning av 10,9 g (0,05 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble innentemperaturen økt til 180°C i løpet av 10 minutter og holdt der i 5 minutter. Det oppstående tetrahydrofuran ble løpende fjernet ved destillasjon med nedadgående kjøler. Etter avslutning av reaksjonen ble 1,4-butandiolen (43 g), som kan anvendes om igjen, avdestillert ved redusert trykk, resten tatt opp i 60 ml vann, den oppnådde løsning to ganger rystet ut med hver gang 10 ml dietyleter. Den vandig/alkaliske fase ble surgjort med ca. 12 ml kons. saltsyre mot kongorødt som indikator. Etter omkrystallisering av det sandfarvede bunnfall av 2x 50 ml vann fikk man 8,56 g (86% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 5

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

I 50 g vannfri 1,4-butandi.ol ble 8,1 g (0,15 mol) natrium-metylat oppløst, hvoretter metanolen, som ble holdt i likevekt, ble fjernet ved destillasjon ved langsom økning av innentemperaturen til 130°C. Til den oppnådde blanding ble det tilsatt 10,9 g (0,05 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, og temperaturen ble i løpet av 15 minutter økt til 180°C. Den videre gjennomføring og opparbeidelse tilsvarte det som er angitt i Eks. 4. Det ble oppnådd 7,9 g (79% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 228°C.

Eksempel 6

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

I en 250 ml trehalskolbe, forsynt med rører, gass-tilførselsrør og Claisenoppsats med nedadgående kjøler, ble det under gjennomledning av nitrogen og under røring oppløst 6,2 g (0,155 mol) natriumhydroksyd i 60 g 1,4-butandiol av 180°C. Vannet, som befant seg i likevekt, ble under dette destillert fra sammen med litt 1,4-butandiol. Den oppnådde løsning fikk avkjøle seg til 100°C, 10,9 g (0,05 mol) 4-klor-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble tilsatt og temperaturen økt til 125°C. I en prøve som ble tatt på dette tids-punkt, kunne det etter surgjøring med saltsyre, ved hjelp av<1>H-NMR 4-(4-hydroksybutoksy)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd påvises: ""■H-NMR (dg-DMSO/CD3OD) : 7,2-8,2 ppm (3H-m); 4,6-5,5 ppm (bred), 2H, utbyttbar (H) ; 4,27 ppm (2H-t; J=6Hz); 3,57 ppm (2H-t; J=5Hz); .1,4-2,1 ppm (4H-m) .

Blandingen ble hurtig oppvarmet til 180°C og hensatt i

5 minutter ved denne temperatur. Den først tynnflytende blanding skilte ved fortsatt reaksjon ut et osteaktig bunnfall. Det oppstående tetrahydrofuran ble kontinuerlig fradestillert.

Den videre reaksjon lot seg kontrollere ved tynnsjikt-kromatografi (Polygram-Dunnschichtplåttchen, Macherey&Nagel, Art. nr. 805 021; løpemiddel: diklormetan/cykloheksan/metanol/ kons. ammoniakk 102:23:23:3 v/ v/ v/ v).

Den overskytende butandiol (53 g), som kan anvendes på

ny, ble fradestillert ved redusert trykk, resten oppløst i 60 ml vann, tilsatt 0,5 g aktivkull og filtrert kokende varm. Denne løsning ble etter avkjøling innrørt i en blanding av 13 ml kons. saltsyre og 10 ml vann på en slik måte at det dannet seg et krystallinsk bunnfall. Dette ble hensatt natten over ved en omgivelsestemperatur på 0-5°C, krystallene ble avnutschet, vasket én gang med 12 og én gang med 8 ml isvann og omkrystallisert én gang til ut fra 80 ml varmt vann. Det ble oppnådd 8,0 g (80% av teorien) farveløse krystaller med smp. 228°C.

Eksempel 7

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-mononatriumsalt

En reaksjonsblanding som var fremstilt helt i overens-stemmelse med Eks. 6, ble etter fullendt omsetning befridd for overskytende 1,4-butandiol. Resten ble oppløst i 40 ml vann, filtrert varmt etter røring med 0,5 g aktivkull, filtratet tilsatt 3,1 g (0,052 mol) eddiksyre og hensatt natten over ved en omgivelsestemperatur på 0-5°C. Det oppnådde farveløse bunnfall ble avnutschet, vasket to ganger med hver gang 3 ml iskald etanol og tørket ved 80°C i vakuumtørkeskap.

Smp. > 330°C (Z.).

Utbytte: 8,8 g (80% av teorien).

C7H4NNa04S (221,16)

Eksempel 8

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Suspensjonen av 4,5 g (0,08 mol) kalsiumoksyd i 86 g 1,4-butandiol ble oppvarmet til 200°C under gjennomføring av nitrogen i 1 time. Flyktige bestanddeler ble da avdestillert. Til den oppnådde klare løsning ble det etter avkjøling til

100°C tilført 5,5 g (0,0253 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, og det ble deretter oppvarmet under røring i 15 minutter til 210°C og til slutt 1 time til 230°C. Derved destillerte tetrahydrofuran over. Etter avslutning av reaksjonen ble den overskytende 1,4-butandiol avdestillert i vakuum, resten opptatt i 30 ml varmt vann og etter tilsetning av 0,1 g aktivkull varmt filtrert. Filtratet ble ved til-drypping av kons. saltsyre innstilt kongosurt. Etter 3 timers henstand ved isbadkjøling ble de oppståtte krystaller avnutschet. Det ble oppnådd 3,58 g (71% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C (vann).

Eksempel 9

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3 (2H)-on-1,1-dioksyd

Løsningen av 10,9 g (0,05 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol- 3(2H)-on-1,1-dioksyd ble kombinert med løsningen av 3,6 g (0,148 g-atom) magnesium i 100 ml tørr metanol og oppvarmet under et nitrogentrykk på 10 bar i 6 timer i en tummel-autoklav til 220°C. Den oppnådde reaksjonsblanding ble inndampet, den oppnådde rest gjort sur med konsentrert saltsyre, på ny inndampet, det således oppnådde produkt flere ganger utkokt med tetrahydrofuran. Inndampningsrestene av de kombinerte tetrahydrofuranekstrakter ble omkrystallisert én gang fra 50 ml av l%ig vandig, varm saltsyre og én gang ut fra 30 ml kokende vann. Det ble oppnådd 4,4 8 g (45% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 228°C.

Eksempel 10

4-hydroksy-l,2-benzi sotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Blandingen av 3,5 g (0,0161 mol) 4-klor-l,2-benziso-tiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, 3,5 g (0,0714 mol) natriumcyanid og 40 g. vannfri 1,4 1,4-butandiol ble oppvarmet til 230°C under gjennomføring av nitrogen i 5 timer. Etter at dannelsen av tetrahydrofuran var avsluttet, ble blandingen befridd for overskudd av butandiol, resten opparbeidet som i Eks. 9 og til slutt omkrystallisert én gang fra l%ig vandig saltsyre og én gang fra kokende vann. Det ble oppnådd 2,04 g (64% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 11

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Blandingen av 3,6 g (0,0165 mol) 4-klor-l,2-benziso-tiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd, 6,9 g (0,05 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 51 g tørr 1,4-butandiol ble oppvarmet til 240°C under gjennomføring av nitrogen i 1 time. Etter avslutning av tetrahydrofurandannelsen ble det arbeidet videre som i Eks. 10. Det ble oppnådd 1,85 g (56% av teorien) av det ønskede 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd i form av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 12

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Løsningen av 6,8 g (0,0312 mol) 4-klor-l,2-benzisotiazol- 3 (2H)-on-1,1-dioksyd i. 20 ml vannfri benzylalkohol ble kombinert

med løsningen av 2,2 g (0,096 g-atom) natrium i 50 ml vannfri benzylalkohol og kokt i 15 timer med tilbakeløp under røring og gjennomføring av nitrogen. Etter fjerning av løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon ble destillasjonsresten oppløst i 50 ml vann, og løsningen ble omhyggelig ut-etret. Deretter ble den vandig/alkaliske fase surgjort med kloreddiksyre og rystet fullstendig ut med eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter ble forkastet. Den vandige fase ble justert kongosurt med 10%ig saltsyre og inndampet i vakuum til et totalvolum på 25 ml. Etter henstand natten over ved en omgivelsestemperatur på 0-5°C ble de oppnådde krystaller avnutschet og omkrystallisert to ganger ut fra varmt vann. Det ble oppnådd 1,25 g (20% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 13

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Til løsningen av 2,4 g (0,104 g-atom) natrium i 55 g tetraetylenglykol ble det tilsatt 7,4 g (0,034 mol) 4-klor-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, og blandingen ble oppvarmet under gjennomføring av nitrogen og røring i 1 time til 175°C. Så ble løsningsmidlet avdestillert i finvakuum og resten opparbeidet som i Eks. 4. Det ble oppnådd 5,22 g (77% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 226-228°C (vann).

Eksempel 14

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Til løsningen av 1,07 g (0,0465 g-atom) natrium i 30 ml vannfri n-butanol ble det tilsatt 3,4 g (0,0156 mol) 4-klor-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, og dette ble kokt i 20 timer under tilbakeløp ved gjennomføring av tørt nitrogen. Den således oppnådde blanding ble inndampet under redusert trykk og resten fordelt mellom vann og eter.. Vannfasen ble gjort sur., med kloreddiksyre og så ekstrahert fullstendig med eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter ble forkastet. Vannfasen ble justert saltsur og rystet ut flere ganger med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene etterlot etter inndampning en honningaktig rest, som etter GC/MS-undersøkelse i det vesentlige bestod av 4-(butoksy)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd. m/e = 255 (M<+>), 226, 212, 199, 136.

Denne rest ble tatt opp i 10 ml tørr n-butanol, kombinert med løsningen av 0,72 g (0,0313 g-atom) natrium i 20 ml tørr n-butanol og oppvarmet i 2 timer til 190°C under et nitrogentrykk på 10 bar i en røreautoklav. Den oppnådde reaksjonsblanding ble opparbeidet som beskrevet i Eks. 1 og ga etter omkrystallisering fra vann 1,75 g (56% av teorien) av det ønskede 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd med smp. 227-228°C.

Eksempel 15

4-hydroksy-l, 2-benzisoti.azol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

Fremstilling som i Eks. 6, men under anvendelse av 4-nitro-1,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd som utgangsmateriale. Utbyttet av farveløse krystaller med smp. 227-228°C var 82% av teorien.

Eksempel 16

4-hydroksy-l, 2-benzi.sotiazol-3 (2H) -on-1,1-dioksyd

a) 4-klor-3(2H)-okso-1,2-benzisotiazol-5-karboksylsyre-1,1-dioksyd

Til løsningen av 3,0 g (0,0283 mol) natriumkarbonat i

200 ml vann ble det etter hverandre tilsatt 3,0 g (0,0137 mol) 3-klor-2,4-dimetylbenzensulfonamid og 9,0 g (0,0569 mol) kaliumpermanganat. Blandingen ble kokt 2 timer under tilbakeløp, tilsatt ytterligere 4,0 g (0,0253 mol) kaliumpermanganat og kokt igjen 2 timer under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, filtratet gjort saltsurt og uttømmende ekstrahert med eddiksyreetylester. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, befridd for løsningsmidlet og etterlot farveløse krystaller som etter omkrystallisering ut fra toluen/eddiksyreetylester (3:1 v/v) smeltet ved 285°C (under spalting).

Utbytte: 2,0 g (56% av teorien).

b) 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd Blandingen av 1,072 g (0,0191 mol) kaliumhydroksyd og 5 g l,4-butandiol ble oppvarmet i. 1 time med nedadgående kjøler til 120°C. Under røring ble det tilsatt 1,0 g (0,00382 mol) 4-klor-3(2H)-okso-1,2-benzisotiazol-4-karboksylsyre-1,1-dioksyd og oppvarmet videre i 2 timer til 220°C. Derved destillerte det av en flyktig substans, fremfor alt kort etter at denne temperatur var nådd. Deretter ble temperaturen i blandingen økt til 230°C og løsningsmidlet avdestillert. Destillasjonsresten ble oppløst i. minst mulig vann, ved dråpe-vis tilsetning av 10%i.g saltsyre justert kongosurt og etter 5 timers henstand i. isbad filtrert. Filtreringsresten ble 2 ganger til omkrystallisert fra litt varmt vann. Det ble oppnådd 0,60 g (79% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 17

4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd

2,122 g (0,01 mol) 3-amino-4-metoksy-l, 2-benzisoti.azol-1,1-dioksyd (smp. 273-276°C) ble omsatt med løsningen av 0,46 g (0,02 g-atom) natrium i. 10 g vannfri 1,4-butandiol som i Eks. 4. I tillegg, for dannelse av tetrahydrofuran, ble det fastslått ammoniakkutvikling. Det ble oppnådd 1,64 g (82% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C.

Eksempel 18

4-hydroksy-l, 2-benzisoti.azol-3 (2H) -on-1,1-dioksyd

2,166 g (0,01 mol) 3-ami.no-4-klor-l, 2-benzi.soti.azol-1,1-dioksyd (smp. 261-263°C [etanol]) ble omsatt med løsningen av 0,69 g (0,03 g-atom) natrium i 10 g vannfri 1,4-butandiol som i Eks. 4. Det ble oppnådd 1,60 g (80% av teorien) av farveløse krystaller med smp. 227-228°C (vann).

Claims

1. Ny fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd av formel I:

og dens fysiologisk akseptable salter, karakterisert ved at substituerte 1,2-benzisotiazol-l,1-dioksyder av den generelle formel II:

hvor Y betyr hydroksylgruppen, et halogenatom, resten -OR" eller gruppen -NR^ R^/R^ betyr en nukleofilt utbyttbar gruppe eller resten -OR og R2 et hydrogenatom eller karboksylgruppen, med alkoholater av den generelle formel III:

hvor M betyr en ekvivalent av et metall fra første eller annen hovedgruppe i det periodiske system, under vannfrie betingelser oppvarmes til temperaturer på 140-250°C, hvorved i de ovennevnte formler R, R' og R", som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl-, (cykloalkyl)alkyl- eller aralkylgrupper med 1-25 karbonatomer, hvorved karbonkjedene kan være rette eller forgrenede, avbrutt av heteroatomer, substituert med ytterligere hydroksylgrupper og også kan oppvise dobbeltbindinger, og R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr forgrenede eller uforgrenede alkyl- eller alkenylgrupper med 1-8 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en eller flere hydroksylgrupper eller avbrutt med oksygen- eller svovel atomer eller en også alkylsubstituert iminogruppe, eller fenylrester, som likeledes kan være substituert med alkyl-, halogen- eller hydroksylgrupper, hvorved R^ og R4 også sammen med det mellomliggende nitrogenatom kan bety en heterocykli.sk 4- til 8-leddet ring, og at de etter omsetningen oppnådde salter av den generelle formel Ia:

deretter ved surgjøring kan overføres til saltene av den generelle formel Ib:

og, om ønsket, saltene av formlene Ia og Ib ved hjelp av mineralsyrer kan overføres til forbindelsen av formel I.

2. Fremgangsmåte som angitt i. krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel II, hvor R-^ betyr en nukleofi.lt utbyttbar gruppe og R2 og Y er som definert i. krav 1, omsettes med alkoholatene av formel III i. henhold til krav 1 under vannfrie betingelser ved temperaturer mellom 140 og 250°C, hvorved først saltene av den generelle formel Ia oppstår, som deretter ved surgjøring overføres til saltene av den generelle formel Ib eller til forbindelsen av formel I.

3. Fremgangsmåte som angitt i. krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel II, hvor R^ betyr resten OR med de i krav 1 angitte betydninger eller resten OR <1> i henhold til krav 1, og og Y er som definert i. krav 1, i nærvær av minst 2 ekvivalenter resp., i. tilfelle Y er et halogenatom, 3 ekvivalenter av et alkoholat av den generelle formel III i henhold til krav 1 eller, i tilfelle R2 er en karboksylgruppe, av ytterligere 2 ekvivalenter alkoholat, omsettes under vannfrie betingelser ved temperaturer på 140-250°C til forbindelser av den generelle formel Ia, og det oppnådde salt av den generelle formel Ia ved surgjøring overføres til et sådant av den generelle formel lb resp. saltene Ia og Ib, om ønsket, ved hjelp av mineralsyrer overføres til forbindelsen av formel I.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3, karakterisert ved at istedenfor forbindelsene av den generelle formel II anvendes disses alkali- eller jordalkalisalter, såfremt R2 betyr karboksylgruppen eller Y hydroksylgruppen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel II anvendes, hvor R1 betyr et halogenatom, fortrinnsvis kloratomet, eller nitrogruppen.

6. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 5, karakterisert ved at det som alkoholer for fremstilling av alkoholatene av den generelle formel III anvendes n-propanol, 2-metyl-l-propanol, 3-metyl-l-butanol, 1-oktanol, 1-dekanol, 1-undekanol, 1-tetradekanol, 1-heksa-dekanol, 1-oktadekanol, oleylalkohol, 1-eikosanol, 2-fenyl-etanol, 4-feny1-1-butanol, 3-fenyl-l-propanol, 4-bifenyletanol, metanol, etanol, tetraetylenglykol og 1,4-butandiol.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 6, karakterisert ved at det som alkali- eller jordalkalialkoholater anvendes magnesium-metanolat, natrium-(4-hydroksybutanolat), kalium-(4-hydroksybutanolat), de av tetraetylenglykol oppnåelige natrium- eller kaliumalkoholater eller de blandinger som oppstår ved innvirkning av alkali- og jordalkalikarbonater og -cyanider på de alkoholer som ligger til grunn for alkoholatene av formel III.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 7, karakterisert ved at de anvendte alkali- eller jordalkalialkoholater fremstilles av de tilsvarende alkoholer og alkali- eller jordalkalihydroksyder og at vannet som befinner seg i likevekt før kontakt med utgangsforbindelsene av den generelle formel II fjernes ved destillasjon.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av den generelle formel Ib:

hvor M er som definert i krav 1, karakterisert ved at et vannfritt salt av den generelle formel Ia:

hvor M er definert som i krav 1, gjøres surt med en svak syre.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-l,2-benziso-tiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, karakterisert ved at et vannfritt salt av den generelle formel Ia:

hvor M er som definert i krav 1, gjøres surt med middels sterke eller sterke syrer.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formel II:

hvor

1*2 er som definert i krav 1, betyr resten OR', hvorved R' er som definert i krav 1, og Y betyr hydroksylgruppen, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel II, hvor Y betyr hydroksylgruppen og R^ en nukleofug gruppe, omsettes med alkoholater av den generelle formel III:

hvor R' og M er som definert i krav 1, omsettes ved temperaturer mellom 80 og 140°C.