JPS61204170A - アルフアメニン関連化合物と免疫賦活剤 - Google Patents
アルフアメニン関連化合物と免疫賦活剤Info
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- JPS61204170A JPS61204170A JP59182788A JP18278884A JPS61204170A JP S61204170 A JPS61204170 A JP S61204170A JP 59182788 A JP59182788 A JP 59182788A JP 18278884 A JP18278884 A JP 18278884A JP S61204170 A JPS61204170 A JP S61204170A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は免疫賦活作用をもつ新規なアルファメ二ン関連
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、およびそ
の用途に関する。
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、およびそ
の用途に関する。
従来技術
先に本発明者らはアミノはブチダーゼに対する阻害作用
や抗癌性乃至免疫増強作用に着目し、アルファメニンを
発見し、その生理活性作用について確認した（例えば特
開昭５８−２１２７９１号公報参照）。
や抗癌性乃至免疫増強作用に着目し、アルファメニンを
発見し、その生理活性作用について確認した（例えば特
開昭５８−２１２７９１号公報参照）。
アルファメニンの化学構造は次の如き一般式で表わされ
る。
る。
（式中Ｒは■または−ＯＨである）。アルファメニンは
アルファメニンＡおよびＢの総称であり、前記一般式で
Ｒが水素の場合はアルファメニンＡを示し、Ｒが水酸基
の場合はアルファメニンＢｔ示す０ 更に１本発明者らはカルボキシペプチダーゼに対する阻
害作用をもつベンジルリンゴ酸が免疫増強作用を持つこ
とを明らかにした（ Ｊ、 ＡｎｔｉｂｉｏＬ。
アルファメニンＡおよびＢの総称であり、前記一般式で
Ｒが水素の場合はアルファメニンＡを示し、Ｒが水酸基
の場合はアルファメニンＢｔ示す０ 更に１本発明者らはカルボキシペプチダーゼに対する阻
害作用をもつベンジルリンゴ酸が免疫増強作用を持つこ
とを明らかにした（ Ｊ、 ＡｎｔｉｂｉｏＬ。
３７、６８２．１９８４ ）。
これらの知見をもとに本発明者らは、次の一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ，は水素原子又はアミノ基の保護基を表わし
、 Ｒ２はジメチルピリミジニル基を表ワしＲ３は水素
原子又は水酸基を表わしｓ Ｒ４は水素原子又はカルボ
キシル基の保護基を表わす〕で示されるアルファメニン
関連物質を新らたに合成し。
、 Ｒ２はジメチルピリミジニル基を表ワしＲ３は水素
原子又は水酸基を表わしｓ Ｒ４は水素原子又はカルボ
キシル基の保護基を表わす〕で示されるアルファメニン
関連物質を新らたに合成し。
その生理活性を調べたところこれらの化合物がカルボキ
シはブチダーゼ阻害作用や免疫増強効果を示すことを確
認して本発明を完成した。
シはブチダーゼ阻害作用や免疫増強効果を示すことを確
認して本発明を完成した。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基
を表わすがこのアミノ基の保護基として。
を表わすがこのアミノ基の保護基として。
アルコキンカルボニル基例工ばＢｏｃ （ｔ−ブトキシ
カルボニル基）、アラルコキシカルボニル基例えば２（
ベンジルオキシカルボニル基） 、 Ｚ（ＯＭｅ）（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基）。
カルボニル基）、アラルコキシカルボニル基例えば２（
ベンジルオキシカルボニル基） 、 Ｚ（ＯＭｅ）（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基）。
脂肪酸残基（すなわち、アルカノイル基例えばアセチル
基、プロピオニル基、パルミチル基なと）。
基、プロピオニル基、パルミチル基なと）。
アロイル基（ベンゾイル基など）等の如きアシル基をあ
げることができる。
げることができる。
また一般式（Ｉ）中、Ｒ２はグアニル基から誘導された
ジメチルピリミジニル基、％に４．６−シメチルピリミ
ジンー２−イル基を表わす。
ジメチルピリミジニル基、％に４．６−シメチルピリミ
ジンー２−イル基を表わす。
さらに、一般式（Ｉ）中、Ｒ４は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を表わし、カルボキシル基の保護基とし
て、アルキル基２例えばメチル基。
シル基の保護基を表わし、カルボキシル基の保護基とし
て、アルキル基２例えばメチル基。
エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基など、あるいはア
ラルキル基例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基等をあげることができる。
ラルキル基例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基等をあげることができる。
一般式（Ｉ）の医薬的に許容し得るすなわら、薬学的に
許容できる塩の例としては、カルボキシル基においては
医薬的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属の陽イオン、アンモニウムイオンとの
塩がある。ジメチルピリミジニル基、アミノ基において
は、医薬的に許容できる無機酸又は有機酸、例えば塩酸
。
許容できる塩の例としては、カルボキシル基においては
医薬的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属の陽イオン、アンモニウムイオンとの
塩がある。ジメチルピリミジニル基、アミノ基において
は、医薬的に許容できる無機酸又は有機酸、例えば塩酸
。
臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸。
酢酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸。
マロン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸。
ベンゼンスルホン酸等との塩があげられる。従ってこの
ような塩の製造及び使用も本発明の範囲に属する。
ような塩の製造及び使用も本発明の範囲に属する。
本発明の式（Ｉ）のアルファメニン関連物質は。
アルファメニンのアミノ基、グアニジル基、カルボキシ
ル基を公知の手段で化学修飾ならびに造塩することによ
υ製造し得る。すなわら、アルファメニンのアミノ基を
アシル化による化学修飾１例えハヘンゾイル化する場合
には、アルファメニンを塩化ベンゾイルと炭酸ナトリウ
ム水溶液中で反応させ、反応終了後エーテルを加えると
Ｎ−ベンゾイル−アルファメニンの沈澱が得られる。ま
た。
ル基を公知の手段で化学修飾ならびに造塩することによ
υ製造し得る。すなわら、アルファメニンのアミノ基を
アシル化による化学修飾１例えハヘンゾイル化する場合
には、アルファメニンを塩化ベンゾイルと炭酸ナトリウ
ム水溶液中で反応させ、反応終了後エーテルを加えると
Ｎ−ベンゾイル−アルファメニンの沈澱が得られる。ま
た。
アルファメニンのグアニジル基を化学修飾１例えばジメ
チルピリミジン化する場合には、Ｎ−保護アルファメニ
ンを２．４−ペンタンジオンと炭酸カリウム−ジオキサ
ン−水中で３７°Ｃで反応させ。
チルピリミジン化する場合には、Ｎ−保護アルファメニ
ンを２．４−ペンタンジオンと炭酸カリウム−ジオキサ
ン−水中で３７°Ｃで反応させ。
反応終了後…５．０にするとＮ−保護−ジメチルビ＋１
ミジル化アルファメニンの沈澱が生成する。さらにア
ルファメニンのカルボキシル基をエステル化による化学
修飾１例えばｎ−プロピルエステル化する場合には、ア
ルファメニンｔ ＢＦｓ −”−プロピルアルコール中
に一晩おき、濃縮し、七ファデックスＬＨ−２０’ｅ通
すことによりアルファメニン−ｎ−プロピルエステルが
得られる。アミン基。
ミジル化アルファメニンの沈澱が生成する。さらにア
ルファメニンのカルボキシル基をエステル化による化学
修飾１例えばｎ−プロピルエステル化する場合には、ア
ルファメニンｔ ＢＦｓ −”−プロピルアルコール中
に一晩おき、濃縮し、七ファデックスＬＨ−２０’ｅ通
すことによりアルファメニン−ｎ−プロピルエステルが
得られる。アミン基。
カルボキシル基の保護基を脱離するには公知の手段を用
いて行うことができる。
いて行うことができる。
次に本発明化合物の生理活性について述べる０■ カル
ボキシにブチダーゼＡに対する阻害活性試験法： カルボキシペプチダーゼＡ活性の測定は／１ヤカリ
ら （Ｍ、 Ｈａｙａｋａｒｉ ｅｔ、
ａＡ、 ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ８４，３６１−３６９．１９７８ ）の方法
を改良して行なった。すなわち、ｌ０ｍＭのヒツプリル
ーＬ−フェニルアラニン０．０５艷に、０．９ＭＮａＣ
／ を含む０．０５Ｍ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，
５）０．２５ｍ、検体を含む溶液０．１５−を加えた混
合溶液を３７°Ｃで３分間加熱した後、カルボキシペプ
チダーゼＡ（タイプＩ、牛すい臓、シグマ社製）溶液を
０．０５−加え３７°Ｃで３０分間反応させた後、ＩＮ
水酸化す） ＩＪクムを０，０３−加え反応全停止する
。１５分問屋温放置後０．０６Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，２）ｔ２−．１％塩化シアヌルのエチレングリコール
モノメチルエステル溶液を２４加え、５分間室温放置後
３８２ ｎｍにおける吸光度（ωを測定した。同時に検
体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度■を１１
１１定し、カル。
ボキシにブチダーゼＡに対する阻害活性試験法： カルボキシペプチダーゼＡ活性の測定は／１ヤカリ
ら （Ｍ、 Ｈａｙａｋａｒｉ ｅｔ、
ａＡ、 ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ８４，３６１−３６９．１９７８ ）の方法
を改良して行なった。すなわち、ｌ０ｍＭのヒツプリル
ーＬ−フェニルアラニン０．０５艷に、０．９ＭＮａＣ
／ を含む０．０５Ｍ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，
５）０．２５ｍ、検体を含む溶液０．１５−を加えた混
合溶液を３７°Ｃで３分間加熱した後、カルボキシペプ
チダーゼＡ（タイプＩ、牛すい臓、シグマ社製）溶液を
０．０５−加え３７°Ｃで３０分間反応させた後、ＩＮ
水酸化す） ＩＪクムを０，０３−加え反応全停止する
。１５分問屋温放置後０．０６Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，２）ｔ２−．１％塩化シアヌルのエチレングリコール
モノメチルエステル溶液を２４加え、５分間室温放置後
３８２ ｎｍにおける吸光度（ωを測定した。同時に検
体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度■を１１
１１定し、カル。
ボキシはブチダーゼＡ阻害率を（ｂ −ａ ） ／ ｂ
Ｘ１００により計算した。結果： 上記の方法にて阻害率を求め、それによシ５０％阻′＃
（工Ｃ３ｏ）を帰納した。その結果を第１表に示す。
Ｘ１００により計算した。結果： 上記の方法にて阻害率を求め、それによシ５０％阻′＃
（工Ｃ３ｏ）を帰納した。その結果を第１表に示す。
第１表
ム 化合物 ■Ｃ３ｏ（μｔ／−）１ 実施例
１（ロ）の化合物 ０．０２２ 実施例２（
ｂ）の化合物 ｏ、ｏｏｇｇ３ 実施例３Φ
）の化合物 ０．０６４４ 実施例４の）の
化合物 ０°３５■ 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用い、これ
をマウス足蹟に接種して得られる遅延型過敏血（Ｄ’ｒ
Ｈ）を指標として検討した。
１（ロ）の化合物 ０．０２２ 実施例２（
ｂ）の化合物 ｏ、ｏｏｇｇ３ 実施例３Φ
）の化合物 ０．０６４４ 実施例４の）の
化合物 ０°３５■ 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用い、これ
をマウス足蹟に接種して得られる遅延型過敏血（Ｄ’ｒ
Ｈ）を指標として検討した。
試験法：
羊赤血球１０ 個を０．０５−の生理食塩水に浮遊さ
せ、ＣＤＦ、 ＠性８週令マウス（１群５匹）の足踏皮
下に接種し、このとき試料を生理食塩水Ｋｆｉ解し、試
料をミリポアフィルタ−で−過した後。
せ、ＣＤＦ、 ＠性８週令マウス（１群５匹）の足踏皮
下に接種し、このとき試料を生理食塩水Ｋｆｉ解し、試
料をミリポアフィルタ−で−過した後。
経口で５〃り／に９． ０．５キ／ゆまたはｏ、ｏｓ１
１ｑ／ｘｙ投与した。その４日後、マウスの他の一方の
足踏に羊赤血球１０ 個を皮下注射して２４時間後に
マウス足鴫の厚さをノギスで測定し判定した。
１ｑ／ｘｙ投与した。その４日後、マウスの他の一方の
足踏に羊赤血球１０ 個を皮下注射して２４時間後に
マウス足鴫の厚さをノギスで測定し判定した。
請 果：
第２表に示す。
第２表 羊赤血球に対するＤＴＨ成立に与える効果実施
例１の）の化合物 ５ １２８
”０．５ １２１ ０．０５ １０７ ’実施例２
■の化合物 ５１４４ ０．５ １３０ ０．０５ １１３ 実施例３（ｂ）の化合物 ５ １
３６０．５ １２０ ０．０５ １１０ 実施例４（ｂ）の化合物 ５
１４５”０゜５ １２３” ０．０５１０１ 水 ｐ＜ｏ、ｏｓ 本物質の毒性を実施例１，２．３および４の化合物につ
いて評価した。すなわら、ＩＣＲ系？ ’） ス（雄、
５週令１体重２０ｆ）に供試化合物＋００ｑ／ｋｇを腹
腔内投与したところ、実施例１〜４の最終目的化合物の
場合に金側が生存した。
例１の）の化合物 ５ １２８
”０．５ １２１ ０．０５ １０７ ’実施例２
■の化合物 ５１４４ ０．５ １３０ ０．０５ １１３ 実施例３（ｂ）の化合物 ５ １
３６０．５ １２０ ０．０５ １１０ 実施例４（ｂ）の化合物 ５
１４５”０゜５ １２３” ０．０５１０１ 水 ｐ＜ｏ、ｏｓ 本物質の毒性を実施例１，２．３および４の化合物につ
いて評価した。すなわら、ＩＣＲ系？ ’） ス（雄、
５週令１体重２０ｆ）に供試化合物＋００ｑ／ｋｇを腹
腔内投与したところ、実施例１〜４の最終目的化合物の
場合に金側が生存した。
以上の結果１本発明のアルファメニン関連化合物は低投
与量で細胞性免疫を増強することが明らかである。この
強い免疫賦活作用は本発明化合物が癌免疫療法あるいは
感染防禦剤として広く用いられ得ることを示している。
与量で細胞性免疫を増強することが明らかである。この
強い免疫賦活作用は本発明化合物が癌免疫療法あるいは
感染防禦剤として広く用いられ得ることを示している。
本発明のアルファメニン関連化合物を免疫賦活剤として
用いる場合は経口、注射、直腸坐剤のいずれでもよく、
各種の…調整剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそれ
ぞれの形態の製剤とすることができる。投与量は症状に
よシ異なるが成人では１人１日１回５０〜２００１９を
経口投与するのがよい。
用いる場合は経口、注射、直腸坐剤のいずれでもよく、
各種の…調整剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそれ
ぞれの形態の製剤とすることができる。投与量は症状に
よシ異なるが成人では１人１日１回５０〜２００１９を
経口投与するのがよい。
以下本発明の実施例を示すが、本発明は何らこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
実施例１
（ａ）５−ベンゾイルアミノ−ｇ−グアニジノ−４−オ
キソ−２−フェニルメチルオクタノイック酸の合成 アルファメニンＡ塩酸塩２００１ｑを水１−に溶解し、
ベンゾイルクロライド９８μｔ と炭酸ナトリウム１１
９ｑを５分の１ずつ５回に分けて３０分毎に水冷下に攪
拌しながら加える。反応終了後Ｉ Ｎ ）ＩＣ／で…を
７．０とし、エーテルを加え、生じた沈澱を水洗後、乾
固すると無色粉末２２５１９を得た。質量分析によ［ｍ
／ｚ４２５（ＭＨ）を与えた。
キソ−２−フェニルメチルオクタノイック酸の合成 アルファメニンＡ塩酸塩２００１ｑを水１−に溶解し、
ベンゾイルクロライド９８μｔ と炭酸ナトリウム１１
９ｑを５分の１ずつ５回に分けて３０分毎に水冷下に攪
拌しながら加える。反応終了後Ｉ Ｎ ）ＩＣ／で…を
７．０とし、エーテルを加え、生じた沈澱を水洗後、乾
固すると無色粉末２２５１９を得た。質量分析によ［ｍ
／ｚ４２５（ＭＨ）を与えた。
元素分析値（Ｃ２３”２ａＮ＋０４を分子量４２４．５
として）実測値Ｃ： ６４．５５ Ｈ： ７．０１
Ｎ ： １２４８％計算値Ｃ： ６５．Ｏｇ ＦＩ
： ６．６５ Ｎ ： １３．２０％（ｂ）５−ベ
ンゾイルアミノ−８−［（４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）アミノコ−４−オキソ−２−フェニルメチ
ルオクタノイック酸の合成 工程（ωで得られる化合物ｇ７ｍｇ・アセチルアセトン
すなわち２，４−ペンタンジオン１２６ｑ。
として）実測値Ｃ： ６４．５５ Ｈ： ７．０１
Ｎ ： １２４８％計算値Ｃ： ６５．Ｏｇ ＦＩ
： ６．６５ Ｎ ： １３．２０％（ｂ）５−ベ
ンゾイルアミノ−８−［（４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）アミノコ−４−オキソ−２−フェニルメチ
ルオクタノイック酸の合成 工程（ωで得られる化合物ｇ７ｍｇ・アセチルアセトン
すなわち２，４−ペンタンジオン１２６ｑ。
無水炭酸カリウム１００ηをジオキサン−水（１： Ｉ
） １．５−に溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌反応させ
る。反応終了後ＩＮ）Ｉｔ！でｐＨ５，０にする。次い
でこれを濃縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ）かラク
ロロホルムとメタノールの混合比を段階的に５０＝１か
ら２０＝１に変えて溶出すると、フラクション１６から
２４〔クロロホルム−メタノール（２０： ｌ ））に
反応生成物が溶出される。
） １．５−に溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌反応させ
る。反応終了後ＩＮ）Ｉｔ！でｐＨ５，０にする。次い
でこれを濃縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ）かラク
ロロホルムとメタノールの混合比を段階的に５０＝１か
ら２０＝１に変えて溶出すると、フラクション１６から
２４〔クロロホルム−メタノール（２０： ｌ ））に
反応生成物が溶出される。
これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると５４岬の
無色粉末が得られた。質量分析によシｍ／ｚ４ｇ９（Ｍ
ＦＩ）を与えり。
無色粉末が得られた。質量分析によシｍ／ｚ４ｇ９（Ｍ
ＦＩ）を与えり。
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３□Ｎ４０４．ｆｉ子量４８８．
５９として）実測値Ｃ： ６Ｌ６６ １（： ６．７７
Ｎ ： １１．２７計算値Ｃ： ６ｇ、Ｂ３ Ｈ
： ６．６０ Ｎ ： １１．４７実施例２ （２） ５−ベンゾイルアミノ−８−グアニジノ−２−
（４’−ハイドロキシフェニルメチル）−４−オキソオ
クタノイック酸の合成 アルファメニンＢ塩酸塩３００ｗｇを水２−に溶解し、
塩化ベンゾイル１４０ Ａｔ と炭酸ナトリウム１７
０ｖを５分の１ずつ５回に分けて３０分毎に水冷下に攪
拌しながら加える。反応終了後ＩＮ塩酸で−を７．０と
し、エーテルを加える。生じた沈澱を水洗、乾固すると
無色粉末２７（ｌグが得られた。質量分析によりｍ／
ｚ ４４ ｌ （ＭＨ）を与えた〇 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２ａＮ４０５ を分子−ｊｉ４４
０．５として）実測値Ｃ： ６２．９６ ｆ（： ６
．６１ Ｎ ： １２．６３計算値Ｃ： ６２．７０
Ｈ： ６．４１ Ｎ ： １２．７２（扮 ５−
ベンゾイルアミノ−１３−Ｃ（４，ｂ−ジメチルピリミ
ジン−２−イル）アミノ〕−２−（４−ハイドロキシフ
ェニルメチル）−４−オキソオクタノイック酸の合成 工程（−で得られる化合物２２Ｃ１９，アセチルアセト
ンすなわら２，４−はンタンジオン３１５１９゜無水炭
酸カリウム１ＯＯｑをジオキサン−水（１：ｌ）１．５
１＋！ｇに溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌反応させる。反
応終了後ＩＮ塩酸でｐＨ５，０にする。次いでこれを濃
縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ）からクロロホルム
とメタノールの混合比を５０：１から１０＝１に段階的
に変えて溶出すると、フラクション２２から３１に〔ク
ロロホルム−メタノール（１０： ｌ ））に反応生成
物が溶出される。
５９として）実測値Ｃ： ６Ｌ６６ １（： ６．７７
Ｎ ： １１．２７計算値Ｃ： ６ｇ、Ｂ３ Ｈ
： ６．６０ Ｎ ： １１．４７実施例２ （２） ５−ベンゾイルアミノ−８−グアニジノ−２−
（４’−ハイドロキシフェニルメチル）−４−オキソオ
クタノイック酸の合成 アルファメニンＢ塩酸塩３００ｗｇを水２−に溶解し、
塩化ベンゾイル１４０ Ａｔ と炭酸ナトリウム１７
０ｖを５分の１ずつ５回に分けて３０分毎に水冷下に攪
拌しながら加える。反応終了後ＩＮ塩酸で−を７．０と
し、エーテルを加える。生じた沈澱を水洗、乾固すると
無色粉末２７（ｌグが得られた。質量分析によりｍ／
ｚ ４４ ｌ （ＭＨ）を与えた〇 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２ａＮ４０５ を分子−ｊｉ４４
０．５として）実測値Ｃ： ６２．９６ ｆ（： ６
．６１ Ｎ ： １２．６３計算値Ｃ： ６２．７０
Ｈ： ６．４１ Ｎ ： １２．７２（扮 ５−
ベンゾイルアミノ−１３−Ｃ（４，ｂ−ジメチルピリミ
ジン−２−イル）アミノ〕−２−（４−ハイドロキシフ
ェニルメチル）−４−オキソオクタノイック酸の合成 工程（−で得られる化合物２２Ｃ１９，アセチルアセト
ンすなわら２，４−はンタンジオン３１５１９゜無水炭
酸カリウム１ＯＯｑをジオキサン−水（１：ｌ）１．５
１＋！ｇに溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌反応させる。反
応終了後ＩＮ塩酸でｐＨ５，０にする。次いでこれを濃
縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ）からクロロホルム
とメタノールの混合比を５０：１から１０＝１に段階的
に変えて溶出すると、フラクション２２から３１に〔ク
ロロホルム−メタノール（１０： ｌ ））に反応生成
物が溶出される。
これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると、５９ｑ
の無色粉末が得られた。質量分析によりｍ＋ ／ｚ５０５（ＭＨ）を与えた。
の無色粉末が得られた。質量分析によりｍ＋ ／ｚ５０５（ＭＨ）を与えた。
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３□Ｎ４０６．剥’＠５０４．５
８として）実測値Ｃ： ６６．２３ Ｈ： ６．８０
Ｎ ： １０．７２計算値Ｃ： ６６．６５ ）
１ ： ６．３９ Ｎ ： １１．１０実施例３ ■ ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−グアニ
ジノ−４−オヤノー２−フェニルメチルオクタノイック
酸の合成 アルファメニンＡ塩酸塩１５０ｗｇ、炭酸水素ナトリウ
ム１７６ｗｑ、 カルボベンゾキシＳ−４，６−シメ
チルピリミジンー２−イルチオールカーボネイト２３０
１９をジオキサン−水（１： ｌ ）２０−に溶解し、
室温で一晩攪拌する。反応終了後。
８として）実測値Ｃ： ６６．２３ Ｈ： ６．８０
Ｎ ： １０．７２計算値Ｃ： ６６．６５ ）
１ ： ６．３９ Ｎ ： １１．１０実施例３ ■ ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−グアニ
ジノ−４−オヤノー２−フェニルメチルオクタノイック
酸の合成 アルファメニンＡ塩酸塩１５０ｗｇ、炭酸水素ナトリウ
ム１７６ｗｑ、 カルボベンゾキシＳ−４，６−シメ
チルピリミジンー２−イルチオールカーボネイト２３０
１９をジオキサン−水（１： ｌ ）２０−に溶解し、
室温で一晩攪拌する。反応終了後。
反応液のｐＨをＩＮ塩酸で２．０として、ｎ−ブタノー
ル抽出を行う。ｎ−ゲタノール層を水洗後濃縮乾固し、
シリカゲルカラム（２０２）からクロロホルムとメタノ
ールの混合比’ｔ−＋５：１から２：１に段階的に変え
て溶出すると７ラクシヨン６０から１２０〔クロロホル
ム−メタノール（２： ｌ）］に反応生成物が溶出され
る。これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると、＋
１６４の無色粉末が得られた。質量分析により ｍ／
ｚ ４５５ （ＭＨ）を与えた。
ル抽出を行う。ｎ−ゲタノール層を水洗後濃縮乾固し、
シリカゲルカラム（２０２）からクロロホルムとメタノ
ールの混合比’ｔ−＋５：１から２：１に段階的に変え
て溶出すると７ラクシヨン６０から１２０〔クロロホル
ム−メタノール（２： ｌ）］に反応生成物が溶出され
る。これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると、＋
１６４の無色粉末が得られた。質量分析により ｍ／
ｚ ４５５ （ＭＨ）を与えた。
元素分析値（Ｃ２４”３ＯＮ４０５”２０を分−１４７
２５４として）実測値Ｃ： ６１．３７ Ｉ（： ６
．６８ Ｎ ： １１．７０計算値Ｃ： ６１．００
Ｈ： ６．８３ Ｎ ： １１．８６（ハ） ５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−＆−Ｃ（４，６−
シメチルピリミジンー２−イル）アミノコ−４−オキソ
−２−フェニルメチルオクタノイック酸の合成 工程（ａ）で得られる化合物ＩＩ（１９，アセチルアセ
トン＋５０ｑ、無水炭酸カリウム１００ｙをジオキサン
−水（１：ｌ）１．５−に溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌
し反応させる。反応終了後ＩＮ塩酸でｐｆ（５，７にす
る。次いでこれを濃縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ
）からクロロホルムとメタノールの混合比を段階的に５
０＝１から１０＝１に変えてＭｄすると、フラクション
８から７０に反応生成物が溶出する。これらの７ラクシ
ヨンを集めて濃縮乾固すると７ｇ岬の無色粉末が得られ
た。
２５４として）実測値Ｃ： ６１．３７ Ｉ（： ６
．６８ Ｎ ： １１．７０計算値Ｃ： ６１．００
Ｈ： ６．８３ Ｎ ： １１．８６（ハ） ５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−＆−Ｃ（４，６−
シメチルピリミジンー２−イル）アミノコ−４−オキソ
−２−フェニルメチルオクタノイック酸の合成 工程（ａ）で得られる化合物ＩＩ（１９，アセチルアセ
トン＋５０ｑ、無水炭酸カリウム１００ｙをジオキサン
−水（１：ｌ）１．５−に溶解し、３７°Ｃで一晩攪拌
し反応させる。反応終了後ＩＮ塩酸でｐｆ（５，７にす
る。次いでこれを濃縮乾固し、シリカゲルカラム（５ｔ
）からクロロホルムとメタノールの混合比を段階的に５
０＝１から１０＝１に変えてＭｄすると、フラクション
８から７０に反応生成物が溶出する。これらの７ラクシ
ヨンを集めて濃縮乾固すると７ｇ岬の無色粉末が得られ
た。
質量分析によりｍ／ｚ ５１９ （ＭＨ）を与えた。
元素分析値（０２９Ｉ（３４Ｎ４０５・１／２ Ｈ２Ｏ
。
。
分子量５２７．６２として）
実測値Ｃ： ６６．３９ Ｈ： ６．７０ Ｎ ：
１０．５２計算値Ｃ： ６６．０２ Ｈ： ６．６
９ Ｎ ： １０．６２実施例４ ＜ａ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−
グアニジノ−２−（４’−ハイドロキクフェニルメチル
）−４−オキソ−オクタノイック酸の合成 アルファメニンＢ塩酸塩＋５０９・炭酸水素ナトリウム
１７６１１９． カルボベンゾキシＳ−４，６−シメ
チルビリミジンー２−イルチオールカーボネイト２３０
ηをジオキサン−水（１：１）２０−に溶解し、室温で
一晩攪拌する。反応終了後。
１０．５２計算値Ｃ： ６６．０２ Ｈ： ６．６
９ Ｎ ： １０．６２実施例４ ＜ａ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−
グアニジノ−２−（４’−ハイドロキクフェニルメチル
）−４−オキソ−オクタノイック酸の合成 アルファメニンＢ塩酸塩＋５０９・炭酸水素ナトリウム
１７６１１９． カルボベンゾキシＳ−４，６−シメ
チルビリミジンー２−イルチオールカーボネイト２３０
ηをジオキサン−水（１：１）２０−に溶解し、室温で
一晩攪拌する。反応終了後。
反応液をｐＨ２，０（ＩＮ塩酸）にし、ｎ−ブタノール
抽出を行う。ｎ−ブタノール層を水洗後濃縮乾固し、４
０％メタノール水に溶解する。これをＣＭ−セファデッ
クスＣ−２５（Ｈ，１５ｍ）のカラムにかけ、４０％メ
タノール水で洗浄後、０．０１Ｎ塩酸を含む４０％メタ
ノール水で溶離すると。
抽出を行う。ｎ−ブタノール層を水洗後濃縮乾固し、４
０％メタノール水に溶解する。これをＣＭ−セファデッ
クスＣ−２５（Ｈ，１５ｍ）のカラムにかけ、４０％メ
タノール水で洗浄後、０．０１Ｎ塩酸を含む４０％メタ
ノール水で溶離すると。
フラクション６から２０ＩＣ反応生成物が溶出される。
これらのフラクションを集めて、−１を２．０として再
びｎ−ブタノール抽出を行つ。ローブタノール層を水洗
後、濃縮乾固すると無色の粉末１６７ｑが得られた。質
量分析によりｍ／ｚ４７１（＋ Ｍｕ）を与えた。
びｎ−ブタノール抽出を行つ。ローブタノール層を水洗
後、濃縮乾固すると無色の粉末１６７ｑが得られた。質
量分析によりｍ／ｚ４７１（＋ Ｍｕ）を与えた。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０６・１／２Ｈ２０゜分
子量４７９．５３として） 実測値Ｃ： ６０．４１ １（： ６．５５ Ｎ ：
１１．５１計算値Ｃ： ６０．１１ Ｈ： ６．５
２ Ｎ ： １１．６ｇ■ ５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−＆−（（４，６−シメチルピリミジンー
２−イル）アミノ） −２−（４’−ハイドロキノフェ
ニルメチル）−４−オキソオクタノイック酸の合成 工程（２）で得られる化合物１５（ｌｙ、アセチルアセ
トン２００９．無水炭酸カリウム１ｏｏｑｉジオキサン
−水（Ｉ：Ｉ ）１．５．１に溶解し、３７°Ｃで一晩
攪拌し反応させる。反応終了後、ＩＮ塩酸でｐＨ５，７
とし、濃縮乾固する。メタノール不溶物を除去し、シリ
カゲルカラム（５２）からクロロホルムとメタノールの
混合比を段階的に５０：１から１０：１に変えて溶出す
ると、フラクション１３から４１に反応生成物が溶出す
る。これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると、１
０９■の無色粉末が得られた。質量分析によりｍ／ｚ５
４４（ＭＨ）を与えた。
子量４７９．５３として） 実測値Ｃ： ６０．４１ １（： ６．５５ Ｎ ：
１１．５１計算値Ｃ： ６０．１１ Ｈ： ６．５
２ Ｎ ： １１．６ｇ■ ５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−＆−（（４，６−シメチルピリミジンー
２−イル）アミノ） −２−（４’−ハイドロキノフェ
ニルメチル）−４−オキソオクタノイック酸の合成 工程（２）で得られる化合物１５（ｌｙ、アセチルアセ
トン２００９．無水炭酸カリウム１ｏｏｑｉジオキサン
−水（Ｉ：Ｉ ）１．５．１に溶解し、３７°Ｃで一晩
攪拌し反応させる。反応終了後、ＩＮ塩酸でｐＨ５，７
とし、濃縮乾固する。メタノール不溶物を除去し、シリ
カゲルカラム（５２）からクロロホルムとメタノールの
混合比を段階的に５０：１から１０：１に変えて溶出す
ると、フラクション１３から４１に反応生成物が溶出す
る。これらのフラクションを集めて濃縮乾固すると、１
０９■の無色粉末が得られた。質量分析によりｍ／ｚ５
４４（ＭＨ）を与えた。
元素分析値（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４０６・ｔ／２ ）ｆ２０
。
。
分子量５４３．６２として）
実測値Ｃ： ６４．１３ Ｈ： ６．２６ Ｎ ：
９．９６計課値Ｃ： ６４．０７ ＩＩ ： ６．
４９ Ｎ ： １０．３１手続補正書（自発） 昭和６０年３ 月２６日
９．９６計課値Ｃ： ６４．０７ ＩＩ ： ６．
４９ Ｎ ： １０．３１手続補正書（自発） 昭和６０年３ 月２６日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ I
） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ＿２はジメチルピリミジニル基を表わし、Ｒ＿３
は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＿４は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表わす〕で示されるアルファ
メニン関連化合物、ならびにその医薬的に許容し得る塩
。 ２、一般式（ I ）中、Ｒ＿１がベンゾイル基又はベン
ジルオキシカルボニル基、Ｒ＿２がジメチルピリミジン
基、Ｒ＿３が水素原子又は水酸基、Ｒ＿４が水素原子で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ＿２はジメチルピリミジニル基を表わし、Ｒ＿３
は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＿４は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表わす〕で示されるアルファ
メニン関連化合物又はこれの医薬的に許容し得る塩を有
効成分とする免疫賦活剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182788A JPS61204170A (ja) | 1984-09-03 | 1984-09-03 | アルフアメニン関連化合物と免疫賦活剤 |
| DE8585110654T DE3570662D1 (en) | 1984-09-03 | 1985-08-24 | Arphamenine derivatives, a process for their preparation and their use as medicament |
| AT85110654T ATE43586T1 (de) | 1984-09-03 | 1985-08-24 | Arphameninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| EP85110654A EP0177728B1 (en) | 1984-09-03 | 1985-08-24 | Arphamenine derivatives, a process for their preparation and their use as medicament |
| US06/769,076 US4661495A (en) | 1984-09-03 | 1985-08-26 | Arphamenine-related compounds useful for potentiating the immune response in a living animal |
| HU853241A HU195784B (en) | 1984-09-03 | 1985-08-27 | Process for preparing arphamenine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| CA000489508A CA1253499A (en) | 1984-09-03 | 1985-08-28 | Arphemenine-related compounds and uses thereof |
| PT81066A PT81066B (pt) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | Processo para a preparacao de derivados de arfamenina (acido 5-amino-8-guanidino-4-oxo-2-fenilmetil-octanoico) e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| DK400385A DK400385A (da) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | Arphameninderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt anvendelse heraf som laegemiddel |
| GR852126A GR852126B (ja) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | |
| ES546646A ES8700651A1 (es) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | Un procedimiento para preparar un compuesto relacionado con arfamenina |
| ZA856694A ZA856694B (en) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | Arphamenine derivatives,a process for their preparation and their use as medicament |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182788A JPS61204170A (ja) | 1984-09-03 | 1984-09-03 | アルフアメニン関連化合物と免疫賦活剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204170A true JPS61204170A (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=16124425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59182788A Pending JPS61204170A (ja) | 1984-09-03 | 1984-09-03 | アルフアメニン関連化合物と免疫賦活剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661495A (ja) |
| EP (1) | EP0177728B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61204170A (ja) |
| AT (1) | ATE43586T1 (ja) |
| CA (1) | CA1253499A (ja) |
| DE (1) | DE3570662D1 (ja) |
| DK (1) | DK400385A (ja) |
| ES (1) | ES8700651A1 (ja) |
| GR (1) | GR852126B (ja) |
| HU (1) | HU195784B (ja) |
| PT (1) | PT81066B (ja) |
| ZA (1) | ZA856694B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808590A (en) * | 1987-07-17 | 1989-02-28 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Antiviral, antitumor and antifungal compositions and their methods of use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58212791A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-10 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質アルフアメニン及びその製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1468831A (fr) * | 1965-10-05 | 1967-02-10 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation de nouveaux composés polypeptidiques et produits en résultant |
-
1984
- 1984-09-03 JP JP59182788A patent/JPS61204170A/ja active Pending
-
1985
- 1985-08-24 AT AT85110654T patent/ATE43586T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-24 DE DE8585110654T patent/DE3570662D1/de not_active Expired
- 1985-08-24 EP EP85110654A patent/EP0177728B1/en not_active Expired
- 1985-08-26 US US06/769,076 patent/US4661495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-27 HU HU853241A patent/HU195784B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 CA CA000489508A patent/CA1253499A/en not_active Expired
- 1985-09-02 ZA ZA856694A patent/ZA856694B/xx unknown
- 1985-09-02 DK DK400385A patent/DK400385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-02 GR GR852126A patent/GR852126B/el unknown
- 1985-09-02 PT PT81066A patent/PT81066B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-02 ES ES546646A patent/ES8700651A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58212791A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-10 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質アルフアメニン及びその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT39731A (en) | 1986-10-29 |
| CA1253499A (en) | 1989-05-02 |
| EP0177728A3 (en) | 1986-05-28 |
| ZA856694B (en) | 1986-04-30 |
| US4661495A (en) | 1987-04-28 |
| PT81066A (en) | 1985-10-01 |
| ES8700651A1 (es) | 1986-10-16 |
| DK400385A (da) | 1986-03-04 |
| HU195784B (en) | 1988-07-28 |
| ES546646A0 (es) | 1986-10-16 |
| PT81066B (pt) | 1987-10-20 |
| GR852126B (ja) | 1986-01-03 |
| EP0177728A2 (en) | 1986-04-16 |
| DE3570662D1 (en) | 1989-07-06 |
| ATE43586T1 (de) | 1989-06-15 |
| EP0177728B1 (en) | 1989-05-31 |
| DK400385D0 (da) | 1985-09-02 |
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