JPH0822819B2 - 細胞生長調節作用を有するジペプチドを含有する薬学的製剤 - Google Patents
細胞生長調節作用を有するジペプチドを含有する薬学的製剤Info
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- JPH0822819B2 JPH0822819B2 JP62501512A JP50151287A JPH0822819B2 JP H0822819 B2 JPH0822819 B2 JP H0822819B2 JP 62501512 A JP62501512 A JP 62501512A JP 50151287 A JP50151287 A JP 50151287A JP H0822819 B2 JPH0822819 B2 JP H0822819B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、鱗状の上皮における細胞増殖を可逆的に抑
制するジペプチドを含有する薬学的組成物、及びかかる
ジペプチドの製造法に関する。
制するジペプチドを含有する薬学的組成物、及びかかる
ジペプチドの製造法に関する。
多くの皮膚疾患は、上皮における細胞増殖が異常に速
いという特徴を有している。かかる疾患のなかでも、乾
癬はもつともよく研究された疾患である。この場合にも
細胞増殖は非常に早い速度で起こり、細胞は正常に成熟
するのに十分な時間を持たず、細胞核を含んだままで皮
膚表面から脱落して行く。他の多くの皮膚疾患の場合に
も、細胞増殖速度は非常に早いことが知られているが、
いずれの疾患も乾癬のように十分な研究はなされていな
い。また、高度の有糸分裂活性が、ほとんどの良性及び
悪性の上皮皮膚腫瘍に見出されている。
いという特徴を有している。かかる疾患のなかでも、乾
癬はもつともよく研究された疾患である。この場合にも
細胞増殖は非常に早い速度で起こり、細胞は正常に成熟
するのに十分な時間を持たず、細胞核を含んだままで皮
膚表面から脱落して行く。他の多くの皮膚疾患の場合に
も、細胞増殖速度は非常に早いことが知られているが、
いずれの疾患も乾癬のように十分な研究はなされていな
い。また、高度の有糸分裂活性が、ほとんどの良性及び
悪性の上皮皮膚腫瘍に見出されている。
正常な上皮での細胞分裂(有糸分裂)は、結合組織
(真皮)の下層部に面した最も底部の細胞層(基礎細胞
層)に限られている。基礎細胞が2つの娘細胞に分裂
後、平均してそのうちの1つが基礎細胞層に残り、他の
1つが上皮の各種層を移動しながら徐々に成熟(ケラチ
ン化)して行く。そして十分にケラチン化し核を有しな
い細胞として、その娘細胞は表面に到達し、やがて脱落
して行く。成熟上皮では、一定時間に表面から脱落して
行く細胞の数は、基礎細胞層で新たに産生される細胞数
と正確にバランスしている。このような状態で初めて、
上皮の厚さが一定に維持されて行く。例えば損傷などに
よつて、多数の上皮細胞が失なわれた場合には、わずか
なタイムラグをおいて、基礎細胞層での細胞分裂速度が
上昇して行く。損失した細胞の程度に応じた一定期間
後、上皮は以前の正常な厚さに回復する。多くの一連の
実験によつて、上皮での細胞損失と新たな細胞の産生と
のバランスはネガテイブフイードバツクによつて生物学
的に調節されていることが示されている。このような系
にあつては、成熟細胞は常に抑制因子を産生し、産生さ
れた抑制因子は基礎細胞層へ拡散して行き、そこで細胞
増殖を抑制している。基礎細胞層での抑制因子の濃度
は、成熟細胞あるいは成熟化細胞の数に依つている。従
つて、成熟細胞が表面から失なわれた場合には、抑制因
子の濃度が減少し、基礎細胞層での細胞が早い速度で分
裂することになる。この調節機構は、悪性腫瘍において
もある程度作動しているものと考えられる。
(真皮)の下層部に面した最も底部の細胞層(基礎細胞
層)に限られている。基礎細胞が2つの娘細胞に分裂
後、平均してそのうちの1つが基礎細胞層に残り、他の
1つが上皮の各種層を移動しながら徐々に成熟(ケラチ
ン化)して行く。そして十分にケラチン化し核を有しな
い細胞として、その娘細胞は表面に到達し、やがて脱落
して行く。成熟上皮では、一定時間に表面から脱落して
行く細胞の数は、基礎細胞層で新たに産生される細胞数
と正確にバランスしている。このような状態で初めて、
上皮の厚さが一定に維持されて行く。例えば損傷などに
よつて、多数の上皮細胞が失なわれた場合には、わずか
なタイムラグをおいて、基礎細胞層での細胞分裂速度が
上昇して行く。損失した細胞の程度に応じた一定期間
後、上皮は以前の正常な厚さに回復する。多くの一連の
実験によつて、上皮での細胞損失と新たな細胞の産生と
のバランスはネガテイブフイードバツクによつて生物学
的に調節されていることが示されている。このような系
にあつては、成熟細胞は常に抑制因子を産生し、産生さ
れた抑制因子は基礎細胞層へ拡散して行き、そこで細胞
増殖を抑制している。基礎細胞層での抑制因子の濃度
は、成熟細胞あるいは成熟化細胞の数に依つている。従
つて、成熟細胞が表面から失なわれた場合には、抑制因
子の濃度が減少し、基礎細胞層での細胞が早い速度で分
裂することになる。この調節機構は、悪性腫瘍において
もある程度作動しているものと考えられる。
本発明者らは、ケラチン化細胞がジペプチドの抑制因
子(あるいは抑制因子の一群)を産生することを見出し
た。また本発明者らは、かかる化合物を単離しその構造
を決定した。特に、本発明者らは、ジペプチドを精製し
て単離し、化学合成し、その生物学的活性をin vivo
で、例えばマウスに投与してテストした所、基礎細胞層
での細胞増殖速度を可逆的に抑制することが判つた。更
には、in vitro実験によつて、樹立セルラインの細胞が
非常に低濃度のジペプチドによつて抑制されることが証
明された。このセルラインは、皮膚カルシノーゲン(DM
BA)で処理したマウスの上皮から得たものである。in v
itroで処理を続けると正常なケラチン化上皮細胞は数日
間に亘つて細胞増殖が完全に阻止され、他方形質転換細
胞は部分的にのみ阻止される。両者の場合、処理を止め
た時には抑制は完全に可逆的である。in vitro実験によ
つて、新規ペンタペプチドの1つで24時間処理すると正
常細胞及び形質転換細胞の両者が非常に早い速度で成熟
(ケラチン化)することが証明された。in vitro、in v
ivoのいずれの濃度テストにおいても毒性効果は観察さ
れなかつた。
子(あるいは抑制因子の一群)を産生することを見出し
た。また本発明者らは、かかる化合物を単離しその構造
を決定した。特に、本発明者らは、ジペプチドを精製し
て単離し、化学合成し、その生物学的活性をin vivo
で、例えばマウスに投与してテストした所、基礎細胞層
での細胞増殖速度を可逆的に抑制することが判つた。更
には、in vitro実験によつて、樹立セルラインの細胞が
非常に低濃度のジペプチドによつて抑制されることが証
明された。このセルラインは、皮膚カルシノーゲン(DM
BA)で処理したマウスの上皮から得たものである。in v
itroで処理を続けると正常なケラチン化上皮細胞は数日
間に亘つて細胞増殖が完全に阻止され、他方形質転換細
胞は部分的にのみ阻止される。両者の場合、処理を止め
た時には抑制は完全に可逆的である。in vitro実験によ
つて、新規ペンタペプチドの1つで24時間処理すると正
常細胞及び形質転換細胞の両者が非常に早い速度で成熟
(ケラチン化)することが証明された。in vitro、in v
ivoのいずれの濃度テストにおいても毒性効果は観察さ
れなかつた。
上記した効果を示すジペプチドは下記式 (ここで、RはH又はCH3、ピログルタミン酸部分(pGl
u)はL−配置であり、Rがメチルの時C−末端アミノ
酸部分はD−配置であり、C−末端カルボキシル基は−
CH2−OHに還元されていてもよくまたアミド−CO−NH2で
あつてもよい。) で表わされ、またこれらのカチオンコンプレツクスある
いは塩でもよい。
u)はL−配置であり、Rがメチルの時C−末端アミノ
酸部分はD−配置であり、C−末端カルボキシル基は−
CH2−OHに還元されていてもよくまたアミド−CO−NH2で
あつてもよい。) で表わされ、またこれらのカチオンコンプレツクスある
いは塩でもよい。
好ましいカチオンコンプレツクスとしては、特にZ
n++、Ca++、Mg++、Mn++とのコンプレツクスが挙げられ
る。好ましい塩としては、塩酸塩などの酸付加塩、アル
カリ塩、アルカリ土類塩、アミン塩などの生理学的に許
容しうる塩が挙げられる。
n++、Ca++、Mg++、Mn++とのコンプレツクスが挙げられ
る。好ましい塩としては、塩酸塩などの酸付加塩、アル
カリ塩、アルカリ土類塩、アミン塩などの生理学的に許
容しうる塩が挙げられる。
式Iのジペプチドはマツシユルームの成分として既に
報告されている[J.Food Sci.,Vol.35(1970)、p.134
−9]。そしてそれらがマツシユルームの味に関係があ
ることが示唆されているが、それらの効果については何
んら示されていない。
報告されている[J.Food Sci.,Vol.35(1970)、p.134
−9]。そしてそれらがマツシユルームの味に関係があ
ることが示唆されているが、それらの効果については何
んら示されていない。
また、ジペプチドpGly−Glyは、特開昭19968/79(出
願番号82882/77)及び特開昭53597/79(出願番号119470
/77)並びにArch.Biochem.Biiophys.1985、240(1)、
178−83(Shanghai)に記載されているが、生長抑制効
果については何んら記載されていない。また、ジペプチ
ドpGlu−D−AlaがPept.Chem.1978(Pub.1979)16th、1
31−4に記載されているが、ここでも生長抑制効果につ
いては何んら記載されていない。
願番号82882/77)及び特開昭53597/79(出願番号119470
/77)並びにArch.Biochem.Biiophys.1985、240(1)、
178−83(Shanghai)に記載されているが、生長抑制効
果については何んら記載されていない。また、ジペプチ
ドpGlu−D−AlaがPept.Chem.1978(Pub.1979)16th、1
31−4に記載されているが、ここでも生長抑制効果につ
いては何んら記載されていない。
次の表Iに、ジペプチドの1つを例として、in vivo
テスト(マウスの上皮細胞の有糸分裂速度変化)の結果
が示されている。上皮細胞の有糸分裂速度は、ジペプチ
ドを腹腔内投与後最初の3時間を測定したものである。
有糸分裂速度は“コルセミド(Colcemid)”によつて測
定した。速度の減少は、同じケージのコントロール動物
と比較した時のパーセンテージとして求めた。
テスト(マウスの上皮細胞の有糸分裂速度変化)の結果
が示されている。上皮細胞の有糸分裂速度は、ジペプチ
ドを腹腔内投与後最初の3時間を測定したものである。
有糸分裂速度は“コルセミド(Colcemid)”によつて測
定した。速度の減少は、同じケージのコントロール動物
と比較した時のパーセンテージとして求めた。
ジペプチドは、それ自体公知の方法で、薬学的組成
物、例えば錠剤、注射溶液、鼻スプレー用組成物、座剤
等に組み入れることができる。
物、例えば錠剤、注射溶液、鼻スプレー用組成物、座剤
等に組み入れることができる。
式Iの化合物は、カルボキシル基又はアミノ基が保護
された形の式Iの化合物を保護基の除去反応に付すこと
によつて調製することができる。
された形の式Iの化合物を保護基の除去反応に付すこと
によつて調製することができる。
ジペプチドの合成では、よく知られたペプチドに関す
る文献に記載された古典的カツプリング法の1つを使用
することができる。一般的には、ペプチド結合に関与し
ない反応性基(例えばアミノ基、水酸基及び/又はカル
ボキシル基)はいずれも、反応間は保護したままの状態
に置くべきであり、従つて最後の工程として、目的とす
る生成物の保護誘導体を脱保護する工程がある。個々の
保護されたアミノ酸を結合するカツプリング工程として
は、いくつかの公知の方法を用いることができ、かかる
方法はペプチド合成についての総説的文献に詳細に記載
されている。しかしながら、ここではいわゆる固相法に
よつて違つたペプチドを調製するのが好ましく、かかる
固相法は早く好収率でオリゴペプチドあるいはそのアナ
ログを合成するのに適していると思われる。1963年にR.
B.Merrifieldによつて最初に報告されたこの方法では、
ペプチド鎖を固相ポリマー支持体に結合させて、このポ
リマーにC−末端アミノ酸を結合することによつて合成
を開始するものである。ポリマー支持体に結合した最も
一般的なアミノ酸が今日では商業的に入手可能である。
次いでこのポリマー結合アミノ酸に、脱保護、洗浄次い
でカツプリングをくり返すことによつて、次のアミノ酸
を結合させる。この方法では、目的とする完全な形のペ
プチドは、ポリマーに結合した形態で得られ、従つて最
後の工程では、適当な試薬(通常フツ化水素酸、HF)に
よつて最終生成物をポリマーから脱離せしめる。
る文献に記載された古典的カツプリング法の1つを使用
することができる。一般的には、ペプチド結合に関与し
ない反応性基(例えばアミノ基、水酸基及び/又はカル
ボキシル基)はいずれも、反応間は保護したままの状態
に置くべきであり、従つて最後の工程として、目的とす
る生成物の保護誘導体を脱保護する工程がある。個々の
保護されたアミノ酸を結合するカツプリング工程として
は、いくつかの公知の方法を用いることができ、かかる
方法はペプチド合成についての総説的文献に詳細に記載
されている。しかしながら、ここではいわゆる固相法に
よつて違つたペプチドを調製するのが好ましく、かかる
固相法は早く好収率でオリゴペプチドあるいはそのアナ
ログを合成するのに適していると思われる。1963年にR.
B.Merrifieldによつて最初に報告されたこの方法では、
ペプチド鎖を固相ポリマー支持体に結合させて、このポ
リマーにC−末端アミノ酸を結合することによつて合成
を開始するものである。ポリマー支持体に結合した最も
一般的なアミノ酸が今日では商業的に入手可能である。
次いでこのポリマー結合アミノ酸に、脱保護、洗浄次い
でカツプリングをくり返すことによつて、次のアミノ酸
を結合させる。この方法では、目的とする完全な形のペ
プチドは、ポリマーに結合した形態で得られ、従つて最
後の工程では、適当な試薬(通常フツ化水素酸、HF)に
よつて最終生成物をポリマーから脱離せしめる。
次に、固相法によるペプチド合成の典型的な例を示
す。
す。
ポリマー支持体: 固相担体として例えば以下のいずれかを使用すること
ができる。
ができる。
クロロメチル化ポリスチレン:2%ジビニルベンゼンで架
橋化したものであり、メツシユサイズ200−400で0.3−
1.5meq./gのクロロ置換基を有する。
橋化したものであり、メツシユサイズ200−400で0.3−
1.5meq./gのクロロ置換基を有する。
ベンズヒドリルアミン樹脂:2%ジビニルベンゼンで架橋
化したものであり、メツシユサイズ200−400で0.3−1.5
meq./gのNH2置換基を有する。
化したものであり、メツシユサイズ200−400で0.3−1.5
meq./gのNH2置換基を有する。
以下の実施例では、アミノ基が保護されたグリシンが
既に結合している商業的に入手可能なクロロメチル化ポ
リマーを用いた。
既に結合している商業的に入手可能なクロロメチル化ポ
リマーを用いた。
実施例 pGlu−Glyの合成 出発物質としてBoc−Gly−Rx 2モルを用い、通常の
固相ペプチド合成法に従いpGlu0.90gを加えた。
固相ペプチド合成法に従いpGlu0.90gを加えた。
略号:Boc=t−ブトキシカルボニル DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド Rx=ポリマー支持体 Gly=グリシン p−Glu=ピログルタミン酸 フツ化水素酸処理: ジペプチドが結合した乾燥樹脂3.8gをKel−F反応器
に入れ、アニソール10mlでぬらした。反応器をドライア
イス/アセトンで冷却し、HF40mlを反応器に加えた。次
いでジペプチドが結合したポリマーを0℃で45分間攪拌
し、次いでHFを留去した。次いでポリマーをエーテルで
洗浄し、10%酢酸で抽出し、抽出物を凍結乾燥した。
に入れ、アニソール10mlでぬらした。反応器をドライア
イス/アセトンで冷却し、HF40mlを反応器に加えた。次
いでジペプチドが結合したポリマーを0℃で45分間攪拌
し、次いでHFを留去した。次いでポリマーをエーテルで
洗浄し、10%酢酸で抽出し、抽出物を凍結乾燥した。
同様にしてジペプチドpGlu−D−Alaを調製した。ジ
ペプチドをカチオンコンプレツクスに変換することもで
き、またカルボキシル基はCH2−OHに還元してもよく、C
O−NH2にアミド化してもよい。
ペプチドをカチオンコンプレツクスに変換することもで
き、またカルボキシル基はCH2−OHに還元してもよく、C
O−NH2にアミド化してもよい。
Claims (2)
- 【請求項1】下記式 (ここで、RはH又はCH3、ピログルタミン酸部分はL
−配置であり、Rがメチルの時C−末端アミノ酸部分は
D−配置であり、C−末端カルボキシル基は−CH2−OH
に還元されていてもよくまたアミド−CO−NH2であって
もよい。) で表されるジペプチド、そのカチオンコンプレックス又
はその塩を含むことを特徴とする、細胞生長調節用医薬
組成物。 - 【請求項2】式Iにおいて、RがHであるジペプチドを
含むことを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO860751 | 1986-02-28 | ||
NO860751 | 1986-02-28 | ||
PCT/NO1987/000015 WO1987005219A1 (en) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | Pharmaceutical preparation containing a dipeptide with cell growth regultating effect |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63502830A JPS63502830A (ja) | 1988-10-20 |
JPH0822819B2 true JPH0822819B2 (ja) | 1996-03-06 |
Family
ID=19888777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62501512A Expired - Lifetime JPH0822819B2 (ja) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | 細胞生長調節作用を有するジペプチドを含有する薬学的製剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4868156A (ja) |
EP (1) | EP0257084B1 (ja) |
JP (1) | JPH0822819B2 (ja) |
AU (1) | AU600259B2 (ja) |
WO (1) | WO1987005219A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4490498B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2010-06-23 | 新田ゼラチン株式会社 | 疾病抑制剤 |
JP5560570B2 (ja) * | 2009-02-25 | 2014-07-30 | Jnc株式会社 | 創傷治療用医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2423389A1 (de) * | 1974-05-14 | 1975-12-04 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6035356B2 (ja) * | 1977-07-13 | 1985-08-14 | 昭和電工株式会社 | ピログルタミルペプチドの製造法 |
JPS6036440B2 (ja) * | 1977-07-13 | 1985-08-20 | 昭和電工株式会社 | ピログルタミルグリシンの製造法 |
US4493828A (en) * | 1982-07-26 | 1985-01-15 | Merck & Co., Inc. | Use of thyrotropin releasing hormone and related peptides as poultry growth promotants |
-
1987
- 1987-02-26 JP JP62501512A patent/JPH0822819B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 US US07/124,784 patent/US4868156A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 WO PCT/NO1987/000015 patent/WO1987005219A1/en active IP Right Grant
- 1987-02-26 EP EP87901692A patent/EP0257084B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 AU AU70391/87A patent/AU600259B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1987005219A1 (en) | 1987-09-11 |
JPS63502830A (ja) | 1988-10-20 |
US4868156A (en) | 1989-09-19 |
AU7039187A (en) | 1987-09-28 |
EP0257084A1 (en) | 1988-03-02 |
EP0257084B1 (en) | 1990-12-27 |
AU600259B2 (en) | 1990-08-09 |
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