HU195784B

HU195784B - Process for preparing arphamenine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU195784B
Application number: HU853241A
Authority: HU
Inventors: Hamao Umezawa; Tomio Takeuchi; Takaaki Aoyagi; Shohkichi Ohuchi
Original assignee: Microbial Chem Res Found
Priority date: 1984-09-03
Filing date: 1985-08-27
Publication date: 1988-07-28
Also published as: HUT39731A; CA1253499A; JPS61204170A; EP0177728A3; ZA856694B; US4661495A; PT81066A; ES8700651A1; DK400385A; ES546646A0; PT81066B; GR852126B; EP0177728A2; DE3570662D1; ATE43586T1; EP0177728B1; DK400385D0

Description

A találmány tárgya eljárás az arfameninnel rokon új vegyületek (származékok) és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállitásara.

E vegyületeknek az immunhatást erősítő hatásuk van.

Az arfamenin-származékok aminopeptidáz-gatló, valamint daganatgátló és immunpo- jq tencirozó hatását előzőleg’ ismertették (lásd a 212791/83 számú .KORAI' publikált japán szabadalmi bejelentést).

Az arfamenin-típusú vegyületek kémiai szerkezetét az (A) általános képlet mutatja, jg amelyben R3 hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot jelent.

Az arfamenin az arfamenin-A és arfamenin-B generikus neve.

Azt az (A) általános képletű vegyületet, 20 amelyben R3 jelentése hidrogénatom, arfomenin-A-nak, és azt az (A) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidroxilcsoport, arfamenin-B-nek nevezzük.

Megfigyelték továbbá, hogy a karboxi- 25 peptidaz-gatló hatású benzil-almasav imtnunpotencirozó hatást mutat [J. Antibíot.., 37, 682 (1984)).

Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az arfameninnel rokon (I) általános kép- 30 letű vegyületek előállítására - ahol

Rí	jelentése benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-kar bonil-csoport,
R2	jelentése	4,6-dimetil-2-pirimidinil-cso- 35
R3	port, jelentése	hidrogénatom vagy hidroxil-

csoport.

Vizsgálataink során az új (találmány szerinti) arfamenin-rokon vegyületek fizioló- 40 giai hatásait is tanulmányoztuk. Ennek eredményeként igazoltuk, hogy e vegyületek a karboxipeptidáz-gátló hatás mellett immunpotencirozó hatást is mutatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket 45 úgy állíthatjuk elő, hogy az arfamenin aminocsoportját és guanidinocsoportját átalakítjuk.

Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, 50 hogy egy (II) általános képletű arfamenin-származékot - ahol Rí és R3 jelentése a fentiekben megadott - 2,4-pentándionnal reagáltatunk.

A reakciót valamilyen alkálifém-karbonát például kálium-karbonát - jelenlétében, dioxán és víz keverékében, 15 “C és 45 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 37 °C hőmérsékleten játszatjuk le. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-értékét 5,0-re állítjuk az aminocsoporton védett diinetil-pirimidinil-származék kicsapása végett.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek élettani hatásait.

1) A találmány szerinti vegyületek karboxipeptidáz-A enzimre kifejtett gátló hatásának a vizsgálata

A karboxipeptidáz-A enzim gátló hatást Hayakari és munkatársai [Analytical Biochemistry 8·/, 361 (1968)1 módosított eljárásával vizsgáltuk. Ennek értelmében egy olyan elegyet, amely 0,05 ml 10 mmólos híppuril-L-fenil-alanin-oldatot, 0,25 ml 0,05 mólos Tris-hidroklorid-pufferoldatot (pH-értékre 7,5) 0,9 mól nátrium-kloridot és 0,15 ml vizsgálandó vegyületet magában foglaló oldatot tartalmazott, 37 °C hőmérsékleten 3 percig hevítettünk. Ekkor az elegyhez 0,05 ml karboxipeptídáz-A oldatot (.1' típusú szarvasmarha-hasnyálmirigyből; a Sigma Co. készítménye) adtunk, és a reakciót 37 °C hőmérsékleten 30 percig végeztük. Ekkor a reakcióelegyhez 0,03 ml n nátrium-hidroxid-oldatot tettünk a reakció leállítása végett. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig állni hagytuk, majd 2 ml 0,06 mólos foszfát-pufferoldatot (pH értéke 7,2) és 2 ml, 1% cianursav-kloridot tartalmazó etilénglikol-monometil-éteres oldatot adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig állni hagytuk, s utána 382 nm hullámhosszúságon megmértük az oldat abszorbanciáját (a). A vakpróbát úgy készítettük, hogy a fenti eljárást megismételtük, azonban a pufferoldatokat a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül alkalmaztuk, és az így kapott oldat abszorbanciáját (b) mértük. A vizsgálandó vegyület karboxipeptidáz-A enzimre kifejtett gátló hatásának százalékos értékét a következő egyenlettel számítottuk ki.

(b-a)

Gátló hatás százalékban = - x 100 b

A fenti módon százalékos gátlési értékek segítségével kiszámítottuk az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációkat (az IC50 értékeket). Ezeket az eredményeket az alábbi 1. táblázatban összegeztük.

1. táblázat

Sorszám	Vegyület	IC50 Mg/ml
1	az 1. pé-lda szerinti vegyület	0,0200
2	a 2. példa szerinti vegyület	0,0088
3	a 3. példa szerinti vegyület	0,0640
4	a 4. példa szerinti vegyület	0,3500

2) A sejt által közvetített immunitásra kifejtett hatás vizsgálata A találmány szerinti vegyÜleteknek a sejt által közvetített immunitásra gyakorolt hatását a .késleletett típusú hiperérzékeny- 5 ség’ (D.T.H.) alapján értékeltük ki. Ez a hiperérzékenység akkor lép fel egereken, ha talpukba antigénként birkák vőrősvérsejtjeit oltjuk be. E vizsgálatot a következő módon végeztük: 10® birka-vörösvérsejt 0,05 ml fi- 10 ziolögiás sóoldattal készült szuszpenzióját szubkután úton CDFi egerek egyik lábának a talpába fecskendeztük. A kísérlet céljára 8 hetes nőstény egereket alkalmaztunk, és minden egyes csoportba 5 állatot osztottunk.

2.

A találmány szerinti vegyületek hatása a birka-vörősvérsejtekkel előidézett, késleltetett típusú hiperérzékenységi válasz kifejlődésére

Ezzel egyidöben a kísérleti egerekbe a vizsgálandó vegyületet 5 mg/kg, 0,5 mg/kg, illetve 0,05 nig/kg niennyiségben orálisan adagoltuk olyan módon készített oldatban, hogy a vizsgálandó vegyületet fiziológiás konyhasóoldatban oldottuk, és az így kapott oldatot Millipore-szúrón megszűrtük. A vizsgálandó vegyület beadása után 4 nappal minden egyes kísérleti állatnak a másik talpába szubkután úton 10⁸ birka-vörösvérsejtet adagoltunk, majd 24 óra után a talpuk vastagságét tolómércével megmértük a kiértékelés végett. Vizsgálati eredményeinket az alábbi 2. táblázatban összegeztük.

táblázat

Vegyület Adag mg/kg A duzzadás mértéke a kontrolihoz viszonyítva (%)

az 1,	. példa szerinti vegyület	5,00	128*
		0,50	121
		0,05	107
a 2.	példa szerinti vegyület	5,00	144*
		0,50	130*
		0,05	113
a 3.	példa szerinti vegyület	5,00	136*
		0,50	120
		0,05	110
a 4.	példa szerinti vegyület	5,00	145*
		0,50	123*
		0,05	101

* = P < 0,05

Az 1., 2., 3. és 4. példákban leírt vegyületek (végtermékek) toxicitását a következőképpen állapítottuk meg.

Ha 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton 5 hetes, 20 g testtöme- 45 gű hím ICR-tőrzsű egereknek adagoltunk, a kísérleti állatok között pusztulást nem tapasztaltunk.

A fentebb ismertetett megfigyelések világosan mutatják, hogy a találmány szerinti, 50 arfamenin-rolton vegyületeket kis adagban növelik a sejttel közvetített immunitást. A találmány szerinti vegyÜleteknek ez az erős immunpotencirozó hatása arra utal, hogy ezek a vegyületek széles körben felhasznál- 55 hatók daganatok ímmunterápiás kezelésére, valamint fertőzések megelőzésére.

A találmány szerinti arfanienin-rokon vegyületek bármilyen orális, injekció vagy rektális (végbélkúp) készítmény alakjában 60 adagolhatok immunpotencirozó szerekként. E készítmények úgy formulázhatók, hogy a hatóanyagokat különböző típusú pH-beállitó, stabilizálószerekkel, valamint vivöanyagokkal keverjük. Az arfanienin-rokon vegyületek 55 adagja a betegség körülményeitől függ: szokásos adagja orális adagolás és felnőtt egyének esetében naponta 50 mg-tól 200 mg-ig terjedhet.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

2-Benzil-5-(bezoil-amino )-8-((4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-4-oxo-oktánsav előállítása a/ lépés: 2-Benzil-5-(benzoíl-amino)-8-guanidino-4-oxo-oktánsav előállítása

200 mg arfamenin-A hidroklorid 1 ml vízzel készült oldatához 98 ul benzoil-kloí'idot és 119 mg nátrium-karbonátot adagolunk 5 egyenlő részletben, 30 perces időközökben jéghűLés és keverés közben. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 7,0-re állítjuk, majd étert adunk hozzá. Az igy kapott csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. így 225 mg hozam-3195784 mai, színtelen por formájában kapjuk az a) lépés cím termékét, amelynek tömegspektromelriás jellemzője: m/z 425 (MH*)·

Elemzés. C23H2í>N404 (reletiv molekulatömeg: 424,5)

C% H% N% számított: 65.08 6.65 13.20 talált: 64.55 7.01 12.88

b) lépés: 2-Benzil-5-( benzoil-aminoi-8-[í4,6-dimetil-2-pii'imidinil)-amino-4-oxo-oktánsav [(I) vegyület] előállítása mg a) lépés szerint készült termék, 126 mg 2,4-pentándion (acetil-aceton) és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1 : 1 arányú dioxán-viz eleggyel készült oldatát éjszakán át 37 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 5,0-ra állítjuk, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluálások során a kloroform aranya a metanolhoz gradiens viszonj szerint 50 : 1-ról 20 : 1-re változik. A cím szerinti termék a 16-24. frakciókban (amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 20 : 1) található. E frakciókat egyesítjük és betöményítjük. igy 54 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz az 1. példa cim szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 489 (MH*).

Elemzés. C2SH32N4O4 (relatív molekulatömeg: 488,59)

c%	H% N%		raeg: 504,58).
számított: 68.83	6.60 11.47		C%	H%	N%
talált: 68.66	6.77 11.27		számított: 66.65	6.39	11.10
Az 1. példa b)	lépésében kapott	termék	40 talált: 66.23	6.80	10.72
134-137 °C-on olvad	, és infravörös elnyelési
színképe (amelyet	KBr-ban vettünk	fel) a	A 2. példa b)	lépésében	kapott termék

csatolt rajzon, az 1. ábrán látható.

‘H-NMR (CH3OD-CDCI3, & ppm, 200 MHz):

1,52 - 2,03 (CHz x 2), 2,21 (CHj x 2), 2,39 - 45 3,29 (CH, CHz x 3), 4,74 (CH), 6,24 (CH), 7,1 7,3 ICeHs), 7,54 (CeHs).

2. példa 50

5-(Benzoil-amino)-8-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-2- (4-hidroxi- benzil )-4-oxo-oktánsav előállítása

a) lépés: 5-(Benzoil-amino)-8-guanidino-2-(4-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása

300 mg arfamenin-B-hidroklorid 2 ml vizzel készült oldatához 140 ul benzoil-kloi'idot. és 170 mg nátrium-karbonátot adagolunk öt egyenlő részletben, 30 perces időközökben, jéghűtés és keverés közben. A reakció befejeződése után az elegyet 1 n sósavval 7,0 pH-értékre állítjuk, majd étert adunk hozzá. Az így kapott csapadékot vizzel mossuk és szárítjuk, igy 270 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cim szerinti termékét, melynek tömegspektromet5 ríás jellemzője: m/z 441 (MH‘l.

Elemzés: C23H2SN4O4 (relatív molekulatömeg: 440,5).

C% H% N% számított: 62.70 6.41 12.72

Laláit: 62.96 6.61 12.63

b) lépés: 5-(benzoil-amino)-8-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-2-(4-hidroxi-benzi])-4-oxo-cktánsav előállítása

220 mg 2. példa a) lépése szerint készült termék, 315 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1 : 1. arányú dioxán-vízzel készült oldatát éjszakár ál 37 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet pH-értékét 1 n sósavval 5,0-re állítjuk és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk és az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluálások során a kloroform aránya a metanolhoz gradiens viszony szerint 50 : 1ről 10 : 1-re változik. A cím szerinti termék a 22-31. frakciókban található, amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 10 : 1. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, igy 59 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 505 (MH*).

Elemzés- C2SH32N4O5 (relatív molekulatö110 - 113 °C-on olvad, és (KBr-ban felvett) infravörös elnyelési színképe a csatolt rajzon a 2. ábrán látható.

‘H-NMR (CH3OD + CDCb, δ ppm, 200 MHz):

1,26 - 2,19 (CH2 x 2), 2,29 (CH3 x 2), 2,29 3,30 (CH, CH2 x 3), 4,77 (CH), 6,31 (CH), 6,80 (Cslb), 7,54 (Csíb).

3. példa

2-Benzil-5-( benzil-oxi-karbonil-amino)-855 -[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-4-oxo-oktánsav előállítása a/ lépés: 2-Benzil-5-(benzil-oxi-karboni)-amino)-8-guanidino-4-oxo-oktánsav előállítása

150 mg arfamenin-A hidroklorid, 176 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 230 mg S-(be nzil-oxi-kar bon il )-4,6-dimetil-2-mer kapto-pirimidin 20 ml 1:1 arányú dioxán-viz eleggyel készült, oldatát éjszakán át kever65 jük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavval 2.0-ra állítjuk, majd n-butanollal extraháljuk. A n-bufanolos fázist vizzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szílikagéllel készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után kővetkező eluálások során a kloroform aranya a metanolhoz gradiens viszony szerint 15 : 1-ről 2 : 1-re változik.

A cim szerinti termék a 60-120. frakciókban található, amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 2 : 1. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, igy 116 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amelynek tömegspektjellemzője: m/z 445(MH*).

C24H30N4O5.H2O (relatív molekulatömeg: 472,54).

C% H% N%

61.00 6.83 11.86 61.37 6.68 11.70 rometrias

Elemzés:

számított:

talált:

b) lépés: 2-Benzil-5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-8-[ (4,6- dimetil-2-pirimidinil )amino]-4-oxo-oktánsav előállításit 25

110 mg a) lépés szerint készült, termék,

150 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1:1 arányú dioxán-víz elegyei készült oldatát 37 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció befe- 30 jezödése után az elegy’ pH-értékét 1 n sósavoldattal 5,7-re állítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy' 35 az egymás után következő eluálások során a kloroform aránya a metanolhoz a gradiens viszony szerint 50 : 1-ról 10 : 1-re változik.

A cím szerinti termék az eluátum 8-70. frakcióiban található. E frakciókat egyesítjük és 40 szárazra pároljuk, igy⁷ 78 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 3. példa cim szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 519 (MH*)· 45

A 3. példa b) lépésében kapott termék infravörös elnyelési színképe (amelyet IÍBrban vettünk fel) a csatolt rajzon a 3. ábrán látható.

Hl-NMR (CDCb, 4 ppm, 200 MHz): 50

1,48 - 2,00 (CHz x 2), 2,23 (CH3 x 2), 2,45 3,45 (CH.CH2 x 3), 4,26 (CH), 5,00 (CH), 6,16 (C₆H4), 7,05 - 7,27 (CeHs x 2).

Elemzés: C29H34N4O5.1/2 H2O (relatív molekulatömeg: 527,62) 55

	C%	11%	N%
számított:	66.02	6.69	10.62
talált:	66.39	6.70	10.52

4. példa

5-( Benzil-oxi-karbonil-amino)-8- [(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino)-2-(4-hidroxi- benzil )-4-oxo-oktánsav előállítása

a) lépés: 5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-8-guanidino-2-(4-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása

150 mg urfamenin-B-bidroklorid, 176 mg nátrium-karbonát és 230 mg S-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-di metil- 2-merkapto- pirimidinil 20 ml 1:1 arányú dioxán-viz elegyével készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pll-értékét 1 n sósavoldattal 2,0-re állítjuk, s utána n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 40% metanolt tartalmazó vízben oldjuk, és ezt az oldatot CM-Sephadex C-25 (H*, 15 ml) töltetű oszlopon vezetjük át. Az oszlopot előbb 40% metanolt tartalmazó vízzel átmossuk, majd 40% metanolt tartalmazó vízzel és 0,01 n sósavoldattal eluáljuk. A cim szerinti termék az eluátum 8-20. frakcióiban található. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldat pH-értékét 2,0-re állítjuk és n-butanollal ismét extraháljuk. Az n-butanol fázist vizzel mossuk és szárazra pároljuk, igy 167 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cim szerinti termékét, amelynek töniegspektronietriás jellemzője: m/z 471 (MH‘). Elemzés: C24H3ON4O6.1/2 II2O (relatív molekulatömeg: 479,53) számított:

talált:

C%

60.11

60.41

H%

6.52

6.55

N%

11.68

11.51

b) lépés: 5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-8-[(4,6-dimetil-2-piriniidinil)-amino]-2(•l-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása

150 mg a) lépés szerint készült termék, 200 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1:1 arányú dioxán-víz eleggyel készült oldatát 37 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sóssavoldattal 5,7-re állítjuk, s utána szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldatlan anyagok eltávolítása céljából megszűrjük. Utána 5 g szílikagéllel készült oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást kloroform-metanol -elegyekkel végezzük úgy, hogy⁷ az egymás után következő eluálások során a kloroform aránya a metanolhoz a gradiens viszony szerint 50 : 1-ről 10 : 1-re változik. A cím szerinti termék az eluátum 13-41. frakcióiban található. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 109 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 4. példa cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás, jellemzője: m/z 544 (MID).

Elemzés:

C29H34N4O6.1/2 H2O (relatív molekulatömeg: 543,62) számított:

talált:

C%,

61.07

64.13

H%

6.49

6.26

N%

10.31

9.96

-511

A 4. példa b) lépésében kapott termék olvadáspontja 100-103 °C, infravörös elnyelési színképe, (amelyet KBr-ban vettünk fel) a csatolt rajzon a 4. ábrán látható.

’H-NMR (CDCb, 4 ppm, 200 MHz):

1,47 - 1,98 (CH2 x 2), 2,26 (CH3 x 2),2,35 3,44 (CH, CH2 x 3), 4,14 (CH), 5,06 (CH2), 6,35 (CI1), 6,83 (CeHt), 7,26 - 7,38 (CeHs).

A csatolt rajzok rövid magyarázata

Az 1., 2., 3. és 4. ábra ugyanebben a sorrendben mutatja az 1., 2., 3. és 4. példák b) léiiésében leírt találmány szerinti vegyületek infravörös elnyelési színképét.

Claims

1) Eljárás az arfameninnel rokon (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport,

R2 jelentése 4,6-dimetil-2-pirimidinil-csoport,

I?3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű arfamenin-szérmazékot - ahol Rí és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - 2,4-pentándionnal reagáltatunk.

5

2) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-pentándionnal végbemenő reakciót valamilyen alkálífén-karbonát, dioxán és viz keverékében, 15 °C és 45 °C közötti hőmérséklettartományban hajt10 juk végre.

3) A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kálium-karbonát jelenlétében, dioxán és víz keverékében, 37 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

15 4) Eljárás karboxipeptidáz-gátló, immunpotencirozó, daganatgátló és fertózéses megbetegedések elleni hatású gyógyszerkészítmények előállításra, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított

20 (I) általános képletű arfamenin-rokon vegyületet - ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverünk.