JPS61181533A - 低減化された量の界面活性剤を含有するペルフルオロ化合物分散液と製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、人聞を含めた動物で気体運搬剤として、また
薬物受渡しその他の治療向けに有用なペルフルオロ化合
物の水性分散液に関する。

従来の技術 典型的なペルフルオロ化合物類、分散液及びｍ−はクラ
ーク（ｃ１ａｒｋ）の合衆国特許第３，９１１，１３８
号とムーア（Ｈｏｏｒｅ）及びクラークの第４．１０５
．７９８号に記述されている。これらの特許に記述され
たペルフルオロ化合物類は、本質的に無毒性であり、従
って治療用にきわだってすぐれている。

発明が解決しようとする問題点 上に引用された合衆国特許のものなどのペルフルオロ化
合物類の水性分散液をつくるには、界面活性剤を水に溶
解し、ペルフルオロ化合物を加え、次にペルフルオロ化
合物の均一分散液が得られるまで混合物をわきまぜる。

ペルフルオロ化合物類゛は極端に疎水性であるため、有
効な分散のためには高圧均質化や超音波で誘導されるキ
ャビテーションのような相当な機械的エネルギーが必要
である。ペルフルオロ化合物と界面活性剤と成分割合に
もよるが、直径約０１ないし１，０ミクロンのオーダー
の非常に小さい平均粒度の非常に安定な分散液が得られ
る。このような場合、分散液は本質的に透明であり、時
には文献に「ミクロエマルジョン」　［ロサノ（Ｒｏｓ
ａｎｏ）らの合衆国特許第３、７７８．３８１号］と記
述されている。しかし、他の場合、有用な分散液はもっ
と大きな粒度をもつものがつくられ、これらは懸濁液と
乳濁液との境界にある。従って用語「分散液」は本明細
書では、懸濁液、乳濁液又はミクロエマルジョンによら
ず、また水中油滴型か油中水滴型かによらず、任意の２
相系を総称的に指すのに用いられ、かつ用語「ペルフル
オロ化合物相」は分散液のペルフルオロ化合物含有粒子
を意味する。例示上、本明細書では、より好ましい組成
物、すなわち水中油滴型の乳濁液又はミクロエマルジョ
ンに力点がある。

極端に疎水性のペルフルオロ化合物類で良好な分散液を
つくる困難に打ち勝つため、ペルフルオロ化合物に対し
て高比率の（重量で約１：５のオーダーの）界面活性剤
と低濃度（約２０−２５１ｗ／ｖ）のペルフルオロ化合
物を使用して分散液をつくるのが普通のヤリかたである
。これによって分散性が良好になるだけでなく、小粒度
も得やすくなる。生ずる分散液は良好な安定性と低粘度
をもっており、心臓血管系、特に開基または狭窄状態の
毛細管又工程と分散液の物理性状（特に安定性と粘度）
を最適化するという目標は、最終分散液中のペルフルオ
ロ化合物量に実際的な上限を課し、それによって分散液
の気体運搬能力が制限され、又係属中の共通訊渡された
１９８４年２月１７日出願の合衆国特許出願番号第５８
０．７６０号に記述された方法で低酸素の細胞を処置し
脂肪親和性薬物を運搬する能力も制限される。この出願
とその先行出願の内容は参照によって本明ｌＩＩ書に取
り入れられている。

きる、ｄｔＴ　　（処方が困難で必ずしも実際的ではな
いが）、補足的薬剤の活性化のような、界面活性剤に起
因する他の有毒な応答が報告されている。このためペル
フルオロ分散液中に界面活性剤を使わないようにするか
、又は効果的に分散できるペルフルオロ化合物量の減少
に比例して界面活性剤濃度を下げるかのいずれかの道が
取られた。

要約すると、一方で有効な分散性、低粒度、安４性、及
び粘度、他方では十分な気体運搬能力と生物学的適合性
の要件を満たすためには、水性分散液中にペルフルオロ
化合物を、約２５％（Ｗ／Ｖ）すなわち全分散液１００
１当り約２５９のオーダーのかなり低濃度で維持し、そ
れによって界面活性剤量も約２−５％（ｗ／ｖ）すなわ
ち全分散液１００１当り約２−５ｇまでのオーダーの低
濃度に保てるようにする必要があると考えられていた。

問題点を解決する手段 本発明に従って、高品質で生物学的に適合性のある治療
用のペルフルオロ化合物水性分散液をつ化合物を維持す
る能力を失わず、低粘度、安定性オロ化合物分散液は不
’１ａＲｉいっそう能率的につくられ、これまで可能と
考えられていたより多量のペルフルオロ化合物を含有で
きるのは極めて対照的であるが、しかも上に引用された
クラークとムーアの特許に記述された最初の分散液の特
徴である低粒度、低粘度及び良好な安定性も備えている
。

これらの相反するように見えるが非常に有益な結果は、
（ａ）ペルフルオロ化合物と界面活性剤との最初の水性
懸濁液を用意し、（ｂ）　ＦＡ初の分散液のペルフルオ
ロ化合物相を濃縮し、（ｃ）　９．縮ペルフルオロ化合
物相の全部又は一部を水相から分離し、かつ（ｄ）ＩＩ
縮ペルフルオロ化合物相を水性媒体中に再分散させるこ
とにより、（本発明実施の一方法において）得られる。

本明細書で使用される用語「濃縮」は、最初の分散液中
よりもペルフルオロ化合物がいっそう濃縮されているペ
ルフルオロ化合物相をつくるために、ペルフルオロ化合
物粒子を凝縮、蓄積、又は集合させることを意味してい
る。再分散は無菌の水だけでもできるが、適当な補助的
界面活性剤または他の薬剤を含有する水性媒体の添加に
よって再分散が容易になる。

そのうえ本明細書に記載のように、以上の濃縮、傘離及
び再分散段階を連続的に実施でき、またこれらを濃縮さ
れたペルフルオロ化合物相の粒子の分机と組み合せると
、均一性のいっそう大きな粉度が得られる。

従って本発明の一つの面で、界面活性剤が最終分散液中
で、このような分散液にこれまで必要とされていた量よ
り誠ケしているという利点を備えたペルフルオロ化合物
の水性分散液をつくる方法が提供されている。

本発明のもう一つの面で、上記方法は更に、最初の分散
液をつくるに当たって、より能率的な分散を容易に得ら
れることが知られている高い割合の界面活性剤をペルフ
ルオロ化合物に対して使用する機会と、ペルフルオロ化
合物の高品質分散液の生成を可能とし、しかも最終的に
は望ましくない水準まで粘度を高めず、多くの界面活性
剤に伴う許容できない毒性を導入することもない。体内
で使用するには、本発明の分散液は体温（３７℃）で血
液粘度までの粘度、及び好ましくはほぼ水の粘度（約０
７センチボアズ）から約０．３センチポＡズまでのかな
り低い粘度をもつ。

本発明の更にもう一つの面で、これまで満足な分散液を
提供できると考えられた量より多量のペルフルオロ化合
物とより少量の界面活性剤を含有するが、相対的に改良
された気体運搬能力をもら界面活性剤に起因する毒性を
相対的に少なくしたペルフルオロ化合物水性分散液が提
供されている。

本発明の非常に重要で好ましいもう一つの面で、上の面
で記述された特徴をもつだけでなく、制御された小粒度
範囲、低粘度及び良好な安定性をもつペルフルオロ化合
物の水性分散液が提供される。

これらの改良により、良好な心臓血管系滞留時間と低い
網内滞留のような望ましい生物学的特性が得られ、上記
のクラーク及びムーアの特許や合衆国特許出願番号第５
８０□７６０号に記）ホされた性質の、より大きな治療
上の利点が得られる。

本発明の驚くべき利点は、最初の分散液のペルフルオロ
化合物相を濃縮するとき、界面活性剤の一部（しばしば
少量部分）がペルフルオロ化合物粒子と一緒に残り、界
面活性剤の残り（しばしば主要部分）が水相にあるとい
う発見に部分的に基づいている。次に濃縮されたペルフ
ルオロ化合物相を水相から分離し、分離段階で水相と共
に除去された界面活性剤を含有していない水性媒体中に
容易に再分散される。ある場合には、濃縮段階はペルフ
ルオロ化合物相と水相とからなる明確な２相になる。下
記のように連続操作する時は、工程の動的な性質のため
相分化はふつう見られないが、それでも濃縮、分離及び
再分散は起る。

この減少がなぜ、どのように起るかは、十分にわかって
いない。ある起りかたでは、界面活性剤の一部が最初の
分散過程および／又は濃縮段階でペルフルオロ化合物と
結合するかこれに吸収されるかし、ペルフルオロ化合物
含有粒子を形成するが、これらの段階で界面活性剤が非
常に堅く結合されるため、続く濃縮及び／又は相分Ｍ段
階でこれがペルフルオロ化合物と１複合化コされた状態
にとどまっている。界面活性剤の他の部分は最初の分散
液の連続的な水相中で遊離状態に（複合化されないで）
とどまる。このように、本発明の重要な特徴は、最初の
分散液中に存在する界面活性剤の実質部分が複合化せず
に遊離した界面活性剤としてとどまり、従ってペルフル
オロ化合物相から分離されることである。ゆえに、遊離
した表面活性剤は最終分散液に持ち込まれない。残りの
界面活性剤は再分散を可能とするのに十分な量でペルフ
ルオロ化合物含有粒子と結び付いた状態にととまる。

その結果、本発明に従って、初めの分散を容易にするこ
とが知られた最初のより多量、の界面活性剤（ペルフル
オロ化合物に対してより高い割合の界面活性剤）を今や
使用できるが、Ｒ路内な悪影響、すなわらこのようなよ
り多量の界面活性剤による最終分散液の許容できない粘
度及び／又は毒性、を伴っていない。

また、最初の分散液により多量の界面活性剤が使えると
、ペルフルオロ化合物も、これまで実際上の上限と考え
られていた２０−２５％（Ｗ／Ｖ）より多量に使用でき
、従ってより少量のペルフルオロ化合物を含有する分散
液で可能なよりも高い気体運搬能力が提供され、しかも
適当に小さな粒度と低い粘度が可能となる。

本明細書の目的上、濃縮及び分１１１ｉ段階中にペルた
水性液体中に残っている界面活性剤は「遊離」界面活性
剤と呼ばれる。最初の分散液（濃縮と分離の前のもの）
をつくるのに用いられる界面活性剤は、再分散段階で任
意に使用される補助的な界面活性剤と区別するために本
明細書では「基本」界面活性剤と呼ぶことがある。条件
なしに「界面活性剤」に言及する時には、最初の分散液
をつくるのに使用される界面活性剤を指している。「最
初の分散液」と「最終分散液」は、それぞれ本発明方法
の第一段階で提供される分散液と本方法のその掛の段階
から生ずる分散液を意味するものとして使用される。

化コされている。これを測定するには、分散液試料のペ
ルフルオロ化合物相を濃縮し、生ずる界面活性剤層中の
界面活性剤の量を測定し、この量を試料中の界面活性剤
の既知の全量から差引くことによって、濃縮されたペル
フルオロ化合物相の粒子内にＦ複合化コされた界面活性
剤の量が得られる。本発明方法は順調に実施され、計算
された差が界面活性剤相中の界面活性剤の量より多いな
らば、試料は本発明の分散液である。しばしば、これは
、最終分散液をつくる時に最初の分散液に対して行われ
る濃縮及び相分離段階中に、界面活性剤のほとんどが除
去されることを意味している。

いずれにせよ、これは濃縮されたペルフルオロ化合物相
中の主要部分の連普汁面活性剤が、Ｒ線分散液中でペル
フルオロ化合物と「複合化」していて、少量のみ（微量
の場合さえある）が水相に見いだされることを示してい
る。Ｒ線分散液中の界面活性剤の少なくとも７５重量％
がペルフルオロ化合物と複合化されているのが好ましい
。水明ｍ書で用いられる「複合化」界面活性剤は、水相
の除去後、濃縮されたペルフルオロ化合物相の材料と一
緒にとどまる界面活性剤を指す。このような界面活性剤
はペルフルオロ化合物相、の材料と化学的に結びつかな
いと考えられるが、連携が物理的か化学的か、またはそ
の組合せかによらず、その性質についてのいかなる説に
も本発明は限定されない。

ペルフルオロ化合物の水性懸濁液中の複合化された界面
活性剤の量を決定するには、遠心分離の条件を使用する
と、分散液が上澄みの水層と、なおもペルフルオロカー
ボン分散液である下相とに分離される。この分散液の一
体性は保持されているが、ここから水相へ水が除去され
る結果としてペルフルオロ化合物についてはもっと濃縮
されている。本発明の分散液が下の第１表の実験４から
６に記載された条件下に遠心分離される時に、主要割合
の界面活性剤がペルフルオロ化合物相中に複合化された
状態でとどまるのが好ましい。またある態様においては
、第１表の実験１０に記載のより強力な条件下に分散液
を遠心分離する時に、主要割合の界面活性剤がペルフル
オロ化合物相中に複合化された状態でとどまるのが好ま
しい。

本発明の分散液をつくるのにつかわれるペルフルオロ化
合物類は、気体運搬性状を示すとともに水性媒体中に分
散でき、かつ人間を含む動物に水性分散液として全身投
与できるような、任意のフッ素化炭化水素類又はペテロ
原子を含有するその誘導体類である。化合物類は実質的
にフッ素化されているか又は完全にフッ素化されていて
、一般に周囲温度と圧力で液体であるが、必ずしもそう
でないこともある。

水明＠書で「実質的にフッ素化されている」とは、化合
物の水素原子のほとんどがフッ素原子で置き変えられて
いるが、それ以上の置換によって物質の気体運搬能力が
実質的に増加しない程度を。

意味する。水素原子の少なくとも約８０−９０χがフッ
素原子で置換された時に、この水準に到達すると考えら
れる。しかし、水素原子の少なくとも９５％が置換され
ているのが好ましく、少なくとも９８％がより好ましく
、また１００％がいっそう好ましい。

上記の合衆国特許第３，９１１，１３８号と第４．１０
５．７９８号で、酸素運搬能力は酸素のような気体の一
材料中への溶解度に関連づけられる。これらの特許は、
ペルフルオロ材料が２５℃、水銀７６０　ｍ料１００Ｃ
Ｃ当り１０−１００　ｃｃの酸素を吸収することを示唆
している。

本発明で使用に適したフッ素化材料には、環式ペルフル
オロ炭化水素類又はその誘導体類とじて大まかに記述さ
れるものを包含する。

その例は、ビシクロノナン類（例えばビシクロ［３，３
、１］ノナン、２，６−シメチルビシクロ［３，３、１
］ノナン、３−メチルビシクロ［３，３、１］ノナン及
びトリメチルビシフ０［３゜３．１１ノナン）；アダマ
ンタンと、メチル及びジメチルアダマンタン、エチル及
びジエチルアダマンタン、トリメチルアダマンタン、エ
チルメチルアダマンタン、エチルジメチルアダマンタン
及びトリエチルアダマンタン等のアルキル（ｃＩ−Ｃ６
）アダマンタン類：メチルジアダマンタンとトリメチル
ジアダマンタン；メチル及びジメチルビシクロオクタン
；テトラヒドロピノルーＳ、ビナン、カンファン、デカ
リン及び１−メチルデカリンと１．４，６．９−ジメタ
ノデカリン等のアルキルデカリン類；ビシクロ［４，３
２１ウンデカン、ビシクロ［５，３，０］デカン、ビシ
クロ　［２，２、１］オクタン、トリシフＤ［５，２，
１，０”°６］デカン、メチルトリシクロ［５，２，１
，０”’］デカン等：又はそれらの任意の混合物のよう
な化学的に不活性なＣ９−Ｃｌ＆多環式化合物類のペル
フルオロ誘導体類である。

ヘテロ原子を含有するペルフルオロ化合物類はＦ−トリ
ブチルアミン、Ｆ−トリプロピルアミン及びＦ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルシクロヘキシルメチルアミン、　Ｆ−２−ブ
チルテトラヒドロフラン、Ｆ−２−ブチルフラン、「−
ヒドロフラン、Ｆ−（２，５，８−トリメチル−３，６
，９−トリオキサ−１−ドデカノール）の１．２，２．
２−テトラフルオロメチルエーテルのようなペルフルオ
ロエーテル類：及びＦ−トメチルデカヒドロキノリン、
Ｆ−１−メチルオクタヒドロキノリジン、「−オクタヒ
ドロキノリジン及びＦ−トリクロへキシルピロリジンの
ような他のへテロ化１合、物類を包含する。

芳香族及び脂肪族化合物類は「−ナフタリン、「−１−
メチル−ナフタリン、Ｆ−ｎ−メチル−モルホリン。

Ｆ−ｎ−へブタン、Ｆ−ドデカン及び１．２−ビス−ノ
ニルフルオロブチルエチレンを包含する。単環式脂肪族
化合物類は「−トリメチルシクロヘキサン、Ｆ−イソプ
ロピルシクロヘキサン、Ｆ−テトラメチルシクロヘキサ
ン、Ｆ−ｎ−ブチルシクロヘキサン、Ｆ−１−メチル−
４−イソプロピルシクロヘキサン、Ｅ−叶ジイソプロピ
ルシクロヘキサン及び同様な化合物類を包含する。

以上の物質のフッ素原子のあるものは、臭素のような他
のハロゲン原子で置換されてもよい。これらの化合物類
に包含されるものとしては、例えば１−ブロモペンタデ
カフルオロ−４−イソプロピルシクロヘキサン、１−ブ
ロモトリデカフルオロヘキサン、１−プロ、モーペンタ
デカフルオロオクタン、１−プロモーペンタデカフルオ
ロ−３−イソプロピルシクロペンタン及びペルフルオロ
−１−ブ０モブチルイソプロピルエ″−チル等のモノ臭
素化された化合物類又はそれらのポリ臭素化誘導体類が
ある。

部分的に臭素化された類似体類を含めた０８以下類の混
合物を、本発明に使用できる。

上のフッ素化化合物類で、周囲温度で固体であるような
ものは、適当な溶媒か周囲温度で液体であるような他の
ペルフルオロ化合物に溶解でき、生ずる混合物を用いて
本発明の分散液をつくることができる。従って水切ｌＩ
ｌ書でフルオロ化合物を記述する時の「液体」は、周囲
温度でそれ自体が液体であるようなフルオロ化合物か、
又はフルオロ化合物溶媒中の固体フルオロ化合物の溶液
を意味している。

本発明での使用にとって、相対的不活性（化学的及び生
物学的）、良好な分散性及び滞留時間に基づくいっそう
好ましいペルフルオロ化合物類は、合衆国特許第４．１
０５．７９８号のペルフルオロＣ９−Ｃｌ＆多環式炭化
水素類、及び特に異性体類を含めたＦ−ジメチルアダマ
ンタン、Ｆ−トリメチルビシクロ［３３、月ノナン、Ｆ
−トリシクロ［５，２，１，Ｏす１デカン、Ｆ−メチル
トリシフｏ　［５，２，１，０′Ｌ′’］デカン、［−
ビシクロ［５，２，０］デカン及びＦ−メチルビシクロ
−［５，２，０］デカン、及びこのような化合物類の混
合物、例えば重量比で約９０／１０ないし１０／９０の
範囲のＦ−ジメチルアダマンタンとＦ−トリメチルごシ
クロ１３．３月ノナンの混合物類である。

水性媒体中にペルフルオロ化合物を均一分散させるのに
好ましい分散剤は、非イオン性界面活性剤である。本発
明のある組成物やシステムにおいて、特に局所用の処置
などの非全身的に分散剤が使われる場合には、ペルフル
オロ化合物を分散させるのにイオン性又は両性の界面活
性剤を使用できる。全身処置には等仮性のような、化合
物の生理学的受容性に細心の注意を払う必要があるため
イオン性界面活性剤はあまり望ましくはないが、分散液
を電解質その他の添加物と一緒に処方することによって
、イオン性を打も消すか緩和することは可能である。適
当な非イオン性界面活性剤はオキシエチレン又はオキシ
プロピレンの単樵重合体類、又はエチレンオキシドとプ
ロピレンオキシドのブロック共重合体類で疎水性プロピ
レンオキシド部分に一つないしそれ以上の親水性エチレ
ンオキシド部分が結びついたもの、例えばＢＡＳＦ−ワ
イアンドット社から市販されている「プルロニック」　
（商標）界面活性剤のような脂肪族材料を包含する。あ
まり望ましくはないが、芳香族型も使用できる。例えば
、ヘプチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチ
ルフェノキシポリエトキシエタノール、メチルオクチル
フェノキシポリエトキシエタノール、ノニルフェノキシ
ポリエトキシエタノール、ドデシルフェノキシポリエト
キシエタノール等のような約７個ないし１８個の炭素原
子のアルキル基と１−６０個以上のオキシエチレン単位
とをもつアルキルフェノキシポリエトキシエタノール類
；メチレンと結合したアルキルフェノール類のポリエト
キシエタノール誘導体類：以上のものの硫黄含有類似体
類；ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、オレイ
ン酸等のような長鎖カルボン酸類のエチレンオキシド誘
導体類、又はタル油中に見られる酸類で分子当り１−６
０個のオキシエチレン単位を含有するものの混合物類：
及び１−６０個のオキシエチレン基を含有するドデシル
アミン、ヘキサデシルアミン、及びオクタデシルアミン
のような長鎖又は分枝鎖アミン類の類似エチレンオキシ
ド縮合物を使用できる。

天然の乳化剤やその誘導体類も有用である。これらはア
ルギネート類、メチルセルロ−スボキシメチルセルロー
ス等のセルロース誘導体、アラビアゴムとトラガカント
ゴムのような水溶性ゴム、燐脂質［スロビター（Ｓｌｏ
ｖｉｔｅｒ）の合衆国特許第４，　３９７，　８７０号
に記述されているレシチンや卵黄燐脂質］及びステロー
ル類を包含する。

フッ素を含有する非イオン性界面活性剤は特に好ましい
。フッ素化アルキルエステル類はこれらの界面活性剤の
一つの部類であり、３Ｈ社からＦＣ−９３、ＦＣ−９５
　、　ＦＣ−１２８、ＦＣ−１４３、ＦＣ−４３０及び
ＦＣ−４３１の名称で市販されている。室温でも３５週
ないし１年以上のオーダーの実質的な期間にわたって、
ある範囲の小−粒度を保持する分散液を形成する例外的
な能力という観点から、フッ素を含有する非イオン性界
面活性剤のより好ましいものは、プライス（ＰｒｉＣｅ
）らの合衆国特許第３，８２８，　０８５　号トハーレ
ット（Ｂａｒｌｅｔｔ）の第３，５４７，９９５号に記
述されたフッ素化アミドアミンオキシド類である。これ
らの化合物類は一般的に次式（１）で表わされる。

Ｒ，ＣＯＮ−ＲＱ　　　　　　　（１）式中Ｒチは１な
いし約２５個の炭素原子のペルフルオロアルキル基又は
ポリフルオロアルコキシアルキル基であって、そのアル
コキシ基が３−ないし約４０個の炭素原子を含有し、そ
のうら少なくとも主要部分がペルフルオロ化され、また
アルキル基は２ないし約４０個の炭素原子を含有し、フ
ルオロ化されてい，るか又はいないものである。ｙは水
素又は１−６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒは式％
式％ のアルキレン基であり、ここで１は１−６の整数での脂
肪族アミンオキシド基であって、ここでＲ５ｉとＲ６は
それぞれ１−６個の炭素原子のアルキル基又は２−６個
の炭素原子のヒドロキシ末端アルキル基である。あらゆ
る場合に、アルコキシ、アルキル及びアルキレン基は直
鎖又は分枝鎖でありうる。

上の特許の界面活性剤の好ましい下位部類は、次式（２
）及び（３）のものである。

「式中ｎは少なくとも３（好ましくは３−１０）　、　
Ｘは少なくとも２（好ましくは２−６）で、■は少なく
とも１（好ましくは２−６）であり、Ｒ１とＲ２は独立
に１−６個の炭素原子を含有するアルキル基である。］
及び［式中ｎは少なくとも３（好ましくは３−１０）　
、ｚは少なくとも１（好ましくは２−６）であり、Ｒ１
と１は独立に１−６個の炭素原子を含有するアルキル基
である。１ 式（１）の範囲内の特定的なアミドアミンオキシド類は
合衆国特許第３．８２８．０８５号の実施例１−６に記
述された次のものである。

分散液の調製 最初の分散液を提供するために、慣用の既製品よって分
散液をつくることができる。典型的な量は、分散液の全
容量に基づいて、ペルフルオロ化合物的５ないし７５％
（Ｗ／Ｖ）と界面活性剛的１．Ｏないし１５％（Ｗ／Ｖ
）、すなわち全分散液１００１当りペルフルオロ化合物
５ないし７５０と界面活性剤１ないし１５　Ｑである。

好ましい量は同じ基盤でペルフルオロ化合物的５−２５
％（ｗ／ｖ）と界面活性剛的２−１０％（ｗ／ｖ）であ
る。しかし本発明は標準的な実施法として、ペルフルオ
ロ化合物を最初に約２５−６０％（Ｗ／Ｖ）の範囲で存
在させ、基本界面活性剤を最初に約１０ないし２０％（
ｗ／ｖ）、好ましくは約５ないし１０％（ｗ／ｖ）で存
在させた分散液の調製を今や可能としている。

水性分散液（最初と最終とも）は、より一般的には好ま
しくは水中油滴型の乳濁液からなるが、油中水滴型乳濁
液をも包含する。ある場合には、乳濁液は非常に微細な
粒度をもち、裸眼では透明又は溶液状に見える。合衆国
特許第３．８２８．０８５号の分散剤で処方できるミク
ロエマルジョンはこの特性をもら、好ましい。コロイド
状懸濁液は本発明から除外されないが、粒度が大きく安
定性が低いため、とりわけ全身的投与には、あまり好ま
しくない。

ぜ、エアレーション、プロペラかきまぜ、タフビンかき
まぜ、コロイドミリング、ホモジナイジング、高周波又
は超音波オツシレーション（ソニケーション）等及びこ
れらの手法の組合せによって分散される。はとんどの場
合、乳化が周囲温度で有効である。しかし、上のかきま
ぜ手段のあるものでは、乳濁液形成中に過剰な熱が発生
することがあり、冷却用ジャケットなどの既知手段によ
って除去できる。種々のかきまぜ手段からの機械的エネ
ルギー投入量は、例えば操作される材料の量と使用設備
によって実質的に変わりうる。初めにウェアリング・ブ
レンダーのような温和なかきまぜによって粗大な乳濁液
を調製するのが好ましい。

次に乳濁液をホモジナイザーに移し、乳化を完了させる
と、最初の分散液ができる。

本発明の分散液をつくる第二段階で、分散液のペルフル
オロ化合物相を濃縮すると、複合化された界面活性剤を
伴った濃縮されたペルフルオロ化合物含有粒子からなる
第一の相と第二の水相が形成する。一つの濃縮法は、例
えば毎分約１０．００（）ないし２０，０００回転、約
Ｏ５ないし３時間の高速遠心分離である。速度及び分離
時間の選択は、ペルフルオロ化合物のタイプと分散液中
における割合によって変わる（ペルフルオロ化合物の濃
度が低いか量が少なければ、速度は大きい）。ある回分
式遠心分離では、透明な上澄液層が上相になり、ペルフ
ルオロ化合物含有相が容器底にくる結果になる。クロス
フローろ過（下記）も商業的に証明湾みの手法であって
、ペルフルオロ化合物相の連続的濃縮に適合している。

本明細書にかんがみて、当業者はペルフルオロ化合物相
の濃縮について望んでいる程度に行なえるような条件を
選択できる。濃縮は、分散液中に初めにあった界面活性
剤の少なくとも約５０重量％が水相へ除去される程度が
好ましい。界面活性剤ケ の約９０ないし９′ｉ！重早χまでを除去するのが好ま
しい。界面、活性剤の除去程度の限界は、所定の例に使
用される特定分散液の特性に左右されるだろうが、当業
者はこれを本明細書に基づいて決定できる。いずれにせ
よ、濃縮程度は分散性を破壊したり、濃縮された乳濁液
が本発明方法の第三段階で添加された水に再分散される
能力に悪影響したつづるほど大きくない。

本方法の第三段階では、２相が傾斜又は同様な手段によ
って物理的に分離され、こうしＣ濃縮されたペルフルオ
ロ化合物相が遊闘界面活性剤を含有する水相から除去さ
れる。

第二及び第三段階についての上の記述は、順次的な濃縮
及び分離工程である。これらの段階をミクロろ過（「限
外ろ過」ともいう）によって同１（、〜に行なってもよ
い。本発明の分散液は約０．０５ないし約１０ミクロン
の範囲の粒度をもち、従ってミクロろ過が、乳濁液を濃
縮して濃縮ペルフルオロ化合物相をつくると同時に、こ
のような相を水相から分離する実際的な方法でありうる
。Ｊ当なミクロろ過膜は、例えば合衆国特許第３，６１
５．０２／Ｉ号と第３，８５６．５６９号に記ｊホされ
たよう−な、ミリポア社及びアミコン・コーポレーショ
ンから市販されている製品を包含する。ミクロろ過では
、分散液は膜の一方の側に供給され、膜を境に圧力差を
つくると、分散液の一部（液相）が膜を通過づる。膜の
供給側に残った部分がペルフルオロ化合物相である。所
望により、加圧ろ過又は減圧ろ過又は傾斜をミクロろ過
と連携させて使用できる。１１！丹ろ過膜に発泡する傾
向があるため、減圧ろ過より加圧ろ過が好ましい。

本発明の分散液をつくる最後の段階では、残留する少量
の複合化された界面活性剤を含有するペルフルオロ化合
物粒子からなる分離され濃縮されたペルフルオロ化合物
相の材料を（蒸溜又は滅菌された水のような）水性媒体
中でかきまぜ、材料金物呈は好ましくは約２０−７５％
（Ｗ／Ｖ）であり、基本界面活性剤量は好ましくは約０
．１−３．０２％（Ｗ／Ｖ）である。内科治療用に意図
された最終分散液は、典型的には約０．０５ないし約Ｏ
らミクロンの平均粒度をもら、好ましくは室温で３５週
以上のオーダーの長期にわたり０３ミクロン未満（例え
ば０１ないし０２８ミクロン）の平均粒度を保持するた
め、良好な安定性を示す。

クロスフローろ過は、最初の分散液の水相で、望んでい
ない界面活性剤の濃度を連続的に減少させ、望んでいる
ｅ−Ｂのペルフルオロ化合物材料をもったＲ線分散液を
つくるのに使用できる。この方法で、水性媒体（除去し
たい界面活性剤を含！”ｒしていなもの）を、最初のペ
ルフルオロ化合物分散液を仕込んだろ過容器に断続的又
は連続的に添加する。ろ過によって分散液のペルフルオ
ロ化合物の濃縮と分離が進むにつれて、添加される水性
媒体が最初の分散液の水相と置き代わるか、又はこれを
除去する。このため、望んでいない界面活性剤を含有す
る水が除かれ、残っている水相中の望んでいない界面活
性剤の濃度が実質的に減少又は消失するように、最初の
分散液の水相が制御下に希釈される。また、望んでいる
濃度のペルフルオロ化合物相の材料が得られる。

任意に、再分散を更に促進するために無毒性の補助的界
面活性剤（レシチンや卵黄燐脂質など）を再分故に先だ
って水性媒体に添加するか、又は再分散の途中又は後に
添加してもよい。このような界面活性剤の約０１ないし
約５％（Ｗ／Ｖ）が有用である。結合剤、極低温剤等の
ような他の薬剤も、所望により補助的界面活性剤の代わ
りに、又組み合せて、再分散中に添加できる。生ずる分
散液はペルフルオロ化合物、界面活性剤とそれらの割合
、及び他の添加物に応じて乳状又は透明になる。

本発明に従って分散液をつくる上の方法は、最終分散液
に望んでいる粒度範囲を得る助けとするために、濃縮さ
れたペルフルオロ化合物相からなる駄 粒子を回収、ふるい分は又は分外するように変更できる
。例えば抗生物質、蛋白質分子又はウィルスの回収及び
濃縮用に開発された商業用遠心分離装置は、本発明のペ
ルフルオロ化合物含有粒子の夙 分離及び／又は分類と複合化されない界面活性剤の除去
に容易に適合する。分散液の水相に比べて粒子の密度が
高いため、このような装置は本発明縁 の実施によく適合する。更に、分離又は分類は遠心分離
装置の形式に応じて、回分式又は連続的に実施できる。

例えば、ド・ラヴアル式向流分離器はその垂直軸の回り
を回転する円筒からなり、上端の水平な覆い仮に放射状
に間隔を置いて配置された穴をもら、最初の分散液を下
端から受は入れる。分散液は円筒の中を内壁に沿って上
昇し、次に粒子は根部 ができる。同時に、複合化していない界面活性剤縁 を含有する水性媒体を抜き出す。それ以上の分類は任意
の流れについて実施でき、また任意の流れを最終分散液
の調製のため再分散ステーションに送ることができる。

フルオロ化合物相の連続的濃縮、分離及び再分散も行な
う。この装置では、最初の分散液は回転覆るボウルの最
下部近くに導入される。次にペルフルオロ化合物相は水
相から離れ、粒度に従ってボウル内壁のいくつかの帯域
に別れる。複合化された界面活性剤を含有する望んでい
る大きさのペルフルオロ化合物粒子を取り入れ、再分散
に送る一方、規格はずれの粒子は廃棄されるか、又は最
初の分散液の調製のため再循環される。最初の分散液か
ら分離された遊離界面活性剤を含有する水相は、廃棄１
回収されるか、又はペルフルオロ化合物の最初の分散液
のため再循環される。また他の既知の装置の適用により
、最初の分散液の水相からのペルフルオロ化合物相の全
体的分離を避け、最終分散液を連続的に生成することも
実際的である。一つのこのような手法は向流遠心クロマ
トグラフィである。この方法では、最初の分散液は連続
的１．：濃縮され、望んでいる粒度範囲に従って分１プ
られる一方、遊離した基本界面活性剤を含有する水性媒
体は扱き出され、水性媒体が（補助的界面活性剤を加え
て又は加えずに）再循環のため添加される。

本発明の方法を回分式、連続式又は半連続式で実施する
ための上述の手法や他の手法は、ｒ化学技術者の分離技
術便覧ｊ　（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　５ｅｐａｒａ−
ｔｉｏｎ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　　ｆｏｒ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ）　　　［シコワイ
ツワー・ピー−エイ（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ、　ｐＡ、
）編マグローヒルＮ藉会社、ニコーヨーク、１９７５年
、特に「遠心分離」と題した４、５項］のような技術文
Ｍ１．：記述されている。

本発明の分散液を全身投与のため最終的に処方する時は
、電解質その他の材料を加えて１分散液を（＠乳類細胞
と等張にするなど）生理的に受は入れられるようにし、
また必要に応じてｐＨを調整　　　□するのが望ましい
。適当なｐＨ範囲は７．２−７４である。流体を生理的
に受は入れられるようにするために従来使われている添
加物には、重炭酸ナトリウムのような緩衝液やリンゲル
液のような混合物がある。薬学製剤に慣用的に使われ、
処方の当業者に知られたその他の材料も、分散液に添加
できる。これらは粘度調整剤、安定剤（凍結又は汚染に
よる劣化に対するもの）、極低温防腐剤、増量剤ｇ’ｓ
を包含する。このような添加物としてグリセリン、ジメ
チルスルホキシド、天然合成の種々のゼラチン類、及び
ソルビトールのようなポリオール類を挙げることができ
る。

薬物運搬用に本発明の分散液を使用するには、薬物が十
分に脂肪親和性の場合は、望んでいる割合でペルフルオ
ロ化合物と混和できる。次にこの混合物を使用して最初
のペルフルオロ化合物分散液を形成し、次に分散液を本
発明方法に従って最終ペルフルオロ化合物分散液まで加
工する。その代わりに、本発明の濃縮分離段階から生ず
る濃縮されたペルフルオロ化合物相に望んでいる量の薬
物を添加し、続いて再分散段階において薬物を含有する
最終分散液を形成させる。第三の方法としては、最終ペ
ルフルオロ化合物分散液に必要量の薬物を添加できる。

ペルフルオロ化合物材料に対する薬物の脂肪親和性が、
有効な運搬のために薬物を選択するに当たって重要な考
察要因である。

上記合衆国特許出願番号第５８０．７６０号に記述され
ているように、薬物がより脂肪親和性であれば、運搬が
いっそう順調であろう。

本発明を以下の実施例で更に説明し例示する。

実施例１ 最初の乳濁液を慣用の方法（合衆国特許第４、１０５．
７９８号）で、プルロニック「−６８ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体界面活性剤（分子量
約８２００）を蒸溜水に４．３７５％（ｗ／ｖ）の濃度
に溶解し、次にＦ−１，３−ジメチルアダマンタンとＦ
−トリメチルビシクロ１３３月ノナンの液体混合物（重
量比率で約８０／２０）からなる精製ペルフルオロカー
ボン（ペルフルオロ化合物）を溶液に２５％（Ｗ／Ｖ）
の濃度に加えることによってつくった。生ずる組成物を
初めにウェアリング・ブレングー中で混合して粗製分散
液を形成させ、つぎにこれをマンチン−ゴーリン・ホモ
ジナイザーに移して混合すると、安定・均一・透明な乳
濁液を得る。

管２木の実験室用遠心機の第−及び第二の管に同量の乳
濁液を加え、　１２，５００　ｒｐｍ、相対遠心力最大
２０，０００　ａで３０分回転させて、ペルフルオロ化
合物相を濃縮した。各試料とも、上部上澄み相と下部ゲ
ル状ペルフルオロ化合物相に分かれ、第一の管では上澄
液２８７り、ゲル１５４ｇであり、第二の管では上澄液
２８５ｇ、グル１５５Ｑであった。８管の２相を傾斜に
よって分離した。雨上澄液とも、１．０１４＆の密度を
もち１元の２５％ペルフルオロ化合物のうら、２３９％
がゲル中にあり、わずか１１％が上澄液中にあることを
示していた。第二の管からのゲルを蒸溜水４１１と一緒
に撮画し、　（ＧＣ分析により）ペルフルオロ化合物２
０％（ｗ／ｖ’）を含有する実質的に透明な乳濁液まで
順調に分散するのがわかった。レーザー分光分析による
粒度分析は、平均粒度０１７ミクロンを示した。乳濁液
は５℃（平均）で１０４日の貯蔵後、透明で安定してい
た。この期間後、平均粒度は０２４ミクロンであった。

最初につくられる乳濁液の大半は遠心及び分離後、液体
材料であって再分散には使用されないため、元の界面活
性剤のほとんどは再分散された乳濁液中に存在していな
い。しかし少量ではあるが、従って最終分散液は、元の
乳濁液中に存在する量に比較して大幅に低減化された量
の界面活性剤を含有していたが、最終乳濁液中の界面活
性剤の本ったにすぎない。

実施例２ 本質的に実施例１の記述のとおりに行われた別の実験で
、同じペルフルオロ化合物２５％（Ｗ／Ｖ）　、同じ界
面活性剤４３５７％（Ｗ／Ｖ）　、及び極低温剤として
グリセリン１．２５％（Ｗ／Ｖ）を含有する慣用的に調
製された最初の安定均一な乳濁液は、室温で２５センチ
ポアズの粘度と０１１ミクロンの平均粒度をもち、０３
ミクロンを越える粒子は１χに満たないことがわかった
。乳濁液を毎分３５００回転、相対遠心力最大３１００
Ｇ（重力）で６１時間遠心分離させると、上澄み上層と
ペルフルオロ化合物のゲル状下層に相分離した。ゲルを
上澄液から分離し、二つの最終乳濁液すなわちペルフル
オロ化合物２５％（Ｗ／Ｖ）とＷ面活性剤１９χ（Ｗ／
Ｖ）を含有する乳濁液Ａ、及びペルフルオロ化合物５０
％（Ｗ／Ｖ）と界面活性剤３４％（Ｗ／Ｖ）を含有する
乳濁液Ｂを提供するのに十分な量の蒸溜水中にゲル部分
を再分散した。

最終乳濁液中のペルフルオロ化合物濃度に対して低減化
された量の界面活性剤は、最初につくられた分散液に存
在する界面活性剤の大半が上澄液と一緒に除去されてい
ることを示した。最終乳濁液は透明、均一で、安定であ
った。乳濁液Ａは、１３センチストークの粘度を有して
いた。乳濁液Ｂは３１ｔ？ンチストークの粘度を有して
いた。最初と最終の乳濁液の粘度対ペルフルオロ化合物
濃度の作図から、本発明に従ってつくられる乳濁液が、
最初の乳濁液に比べて、粘度の増加なしにペルフルオロ
化合物を約４２７％（Ｗ／Ｖ）まで含有できることがわ
かった。この実施例はこのように本発明に従って、乳濁
液の均一性、透明度、及び安定性高いＱ度のペルフルオ
ロ化合物を許容８１度で提供しながら、界面活性剤の濃
度を実質的に低減できることを立証している。

実施例３ 慣用的につくられる乳濁液と比較して、本発明喰、安定
度をペルフルオロ化合物および界面活性剤の濃度との関
連において研究するため、一連の実験を行なった。ペル
フルオロ化合物及び界面活↑（１削成分は実施例２と同
じであった。成分濃度と試験条件の違いを試験結果と合
けて第１表に示すが、表中ＲＦＣはペルフルオロ化合物
を意味している。実験１．４及び５は実施例２の実験か
らなる。

実験１０は実施例１の実験である。実験１−３は対照つ
くるには、実施例２に記述されたように、実験１の対照
乳濁液の試料を遠心処理し、生ずるゲルと上澄み層とを
分離し、指定のペルフルオロ化合物濃度を提供するのに
十分な量の蒸溜水にゲルを再分散させた。界面活性剤の
濃度は、最初にわかっている濃度と分離された上澄液中
の濃度との差として計筒された檎活性剤濃度及びペルフ
ルオロ化合物濃度は、ペルフルオロ化合物の密度及びク
ロマトグラフィ分析によって決定した。

実験結果は、過去に達成でさたものより実質的に大きい
濃度のペルフルオロ化合物とより低い濃度の界面活性剤
を含有する安定な、低粘度乳濁液を本発明に従って効果
的に調製できることを示している。このため、乳濁液は
より大きな気体運搬能力をもつが、界面活性剤による毒
性は低減されこおり、従って実質的に改良された治療上
の利点を提供するであろう。

１１点 ゲル冷蔵日数　　乳濁液冷蔵日＠　　遠心速度　　遠心
時開！狂（平均５℃）　　　　（平均５℃）　　ユニ畦
二（時間）対照群 ４７１３５００６，１ ５７１３５００６，１ ６７８３５００６，１ ７７８３５００６，１ ８２１＋−３５００６，１ 対照δ丁 ＋　　　２５　　１．２５　　　　４．３７５　　　　
１＋２８９　　　２．５　　　　　０．＋＋２　　２５
　　　Ｌ２５　　　　４．３７５　　　　１＋２８９　
　　２．５　　　　　０．１＋３　　２５　　１．２５
　　　　４．３７５　　　　１１２８９　　　　　　　
　　　０．＋３５４　　２５　　０．２４　　　　１９
　　　　　１＋２４９　　　　Ｌ３　　　　　０１４５
５　　５０　　０．１１８　　　　３．４　　　　　　
　＋、２５２０　　　３．１　　　　　０．Ｍ７６　　
２５　　０．２４　　　　　Ｌ９　　　　　　Ｌ＋２４
９　　　　　　　　　　０．＋８５７　　５０　　０．
４８　　　　３．４　　　　　　Ｌ２５２０　　　　　
　　　　　０．２６０８　　２５０．１９５ １１）冷凍せず、至−で保存。

零ｍ１ロートス・アングル・ヘッド・テーブルトップ遠
心沢を相対遠心力最大２０．０ＯＯＧで操作。他の遠心
処理はすべてＤＰＲ６０００スインギング・パケット・
ヘッド遠心機（インターナショナル・エクィブメント社
）を相対遠心力最大３１００Ｇで操作したもの。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、存在する基本界面活性剤の少なくとも主要な割合が
   ペルフルオロ化合物と複合化されている、ペルフルオロ
   化合物と基本界面活性剤との安定かつ均一な水性分散液
   を含む気体及び薬物運搬組成物。 ２、基本界面活性剤の少なくとも７５重量％がペルフル
   オロ化合物と複合化されている、特許請求の範囲第１項
   の組成物。 ３、ペルフルオロ化合物の量が分散液の約２０−７５重
   量％であり、基本界面活性剤の量が分散液の約０．１な
   いし３．０重量％である、特許請求の範囲第１項の組成
   物。 ４、ペルフルオロ化合物が、少なくとも１個の炭素原子
   を含有する橋によって結合された少なくとも２個の橋頭
   炭素原子を含有する芳香族化できないペルフルオロ化さ
   れたＣ９−Ｃ１８の多環式炭化水素であり、また界面活
   性剤が非イオン性である、特許請求の範囲第１項の組成
   物。 ５、ペルフルオロ化合物がＦ−ジメチルアダマンタンと
   Ｆ−トリメチルビシクロ［３、３、１］ノナンとの混合
   物からなる、特許請求の範囲第４項の組成物。 ６、界面活性剤がフッ素化アミドアミンオキシド化合物
   である、特許請求の範囲第１又は４項の組成物。 ７、界面活性剤がポリオキシエチレン、ポリオキシプロ
   ピレン又はその共重合体である、特許請求の範囲第１項
   又は第４項の組成物。 ８、界面活性剤が燐脂質である、特許請求の範囲第１又
   は４項の組成物。 ９、分散液が補助的界面活性剤を追加含有する、特許請
   求の範囲第１項の組成物。 １０、以下の手順からなる、ペルフルオロ化合物の水性
   分散液をつくる方法。 （ａ）（ｉ）ペルフルオロ化合物と複合化された基本界
   面活性剤を含有するペルフルオロ化合物相と（ｉｉ）遊
   離した基本界面活性剤を含有する水相とからなる最初の
   分散液を用意する。 （ｂ）ペルフルオロ化合物相を濃縮する。 （ｃ）濃縮されたペルフルオロ化合物相から水相の全部
   又は一部を分離する。 （ｄ）ペルフルオロ化合物相を再分散させることによっ
   て最終分散液をつくるのに有効な量の水性媒体に、濃縮
   ペルフルオロ化合物損を再分散させる。 １１、水相の実質的に全部が段階（ｃ）のペルフルオロ
   化合物相から分離される、特許請求の範囲第１０項の方
   法。 １２、補助的界面活性剤が段階（ｄ）で、濃縮ペルフル
   オロ化合物損の再分散を促進するのに有効な量で添加さ
   れる、特許請求の範囲第１０項の方法。 １３、段階（ｄ）の濃縮が遠心分離によって行われる、
   特許請求の範囲第１０項の方法。 １４、最終分散液中の基本界面活性剤量が最初の分散液
   中の量より少ない、特許請求の範囲第１０項の方法。 １５、最初の分散液が、ペルフルオロ化合物と基本界面
   活性剤との混合物を水性媒体中でかきまぜることによっ
   てつくられる、特許請求の範囲第１０項の方法。 １６、段階（ｃ）で最初の分散液から分離されるペルフ
   ルオロ化合物相がある範囲の粒度を特徴とし、粒子が望
   んでいる粒度範囲の材料と望んでいない粒度範囲の材料
   とに分けられ、望んでいる粒度範囲の材料が段階（ｄ）
   で再分散される、特許請求の範囲第１０項の方法。 １７、最初の分散液が、ペルフルオロ化合物と基本界面
   活性剤との混合物を水性媒体中でかきまぜることによっ
   てつくられ、望んでいない粒度範囲の材料が最初の分散
   液調製用混合物に再循環される、特許請求の範囲第１６
   項の方法。 １８、ペルフルオロ化合物が、芳香族化できないペルフ
   ルオロ化されたＣ９−Ｃ１８多環式炭化水素であって、
   この炭化水素が少なくとも１個の炭素原子を含有する橋
   によって結合された少なくとも２個の橋頭炭素原子を含
   有し、また界面活性剤が非イオン性である特許請求の範
   囲第１０項の方法。 １９、ペルフルオロ化合物がＦ−ジメチルアダマンタン
   とＦ−トリメチルビシクロ［３、３、１］ノナンの混合
   物からなる、特許請求の範囲第１８項の方法。 ２０、特許請求の範囲第１０、１１、１２、１８又は１
   ９項の方法によってつくられる水性分散液。