JPS60255718A - パ−フルオロカ−ボン乳剤 - Google Patents

パ−フルオロカ−ボン乳剤

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JPS60255718A
JPS60255718A JP11281884A JP11281884A JPS60255718A JP S60255718 A JPS60255718 A JP S60255718A JP 11281884 A JP11281884 A JP 11281884A JP 11281884 A JP11281884 A JP 11281884A JP S60255718 A JPS60255718 A JP S60255718A
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JP
Japan
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emulsion
polyglycerol
residue
fatty acid
polyoxyethylene
Prior art date
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Pending
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JP11281884A
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English (en)
Inventor
Yoshio Tsuda
良夫 津田
Mikio Tanaka
幹雄 田中
Shoichi Shimabara
正一 嶋原
Kazumasa Yokoyama
和正 横山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (技術分野〕 本発明は補助乳化剤として新規な界面活性剤であるポリ
オキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エステル
化合物を用いることを特徴とするパーフルオロカーボン
乳剤に関する。
〔従来技術・背景〕
パーフルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用血液として
用い得られることは、たとえば、J、 C。
NormanIJiの” Organ Perfusi
on and Preservation ”(App
leton−Century−Crofts+ New
 York、 1968 )の第9章に明らかにされて
いる。しかし、これらの乳剤はいわゆる酸素輸液として
は十分満足なものと言えず、いずれも学術的関心の域を
脱していない。即ち、実用に際しては、効率的な酸素運
搬機能を保持しつつ急性および慢性毒性はもちろん、投
与後の副作用が全(なく、しかも特に長期安定な超微粒
子乳剤であることが要求される。
特にパーフルオロカーボンは分子間凝集力が極めて小さ
いため表面張力が極端に小さく、従って撥水、撥油性に
冨み、他の化合物との親和力が乏しい。換言すれば、パ
ーフルオロカーボン粒子と水との界面張力差が太き(、
このため長期間安定にパーフルオロカーボンを微細分散
さゼることが困難である。
そこで、良好な乳化性をもつパーフルオロカーボン乳剤
を調製するために、乳化剤について検討がなされてきた
そして、乳化剤としてはポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体(特許第794416号)、大豆
または卵黄リン脂質(特許第954944号)、非イオ
ン性フッ素系(特許第1009338号)、ポリオキシ
エチレン−アルキルエーテルまたはポリオキシエチレン
−アルキルアリルエーテル等の界面活性剤が有効である
と認められた。
しかしながら、パーフルオロデカリンのように非富に乳
化し難いパーフルオロカーボンを乳化するためには、二
種以上の乳化剤を併用したり、特定の補助乳化剤を用い
なければならないの力ぐ4青である。
本発明者らは、パーフルオロカーボンの乳化性について
鋭意研究を行い、下記一般式 (ただし式中、Yはポリグリセリン5量体又は6量体残
基を、Zは炭素数8〜26の脂肪酸又はハイドロキシ脂
肪酸に由来するアシル基を、bI。
b2は各々5〜50を、Yがポリグリセリン5量体残基
のとき、m、nは各々1〜6、m +n = 7を、Y
がポリグリセリン6量体残基のとき、m。
nは各々1〜7、m+n=13を示す)で表わされるポ
リオキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エステ
ル系化合物を補助乳化剤として用いれば、あまねくパー
フルオロカーボンから、酵素輸液に適した長期安定で微
細な粒子のパーフルオロカーボン乳剤を調製しうろこと
を見出し、本発明を完成した。
〔発明の開示〕
本発明は、補助乳化剤として一般式(1)で表わされる
ポリオキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エス
テル系化合物(以下、化合物1と称する)を用いること
を特徴とするパーフルオロカーボン乳剤に関する。
本発明で用いられるパーフルオロカーボンは酸素運搬輸
液用として用いうるちのであれば、特に限定されるもの
ではなく、既知のものを使用すればよい。ただし、炭素
数8以下のパーフルオロカーボンでは肺障害を与えやす
く、反対に炭素数12以上のパーフルオロカーボンでは
臓器細胞内皮系での滞留が著しいことから、炭素数は9
〜11のものが好ましい。好ましくは、パーフルオロデ
カリン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオ
ロ−4−メチルキノリンジン、パーフルオロ−N−メチ
ルデカハイドロキノリン、パーフルオロ−N−メチルデ
カバイトロインキノリン、パーフルオロ−N−シクロへ
キシルピロリジンなどが挙げられる。また、このような
パーフルオロカーボンは単独で、または異性体を含む2
種以上の混合物として用いることができる。
本発明で用いられる主乳化剤は、公知の乳化剤であれば
特に限定されないが、好ましくは卵黄リン脂質、大豆リ
ン脂質などのリン脂質、あるいはポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレン共重合体などの高分子非イオン系界
面活性剤(好ましくは、分子量2000〜20000 
)が挙げられる。
一般式(])に関して、Yは以下に示すようなポリグリ
セリン5量体または6量体残基を示す。
(式中、lは5または6) Zで示される炭素数8〜26の脂肪酸またはヒドロキソ
脂肪酸に由来するアシル基は、飽和、不飽和のいずれで
もよい。かかるアシル基としては、カプリル酸、2−エ
チルヘキサン酸、ペラルゴン酸、ノニル酸、カプリン酸
、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ヘ
ヘン酸、リグノセリン酸、パルミトオレイン酸、オレイ
ン酸、エルカ酸、リノール酸、ツルン酸、エレオステア
リン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、
リシルイン酸、12−ヒドロキシステアリン酸等に由来
するアシル基があげられ、その好ましい炭素数は14〜
20である。
b、、b2はポリオキシエチレンの重合度を示しており
、本発明においては各々が5〜50であることが好まし
い。また、乳化安定性の点から検討すると、重合度の大
きい方が良好であり、全重合度(blXm+b2 Xn
)は100〜200となることが好ましい。また、mは
ポリグリセロールの01−1基に結合する(CH2CH
20)、b、I Z基の数を、nは(CH2CH20)
b2H基の数を示す。本発明においては、mは少なくと
も1以上であればよいが、乳化安定性を考慮すると、よ
り好ましくは1〜3である。また、Yがポリグリセリン
5量体残基のとき、m + nは7であり、Yがポリグ
リセリン6量体残基のとき、m+nは8である。この結
果、化合物lの分子量は5000〜8000程度になる
。化合物lとしては、具体的には、たとえば、ポリオキ
シエチレン(90)ポリグリセリン(5)エーテルトリ
イソステアレート、ポリオキシエチレン(150)ポリ
グリセリン(6)ニーテルモツリル−ト、ポリオキシエ
チレン(150)ポリグリセリン(6)エーテルモノエ
イコサペンタエートなどが挙げられる。
本発明の乳剤を調製するには、主乳化剤を1〜5 w 
/ v%(好ましくは1〜4 w/v%)、補助乳化剤
である化合物1を0.1〜l w / v%(好ましく
は0.4〜0.6W/V%)含む所定量の塩IJI熔液
(例えば、乳酸加リンゲル液などよく知られた塩類等張
液)にパーフルオロカーボンを生成乳剤のパーフルオロ
カーボン含有率が10〜5Qw/v%となるように加え
、ミキサーで攪拌して粗乳化液を形成せしめ、この粗乳
化液を乳化機で平均粒子径が、好ましくは0.05〜0
.2μmとなるように均質化することによって達せられ
る。
また、乳化補助剤として例えば脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪
酸エステル、多価アルコール等を0.001〜0.1%
、抗酸化剤として例えばビタミンE等を0.002〜o
、 ooe%添加することもできる。
また、粒子径分布を均一化する目的で、乳剤を製造した
後、遠心分離などの操作を加えてもよい。
本発明の乳剤は本来微細粒子であるのみならず、加熱滅
菌の際や長期保存中に粒子が粗大化することがなく、従
って、被投与動物に対して粒子の粗大化に伴なう障害が
なく高度の安全性が保証される。更に、本乳剤は超微細
粒子であるので血液中での保持時間が長く、従って効率
的な酸素運搬機能を有する。
さらにまた、咄乳動物等の血液の代用として使用できる
ほか、臓器保存用の潅流液としても利用できる。
次に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例1 プルロニックF68(−船名ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン共重合体、分子量8350)を3.4w
/v%、ポリオキシエチレン(90)ポリグリセリン(
6)エーテルステアレートを0.6W/■%の割合で含
む乳酸加リンゲル液8.51を調製し、この水溶液に精
製パーフルオロ−4−メチルキノリンジン3kgを加え
、プロペラ攪拌機で約10分間、強攪欅して粗乳化液を
得た。この粗乳化液を噴射式乳化機(ゴーリン社製)の
液槽に入れて循環し、合計圧500kg/−の加圧下で
10分間乳化を行った。注射用バイアルに分注して施栓
し、滅菌を行った。得られた乳剤のパーフルオロデカリ
ンの濃度は29.4W/V%であった。遠心沈降法によ
り測定した粒子径は0.16μmであった。
実施例2 プルロニックF6Bを2.5W/V%、ポリオキシエチ
レン(100)ポリグリセリン(5)エーテルモノパル
ミテートを0.5W/V%の割合で含む乳酸加リンゲル
液を調製し、この水溶液に精製パーフルオロ−N−メチ
ルデカハイドロキノリンを30W/V%の割合になるよ
うに加えた。乳化の方法は実施例1に準して行い、平均
粒子径0.15μmの乳剤を得た。
実施例3 精製大豆リン脂質を4 w / v%、ポリオキシエチ
レン(150)ポリグリセリン(6)エーテルトリオレ
エートをQ、5w/v%の割合で含む電解質溶液を調製
し、この水溶液にパーフルオロデカリンを30 w /
 v%、パーフルオロトリブチルアミンを5 w / 
v%の割合になるように加えた。乳化の方法は実施例1
に準して行い、平均粒子io、t。
μmの乳剤を得た。
実施例4 プルロニックF68を3.5w/v%、ポリオキシエチ
レン(150)ポリグリセリン(6)エーテルモノエイ
コザベンタエートを0.5W/V%の割合で含む電解質
溶液を調製し、この水溶液にパーフルオロ−N−メチル
デカハイドロキノリンを20w / v%の割合になる
ように加えた。乳化の方法は実施例1に準じて行い、平
均粒子径0.08μmの乳剤を得た。
実施例5 精製卵黄リン脂質を3.5W/V%、ポリオキシエチレ
ン(100)ポリグリセリン(5)エーテルモノステア
レートを0.5W/V%、オレイン酸ナトジーウム塩を
0.004W/V%、α−トコフェロールを0.002
W / V%の割合で含む乳酸加リンゲル液を調製し、
この溶液にパーフルオロ−N−メチルデカバイトロイン
キノリンを25W/V%の割合になるように加えた。乳
化の方法は実施例1に準じて行い、平均粒子径0.09
μmの乳剤を得た。
実験例1 本発明製剤の乳化安定性を調べた。主剤としてパーフル
オロ−N−メチルデカハイドロキノリン30W/V%に
調製したものを用いて、実施例jに従い、製剤化された
パーフルオロカーボン製剤を4℃で4週間保存し、その
粒子径を遠心沈降法により測定したく第1表)。
(以下余白) 本発明製剤は、主乳化剤単独添加群に比べて、微細な粒
子が得られ、しかも長期安定性に優れるごとが確認され
た。
特許出願人 株式会社 ミドリ十字

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 fi+ 補助乳化剤として、下記一般式(ただし式中、
    Yはポリグリセリン5N体又は6量体残基を、Zは炭素
    数8〜26の脂肪酸又はハイドロキシ脂肪酸に由来する
    アシル基を、b!。 b2は各々5〜50を、Yがポリグリセリン5量体残基
    のとき、m、nは各々1〜6、m+n=7を、Yがポリ
    グリセリン6量体残基のとき、m。 nは各々1〜7、m+n=3を示す) で表わされるポリオキシエチレンポリグリセリンエーテ
    ル脂肪酸エステル系化合物を用いることを特徴とするパ
    ーフルオロカーボン乳剤。 (2)主乳化剤として、リン脂質あるいは高分子非イオ
    ン系界面活性剤を用いる特許請求の範囲第(1)項記載
    のパーフルオロカーボン乳剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0248522A (ja) * 1988-08-05 1990-02-19 M Long David Jr フルオロカーボンエマルジョン
JP2006500424A (ja) * 2002-09-24 2006-01-05 シアロックス インコーポレイテッド 非フッ化界面活性剤を有するペルフルオロカーボンエマルジョン
US8673984B2 (en) 2008-12-08 2014-03-18 University Of Utah Research Foundation Stable perfluorocarbon emulsion for use as an artificial oxygen carrier

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