JPS60169429A - パ−フルオロカ−ボン乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は新規な乳化剤を用いるパーフルオロカーボン乳
剤に関する。

（従来技術） パーフルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用血液として
用い得ることは、例えばＪ、　Ｃ，Ｎｏｒｍａｎ編の”
Ｏｒｇａｎ　Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｅｓｅ
ｒｖａｔｉｏｎ″（Ａｐｐ−Ｉｅｔｏｎ　−Ｃｅｎｔｕ
ｒｙ　−Ｃｒｏｆｔｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９６
８）の第９章に明らかにされている。しかし、これらの
乳剤はいわゆる酸素輸液としては十分満足なものと言え
ず、いずれも学術的関心の域を脱していない。即ち、実
用に際しては、効率的な酸素運搬機能を保持しつつ急性
および慢性毒性はもちろん、投与後の副作用が全くなく
、しかも特に長期安定な超微粒子乳剤であることが要求
される。

特にパーフルオロカーボンは分子間凝集力が極めて小さ
いため表面張力が極端に小さく、従って撥水、撥油性に
冨み、他の化合物との親和力が乏しい。換言すれば、パ
ーフルオロカーボン粒子と水との界面張力差が大きく、
このため長期間安定にパーフルオロカーボンを微細分散
させることが困難である。

しかも、乳化させるパーフルオロカーボンと乳化剤とは
互いに微妙に関係し合っている−”ため、乳化剤はあら
ゆるパーフルオロカーボンに普遍的に用いられるもので
はなく、むしろ選択的であるため一層事柄が複雑である
。

従来、この種の乳化剤としてはポリオキシエチレン−ポ
リオキシアセチレン共重合体（特許第７９４４１６号）
、大豆または卵黄リン脂質（特許第９５４９４４号）、
非イオン性フッ素系（特許第１００９３３８号）、ポリ
オキシエチレン−アルキルエーテルまたはポリオキシエ
チレン−アルキルアリルエーテル等の界面活性剤が挙げ
られる。

しかし、これらの乳剤を詳しく調べてみると、例えばパ
ーフルオロトリブチルアミンはエチレンオキシド／プロ
ピレンオキシド共重合体（例えば商品名プルロニックＰ
ｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ　−６８）によって相当程度、微細
な粒子の乳剤を与えるけれども、それは比較的多量のプ
ルロニックＦ−６８によってのみ可能であった。しかし
、パーフルオロトリブチルアミンは臓器中への蓄積性が
高いことが指摘され、酵素輸液として使用し難いもので
ある。

また、臓器中への蓄積の少ないパーフルオロデカリンは
多量のプルロニックＦ−６８を用いても長期安定な微細
な粒子の乳剤を調製できない。一方、卵黄リン脂質（Ｌ
ｅｃｉｔｈｉｎ　）を乳化剤とする乳剤にあっては貯蔵
中にパーフルオロカーボン粒子の粗大化現象が認められ
る。

そこで、本発明者らは今回種々の化合物について、その
パーフルオロカーボンに対する乳化作用を検討した結果
、下記一般式 （ただし、式中Ｘは炭素数１〜２６の炭化水素基または
アシル基を、Ｙは多価アルコール、糖あるいはそれらの
重合物又は縮合物の残基を、ＡＯは炭素数３〜４のオキ
シアルキレン基を、Ｚは炭素数８〜２６の炭化水素基ま
たは炭素数８〜２６の脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸に
由来するアシル基を、ａＩはＯ〜５０の数を、ａ２はＯ
〜５０の数を、ｂｌは５〜７０の数を、ｂ２は５〜７０
の数を、ｌは０〜５の整数を、ｍは０〜２３ｏ）整数を
、ｎはθ〜２３の整数を示す。） で示される化合物を乳化剤として用いれば、酸素輸液に
適した長期安定な微細な粒子のパーフルオロカーボン乳
剤を調製しうろことを見出し、本発明を完成した。

（発明の開示） 本発明は、乳化剤として、一般式（１）で表わされる化
合物〔以下、化合物（１）という〕を用いることを特徴
とするパーフルオロカーボン乳剤に関する。

一般式（１）に関して、Ｘで示される炭素数１〜２６の
炭化水素基は飽和、不飽和のいずれでもよく、また鎖状
（直鎖または分枝鎖のいずれでもよい）、環状のいずれ
でもよいが、好ましくは鎮状のものである。その具体例
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、アシル基、イソブチル基、ターシャリ−ブチル
基、アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基
、オクチル基、２エチルヘキシル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリス
チル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソ
ステアリル基、オレイル基、オクチルドデシル基、ベヘ
ニル基、デシルテトラデシル基などが列挙される、また
Ｘで示される炭素数１〜２６のアシル基は飽和、不飽和
のいずれでもよい。その例としては、たとえば、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、２エチルヘキサン酸、ペラルゴン酸、ノニル酸、カ
プリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、ベヘン酸
、リグノセリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、
エルカ酸、リノール酸、リルン酸、エレオステアリン酸
、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ワシル
イン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸に由来するアシ
ル基などが好ましいものとして列挙される。

ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、オキ
シプロピレン基、オキシブチレン基などが好ましいもの
として例示される。したがって、（ＡＯ）ａ＋及び（Ａ
Ｏ）ａ２は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、
イソブチレンオキシド、テトラヒドロフラン等の付加物
であることを示す。また、当該（ＡＯ）ａ＋又は（ＡＯ
）ａ２と隣接するエチレンオキシドとの結合はランダム
でもブロックでも良い。なお、ブロック結合の場合には
、化合物（１）の製造においては、（ＡＯ）を付加した
後にエチレンオキシドを付加してもよく、またこれとは
逆の順に付加しても良い。

ａｌとａ２、ｂｌとｂ２はそれぞれアルキレンオキシド
およびエチレンオキシドの平均付加モル数である。

Ｙを残基とする多価アルコール、糖、あるいはそれらの
重合物または縮合物としては、グリセリン、ジグリセリ
ン、ポリグリセリン（例えば、グリセリンの３量８量体
、好ましくは４量６量体）、トリメチロールエタン、ト
リメチロールプロパン、１．３．５ペンタントリオール
、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエ
リスリトール、ソルビトール、ソルビタン、ソルバイト
、ソルビトールとグリセリンの縮合物、アドニトール、
アラビトール、キシリトール、マンニトール、キシロー
ス、アラビノース、リポース、ラムノース、グルコース
、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ソルボー
ス、セロビオース、マルトース、イソマルトース、トレ
ハロース、シュークロース、ラフイノ−人、ゲンチアノ
ース、フルクトース等があげられる。その水酸基の数は
、通常３〜２４個であり、好ましくは３〜１０個である
。

Ｚで示される炭素数８〜２６の炭化水素基は飽和、不飽
和のいずれでもよく、また鎖状（直鎖または分枝鎖のい
ずれでもよい）、環状のいずれでもよいが、好ましくは
鎖状のものである。その具体例としては、たとえば、オ
クチル基、２エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル
基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステ
アリル基、オレイル基、オクチルドデシル基、ヘヘニル
基、デシルテトラデシル基等があげられる。

Ｚで示される炭素数８〜２６の脂肪酸またはヒドロキシ
脂肪酸に由来するアシル基は、飽和、不飽和のいずれで
もよい。かかるアシル基としては、カプリル酸、２エチ
ルヘキサン酸、ペラルゴン酸、ノニル酸、カプリン酸、
ウンデシル基酸、ラウリン酸、ミリスチル基、パルミ≠
ン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘ
ン酸、リグノセリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、エルカ酸、リノール酸、リルン酸、エレオステアリ
ン酸、エイコサペンクエン酸、ドコサヘキサエン酸、リ
シルイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等に由来す
るアシル基があげられ、その好ましい炭素数は１２〜２
２である。　・化合物（Ｉ）においては、ＸまたはＺの
うち少なくとも１個は炭素数８〜２６の炭化水素基また
はアシル基であることが必要である。また、ｌ十ｍ　＋
　ｎは通常３〜２４である。

化合物（１）において、特に好ましいものはｌ。

ａｌおよびａ２のいずれもが０の化合物（就中、ポリオ
キシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エステル系
の化合物）である。更に好ましくは、下記一般式で示さ
れる化合物である。

（式中、Ｂはポリグリセリン６量体残基を、Ｚ′は炭素
数１２〜２２の脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸に由来す
るアシル基を、ｂ、、ｂ２は５〜７０の数を、ｍ　＋　
ｎは８を示す） で表わされる化合物である。

化合物（１）は実質的に既知であり、既知の方法または
これに準する方法にて製造される。すなわち、多価アル
コール、糖あるいはそれらの重合物又は縮合物で３〜２
４個の水酸基をもつ化合物又はこれをエーテルイヒもし
くはエステル化した炭素数１〜２６の炭化水素基もしく
はアシル基をもつ化合物に、エチレンオキシドと必要に
より炭素数３〜４のアルキレンオキシドを反応させてポ
リオキシエチレンエーテルとし、必要によりさらにエー
テル化もしくはエステル化して化合物（１）が得られる
。

化合物（Ｉ）は、単独または２種以上の混合物の態様で
乳化剤として用いることが出来る。また、必要に応じて
、パーフルオロカーボン乳剤の調製において通常用いら
れる界面活性剤を併用してもよい。

本発明で用いられるパーフルオロカーボン′は酸素運搬
輸液用として用いうるものであれば、特に限定されるも
のではなく、既知のものを使用すればよい。一般的には
脂肪族系化合物である。かかるものの内、炭素数が９〜
１１のものが好ましい。

炭素数８以下のパーフルオロカーボンでは肝障害を与え
やすく、反対に炭素数１２以上のパーフルオロカーボン
では臓器細胞内皮系での滞留が著しく、早期排泄が達せ
られないからである。このようなパーフルオロカーボン
は単独でまたは異性体を含む２種以上の混合物として用
いることができ本発明の乳剤を調製するには、乳化剤を
０．５〜３．０Ｗ／Ｖ％含む所定量の塩類溶液（例えば
乳酸加リンゲル液など良く知られた塩類等張渡）にパー
フルオロカーボンを生成乳剤のパーフルオロカーボン含
有率が１０〜５０Ｗ／Ｖ％となるように加えミキサーで
攪拌して粗乳化液を形成せしめ、この粗乳化液を乳化機
で粒子径が好ましくは０．０５〜０．２μとなるように
均質化することによって達せられる。

また、乳化補助剤として例えば脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪
酸エステル、多価アルコール等を０．００１〜０．１％
、抗酸化剤として例えばビタミンＥ等をＯ，ＯＯ２〜０
．００６％添加することもできる。

また、粒子径分布を均一化する目的で、乳剤を製造した
後、遠心分離などの操作を加えてもよい。

本発明の乳剤は本来微細粒子であるのみならず、加熱滅
菌の際や長期保存中に粒子が粗大化することがなく、従
って、被投与動物に対して粒子の粗大化に伴なう障害が
なく高度の安全性が保証される。更に、本乳剤は超微細
粒子であるので血液中での保持時間が長（、従って効率
的な酸素運搬機能を有する。

更にまた、本乳剤は、主として呼気排泄によってそのパ
ーフルオロカーボンが体外に排泄されるので、体内臓器
での長期にわたる蓄積がほとんどない。

既述のように、本乳剤は酸素運搬機能を有し、哺乳動物
等の血液の代用として使用できるほか、臓器保存用の潅
流液としても利用できる。

次に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ 式： （ポリグリセリン六量体） ｂ１＋ｂ２“９０ のポリオキシエチレン（９０）ポリグリセリン（６）エ
ーテルトリステアリン酸エステルを２Ｗ／Ｖ％の割合で
含む乳酸加リンゲル液８．５ｐを調製し、この水溶液に
精製パーフルオロデカリン３ｋｇを加え、プロペラ攪拌
機で約１０分間、強攪拌して粗乳化液を得た。この粗乳
化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）の液槽に
入れて循環し、合計圧５００ｋｇ／ａｄの加圧下で１０
分間乳化を行った。得られた乳剤のパーフルオロデカリ
ンの濃度は２９．１Ｗ／Ｖ％であった。遠心沈降法によ
り測定した粒子径は０．０５〜０．２μであり、注射用
バイアルに分注して施栓し、これを回転滅菌器に収納し
て滅菌を行った。

実施例２〜６ 後記第１表に示した構造式を有する乳化剤を用いてパー
フルオロカーボンの乳化を行った。

乳化剤濃度は各々ＩＷ／Ｖ％に、また、パーフルオロカ
ーボンとしてパーフルオロデカリン、パーフルオロ−Ｎ
−メチルデカハイドロキノリンおよびパーフルオロイソ
アミルエーテルの３種を各々別々に３０Ｗ／Ｖ％になる
ように乳剤を調製した（Ｉｍ製方法は実施例１に準じた
）。その結果、遠心分離法により測定した粒子径はどの
乳剤の場合にも０．０５〜０．２μであった。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 乳化剤として、下記一般式 （ただし、式中Ｘは炭素数１〜２６の炭化水素基または
   アシル基を、Ｙは多価アルコール、糖あるいはそれらの
   重合物又は縮合物の残基を、ＡＯは炭素数３〜４のオキ
   シアルキレン基を、Ｚは炭素数８〜２６の炭化水素基ま
   たは炭素数８〜２６の脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸に
   由来するアシル基を、ａｌは０〜５０の数を、ａ２は０
   〜５０の数を、ｂｌは５〜７０の数を、ｂ２は５〜７０
   の数を、βは０〜５の整数を、ｍは０〜２３の整数を、
   ｎはθ〜２３の整数を示す。） で示される化合物を用いることを特徴とする酸素輸液に
   使用しうるパーフルオロカーボン乳剤。