NO171397B - Fremgangsmaate ved fremstilling av dispergerte perfluorforbindelser - Google Patents

Description

Denne ansøkningen er relatert til US Application Serial No. 313.124 arkivert 20. oktober 1981 av Robert E. Moore med tittelframstilling av en gel med gasstransportegenskaper og den resulterende gel ("Preparation of a Gel Håving Gas Transporting Capability and the Resulting Gel").

Oppfinnelsen står i forbindelse med fremstillling av vandige dispersjoner med gass- og medikamenttransporterende egenskaper bestående av en perfluorforbindelse og et overflateaktivt middel. Typiske perfluoroforbindelser, oppløsninger og bruk er beskrevet i US patenter 3.911.138 til Clark og 4.105.798 til Moore og Clark. Perfluoroforbindelsene beskrevet i disse patenter er i hovedsak ikke-toksiske og derfor utmerket brukbare for terapeutisk benyttelse.

Vandige oppløsninger av perfluoroforbindelser, slike som dem beskrevet i US patentene ovenfor, er fremstilt ved å oppløse et overflateaktivt stoff i vann, tilsette perfluoroforbindelsen og så røre oppløsningen kraftig til en homogen

oppløsning av perfluoroforbindelsen er oppnådd. Siden perfluoroforbindelser er ekstremt hydrofobiske, kreves en stor mengde mekanisk energi for effektiv oppløsning, foreksempel høytrykkshomogenisering eller sonisk indusert hul-romdannelse. Avhengig av valget av perfluoroforbindelse, overflateaktivt stoff og blandingsforhold kan svært stabile oppløsninger med meget liten gjennomsnittlig partikkelstør-relse i størrelsesorden ca. 0,1 til 1,0 pm i diameter oppnås. I slike tilfeller er oppløsningene i stor grad gjennomsiktige og er i litteraturen noen ganger beskrevet som "mikroemulsjoner" (US patent 3.778.381 til Rosano et al). I andre tilfeller kan imidlertid brukbare oppløsninger framstilles med større gjennomsnittlig pertikkelsstørrelse og disse kan være grensetilfeller mellom suspensjoner og emulsjoner. Følgelig er uttrykket "oppløsning" brukt i denne spesifikasjonen for å indikere generellt ethvert to-fasesystem enten det er en suspensjon, emulsjon eller mikro -emulsjon og enten det er olje i vann, eller vann i olje,

og uttrykket "perfluorforbindelsesfase" betyr diperfluoro forbindelsesinneholdende partikler i løsningen. For il-lustrasjonsformål vil vekten i denne beskrivelsen være lagt på mer foretrukkede sammensetninger, nemlig emulsjoner eller mikroemulsjoner av olje-i-vann typen.

For å overvinne vanskeligheten med dannelse av gode opp-løsninger med de ekstremt hydrofobiske perfluoroforbindelser er det vanlig å lage oppløsningene ved å bruke store mengder overflateaktivt stoff i forhold til perfluoroforbindelse (i størrelsesorden 1 til 5 ved vektforhold) og lave konsentrasjoner av perfluoroforbindelsen (20 til 25 % w/v). Dette letter ikke bare oppløsningsgraden, men gir også liten partikkelstørrelse. Den resulterende oppløsning har god stabilitet og lav viskositet noe som letter deres raske transport gjennom det kardiovaskulare system, spesielt i kapillærer eller blodkar som er blokkert eller sam-mensnørt. Slike oppløsninger oppviser også redusert tilbakeholdelse i det retikuloendoteliale system (RES). Målet å optimalisere oppløsningsprosessen og de fysiske egenskaper av oppløsningen (spesielt stabilitet og viskositet) setter imidlertid en praktisk øvre grense på mengden av perfluoroforbindelse i de ferdige løsninger, og begrens-er derved også gassoverføringskapasiteten til løsningene og deres kapasitet for behandling av celler med oksygenmangel

(hypoksiske celler) og for transport av lipofile medikament på en måte beskrevet i den samtidig anmeldte vanlig betegn-ede US Application Serial No. 580.760 arkivert 17. februar 1984. Foregående ansøkninger er inkorporert heri ved referanse.

I tillegg, selvom det er mulig (men ikke alltid praktisk på grunn av sammensetningsvanskeligheter) og velge overflateaktive stoff og/eller mengder av slike som er tilstrekkelig ikke-toksiske ved LD50 standarder, har det blitt rapportert andre toksiske virkninger av de overflateaktive stoff slik som kompiimentaktivering. Dette har ført til enten utelukkelse av de overflateaktive stoff fra bruk i per-fluorooppløsninger eller til reduksjon av deres konsentrasjon med tilsvarende reduksjon i mengden av perfluoroforbindelser som kan bli effektivt dispergert.

Alt i alt har det tidligere blitt ansett nødvendig, for å tilfredstille krav til effektiv dispergeringsevne, liten partikkelstørrelse, stabilitet og viskostet på den ene side og tilstrekkelig gassoverføringskapasitet og biologisk for-enlighet på den annen side, å opprettholde relativt lave konsentrasjoner av perfluoroforbindelser i vandige oppløs-ninger i størrelsesorden på ikke mer enn 25 % (w/v), det vil si ca. 25 g/100 ml av total oppløsning slik at mengden av overflateaktivt stoff også kan holdes lav, i størrelses-orden ikke mer enn 2 til 5 % (w/v) det vil si 2 til 5 g/100 ml av total dispersjon.

Det har nå blitt funnet, i samsvar med oppfinnelsen at

mengden overflateaktivt stoff tidligere ansett som nødvend-ig for dannelse av biologisk forenelige høykvalitetets terapeutiske vandige oppløsninger av perfluoroforbindelser kan bli vesentlig og til og med drastisk redusert uten å minske egenskapen og opprettholde perfluoroforbindelser i stabil, jevn dispersjon og uten å ofre de egenskaper til dispersjonen som gir terapeutisk effekt slik som lav viskositet, stabilitet og høye mengder av perfluoroforbindelsen. Dispersjonen av perfluoroforbindelser kan nå bli enda mer effektivt framstilt og kan innholde høyere mengder av perfluoroforbindelsen enn tidligere regnet som mulig, men med liten partikkelstørrelse, lav viskositet og god stabilitet, noe som er tidligere fordeler av oppløsningene beskrevet i patentene til Clark og Moore nevnt over.

Disse tilsynelatende motsatte, men svært fordelaktige res-ultater er oppnådd i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved at det

(a) fremstilles en utgangsdispersjon ved å blande en oppløsning av perfluorforbindelsen og et hovedoverflateaktivt middel i et vandig medium, idet mengden av det overfla-

teaktive medium anvendes i en slik mengde at minst 75 % kompleksbindes til perfluorforbindelsen, hvoretter den erholdte blanding dispergeres med en vandig fase inneholdende fritt hovedoverflateaktivt middel, (b) perfluorforbindelsesfasen konsentreres, fortrinnsvis ved sentrifugering, (c) alt eller en del av den vandige fase separeres fra den konsentrerte perfluorforbindelsesfase, den konsentrerte perfluorforbindelsesfase redispergeres i en mengde av et vandig medium, som fortrinnsvis tilsettes et hjelpeover-flateaktivt medium i en mengde tilstrekkelig til å redispergere perfluorforbindelsesfasen og derved gi den endelige dispersjon.

"Konsentrering" slik som begrepet er brukt heri, betyr kondensering, sammenslutning eller samling av perfluoroforbindelsespartiklene for å gi perfluoroforbindelsesfasen mer konsentrert i perfluoroforbindelse enn den opprinnelige dispersjon. Redispersjonen kan tilveiebringes med sterilt vann alene, eller redispersjon kan gjøres lettere ved tilsetning av et vandig medium inneholdende et passende overflateaktivt stoff eller annet stoff i tillegg. Dessuten, som beskrevet nedenfor, kan den foregående konsentrasjon, separasjon og redispersjon utføres på kontinuerlig vis og/eller kan kombineres med fordeling av partiklene i den konsentrerte perfluoroforbindelsefase med følgelig ytterligere økning av uniformitet av partikkel-størrelse.

I et aspekt av oppfinnelsen er det derfor skaffet tilveie en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig dispersjon av perfluoroforbindelser med fordelen av reduksjon av det overflateaktive stoff tidligere regnet som nødvendig for slike dispersjoner i den sluttelige dispersjon.

I et annet aspekt av oppfinnelsen gir den tidligere nevnte metode ytterligere mulighet til å bruke, ved forberedelse av den opprinnelige dispersjon, større deler av overflateaktivt stoff til perfluoroforbindelse kjent for å lette mer effektiv dispergering og dannelse av høykvalitetsdispersj-oner av perfluoroforbindelser, men uten å, i siste rekke, øke viskositeten til uønskede høyder eller gi den uaksept-erbare toksisitet assosiert med mange overflateaktive stoff. For innvendig bruk har dispersjonene fremstilt ifølge oppfinnelsen viskositeter ved kroppstemeratur (37°C) som ikke er høyere enn viskositeten til blod og helst betydelig lavere foreksempel fra viskositeten til vann (0,7 centipoise) til 3,0 centipoise.

I et ytterligere annet aspekt av oppfinnelsen fremstilles vandige dispersjoner av perfluoroforbindelser som inneholder større mengder perfluoroforbindelse og lavere mengder av overflateaktivt stoff enn det som tidligere har blitt regnet å gi tilfredstillende dispersjoner med tilsvarende øket kapasitet for gasstransport og terapeutisk effekt, og tilsvarende minsket toksisitet i forbindelse med det overflateaktive stoff.

I et ytterligere høyst signifikant og foretrukket aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes vandige dispersjoner av perfluoroforbindelser som ikke bare har de beskrevede karakteristika tidligere nevnt, men som også har kontrollert liten partikkelstørrelse, lav viskositet og god stabilitet. Disse forbedringer gir ønskede biologiske karakteristika slik som god kardiovaskulær levetid og lav RES tilbakehold-ning, og endelig til større terapeutisk nytte som beskrevet i den tidligere nevnte Clark og Moore patenten og US Application Serial No. 580.760.

De spesielle fordeler til oppfinnelsen er delvis basert på oppdagelsen at når perfluoroforbindelsesfasen i den opprinnelige dispersjon er konsentrert, vil en del, og ofte en mindre del, av det overflateaktive stoff bli igjen med partiklene av perfluoroforbindelsen, og resten av det overflateaktive stoff, ofte hoveddelen, vil være i den vandige fase. Den konsentrerte perfluoroforbindelsefase blir så separert fra den vandige fase og lett redispergert i et vandig medium som ikke inneholder det overflateaktive stoff fjernet med den vandige fase i separasjonssteget. I enkelte tilfeller resulterer konsentrasjonssteget i to ad-skilte lag bestående av en perfluoroforbindelsefase og en vandig fase. Når det blir utført kontinuerlig, som beskrevet under, vil lagdeling av fasene vanligvis ikke ob-serveres grunnet de dynamiske karakteristika av prosessen, men konsentrering av separering og redispergering inntreff-er allikevel.

Det er ikke fullstendig forstått hvordan eller hvorfor dette fenomenet oppstår. På et eller annet vis bindes en del av det overflateaktive stoff til, eller er absorbert i perfluoroforbindelsen, og danner således perfluoroforbindelsesinneholdende partikler iløpet av den initielle disper-geringsprosess og/eller konsentrasjonssteget hvor det overflateaktive stoff er så tett bundet at det gjenblir i komp-leks med perfluoroforbindelsespartiklene iløpet av de på-følgende konsentrerende og/eller faseseparerende steg. Den andre delen av det overflateaktive stoff forblir fritt (ikke kompleksbundet) i den kontinuerlige vandige fase av den opprinnelige dispersjonen. Et viktig trekk til oppfinnelsen er således at en stor del av det overflateaktive stoff som er tilstede i den opprinnelige dispersjonen, blir igjen som fritt ikke-kompleksbundet overflateaktivt stoff og blir derfor separert fra perfluoroforbindelsesfasen. Følgelig er det frie overflateaktive stoff ikke bragt med til den endelige dispersjonen. Den gjenværende del av det overflateaktive stoff forblir assosiert til de perfluoroforbindelsesinneholdende partikler i tilstrekkelig mengde for å gjøre redispersjon mulig.

Følgelig, ifølge oppfinnelsen, kan de opprinnelig større mengder overflateaktivt stoff (og større deler av overflateaktivt stoff til perfluoroforbindelsen) kjent for å lette opprinnelig dispersjon, nå brukes, men uten deres sluttelige dårligere effekter, nemlig uakseptabel viskositet og/eller toksisitet i de sluttelige dispersjoner grunnet slike store mengder overflateaktivt stoff.

Signifikant gjør også de større mengder av overflateaktivt stoff som nå er tillatelig i den opprinnelige dispersjon,

at større mengder av perfluoroforbindelse, det vil si større enn de 20 til 25 % (w/v) tidligere antatt å være en praktisk øvre grense, kan benyttes, og dette gir derfor større gassoverføringsegenskaper enn det som er mulig med dispersjoner inneholdende mindre mengder perfluoroforbindelse, mens de gir ønskelig liten partikkelstørrelse og lav viskositet.

Ifølge formålene med denne beskrivelse identifiseres det overflateaktive stoff som blir igjen med perfluoroforbindelsespartiklene iløpet av konsentreringen og separeringen som "assosiert" overflateaktivt stoff, og det overflateaktive stoff som er igjen i den separerte vandige væske, kalles "fritt" overflateaktivt stoff. Det overflateaktivte stoff benyttet i dannelsen av den opprinnelige dispersjon (før kons-entrering og separering) er enkelte ganger kalt "hoved"-overflateaktivt stoff for å skille det fra medvirkende overflateaktivt stoff som istedet kan brukes i redisp-ergeringssteget. Hvor "overflateaktivt stoff" er nevnt uten videre spesifikasjon menes det overflateaktivt stoff benyttet i dannelse av den opprinnelige dispersjon. Uttrykkene "opprinnelig dispersjon" og "endelig dispersjon" er her brukt i betydningene henholdsvis dispersjonen i første steg av oppfinnelsen og dispersjonen fra de følgende steg i prosessen.

En stor del av det assosierte overflateaktive stoff i den konsentrerte perfluoroløsningen er "kompleksbundet" med perfluoroforbindelsen som bestemt ved å konsentrere per-fluoroløsningen i en prøve av dispersjonen, måle mengden av det overflateaktive stoff i det resulterende supernatantlag og subtrahere denne mengden fra den kjente totale mengde av overflateaktivt stoff i prøven for derved å komme fram til mengden av overflateaktivt stoff som er "kompleksbundet" inne i partiklene av den konsentrerte perfluoroforbindelsesfasen. Prosessen beskrevet i oppfinnelsen har blitt utført med hell, og prøven er en dispersjon i henhold til oppfinnelsen hvis den utregnede differanse er større enn mengden av overflateaktivt stoff i supernatantlaget. Ofte indikerer dette at mesteparten av det overflateaktive stoff ble fjernet iløpet av fasekonsentrasjonen og separasjons-stegene utført på den opprinnelige dispersjon ved dannelse av den endelige dispersjon. I alle tilfeller indikerer dette at en stor del av det assosierte overflateaktive stoff i den konsentrerte perfluoroforbindelsefasen er "komleksbundet" med perfluoroforbindelsen i den endelige dispersjon, og bare en liten eller forsvinnende del finnes i den vandige fasen. Fortrinnsvis vil minst 75 % av vekten til det overflateaktive stoff i den endelige dispersjon finnes å være kompleksbundet med perfluoroforbindelsen. "Kompleksbundet" overflateaktivt stoff, slik uttrykket er brukt heri, angir overflateaktivt stoff som er igjen med den konsentrerte perfluoroforbindelsesfase etter fjerning av den vandige fase. Selvom det er antatt at slikt overflateaktivt stoff ikke bindes kjemisk til perfluorofor-bindelsesf asen, er ikke oppfinnelsen begrenset ved noen teori med hensyn til naturen til forbindelsen om den enten er fysisk, kjemisk eller en kombinasjon av disse.

Ved bestemmelse av mengden kompleksbundet overflateaktivt stoff i en vandig dispersjon av en perfluoroforbindelse benyttes det sentrifugeringsbetingelser som resulterer i separasjon av dispersjonen i et vandig supernatantlag og et underliggende lag som fremdeles er en perfluorokarbondis-persjon hvor særtrekkene til dispersjonen har blitt gjen-holdt, men som er mer konsentrert med hensyn til perfluoroforbindelsen som et resultat av fjerningen av vann fra denne til det vandige lag. Fortrinnsvis er, når dispersjonen i henhold til oppfinnelsen er sentrifugert under betingelser angitt i forsøk 4 til 9 i tabell 1 under, en stor del av det overflateaktive stoff fremdeles kompleksbundet i perfluoroforbindelsesfasen. Foretrukket er, i noen utførelser når dispersjonen sentrifugeres under de sterkere betingelser beskrevet i forsøk 10 i tabell 1, at en stor del av det overflateaktive stoff fremdeles er kompleksbundet i perfluoroforbindelsesfasen.

Perfluoroforbindelsene benyttet ved dannelsen av dispersjonene i oppfinnelsen er ethvert fluorisert hydrokarbon eller heteroatom inneholdende derivat av slike som oppviser gass-overføringsegenskaper og som har dispersjonsegenskaper i vandig medium og som kan tilføres dyr innebefattet mennesk-er som vandig dispersjon. Forbindelsene kan være helt eller delvis fluorinert og er vanligvis, men ikke nødven-digvis, væsker med omgivelsenes temperatur og trykk.

"Delvis fluorinert" i denne spesifikasjonen betyr at de fleste av hydrogenatomene i en forbindelse har blitt erstattet av fluoratomer slik at videre erstatning ikke vesentlig øker gasstransportegenskapene til forbindelsen. Det er antatt at dette nivået blir nådd når minst 80 til 90 % av hydrogenatomene har blitt erstattet av fluoratomer. Det er imidlertid foretrukket at minst 95 % av hydrogenatomene har blitt erstattet, mer foretrukket er minst 98 % og enda mer foretrukket er 100 %. I de tidligere nevnte US patenter 3.911.138 og 4.105.798 er egenskapen for oksygentransport relatert til løsningsevnen til en gass så som oksygen i forbindelsen. Disse patenter antyder at de perfluorinerte forbindelser vil absorbere 10 til 100 cm<3> oksygen pr. 100 cm<3> av forbindelse ved 25°C og 1 atmosfæres trykk.

Blant de fluorinerte forbindelser anvendelige i denne oppfinnelsen er de som bredt kan beskrives som sykliske per-fluorohydrokarboner og derivater av disse.

Eksempler er de perfluorinerte derivater av kjemisk inerte Cg-C^S polysykliske forbindelser så som bisyklononaner (foreksempel biosyklo (3.3.1) nonan, 2,6-dimetylbisyklo (3.3.1) nonan, 3-metylbisyklo (3.3.1) nonan og trimetylbisyklo (3.3.1) nonan); adamantan og alkyl (C^-Cg) ada-mantaner så som metyl og dimatyl adamantan, etyl og dietyl adamantan, trimetyladamantan, etylmetyl adamantan, etyldi-metyl adamantan; metyldiadamantan og trimetyldiadamantan; metyl og dimetylbisyklooktaner; tetrahydrodinor-S, pinan, kampan, dekalin og alkyldekaliner så som 1-metyldekalin og 1, 4,6,9-dimetanodekalin; bisyklo (4.3.2) undecan, bisyklo (5.3.0) dekan bisyklo (2.2.1) oktan, trisyklo (5.2.0<2>,6) dekan, metyltrisyklo (5.2.1.0<2>,6) dekan og lignende; eller enhver blanding av disse.

Perfluoroforbindelser inneholdende heteroatomer innbefat-ter F-tributylamin, F-tripropylamin og F-N,N-dimetylsyklo-heksylmetylamin; perfluoroetere så som F-2-butyltetra-hydrofuran, F-2-butylfuran, F-hydrofuran, 1,2,2,2-tetra-fluormetyleter av F-(2,5,8-trimetyl-3,6,9-trioksa-l-dodekanol), og andre heteroforbindelser så som F-N-metyl-dekahdroqinolin, F-l-metyloktahydroqinolisin, F-oktahydro-qinolidin og F-Nsykloheksylpyrolidin.

Aromatiske og alifatiske forbindelser innebefatter F-naftalen, F-l-metyl-naftalen, F-n-metyl-morfolin, F-n-heptan, F-dodekan og 1,2-bis-nonylfluorbutyletylen. Monosykliske alifatiske forbindelser innebefatter F-trimetylsykloheksan, F-isopropylsykloheksan, F-tetrametylsykloheksan, F-n-butyl-sykloheksan, F-l-metyl-4-isopropylsykloheksan, F-p-diiso-propylsykloheksan og lignende forbindelser.

Enkelte av fluoratomene i de tidligere nevnte forbindelser kan bli substituert av andre halogenatomer så som brom. Innebefattet i disse forbindelser er, foreksempel, mono-bromerte forbindelser så som 1-bromo-pentadekafluoro-4-isopropylsykloheksan, 1-bromo-tridekafluoroheksan, 1-bromo-pentadekaf luorooktan , 1-bromo-pentadekafluoro-3-isopropyl-syklopentan og perfluoro-l-bromobutylisopropyleter eller polybromerte derivater av disse.

Perfluorerte C8 eller lavere forbindelser og opptil C;l6 eller høyere forbindelser, innebefattet partielt bromerte analoger av disse såvel som blandinger av diverse forskjellige fluoroforbindelser kan benyttes i denne oppfinnelsen.

De av de foregående fluorerte forbindelser som er i fast fase ved romtemperatur, kan oppløses i et passende løsnings-middel eller i andre perfluoroforbindelser som er flytende ved romtemperatur, og den resulterende blanding kan brukes til å danne dispersjoner i henhold til oppfinnelsen. "Flytende" i denne spesifikasjonen, når det er snakk om fluoroforbindelser, betyr derfor enten en fluoroforbindelse som er "per se" flytende ved romtemperatur eller en oppløs-ning av en fast fluoroforbindelse i et fluoroforbindelses-løsningsmiddel.

De mer foretrukkede perfluoroforbindelser for benyttelse i oppfinnelsen på basis av relativ inert egenskap (kjemisk og biologisk), god dispersjonsevne og oppholdelsesevne, er perfluoro Cg-C^S polysykliske hydrokarboner fra US patent 4.105.798 og spesielt F-dimetyladamantan, F-trimetylbisyklo (3.3.1) nonan, F-trisyklo (5.2.1.0<2>,6) dekan, F-metyltrisyklo (5.2.1.0<2>,6) dekan, F-bisyklo (5.2.0.) dekan og F-metylbisykly (5.2.0) dekan, innbefattet enhver isomer av disse, og blandinger av slike forbindelser for eksempel blandinger av F-dimetyladamantan og F-trimetylbisyklo (3.3.1) nonan i området fra omkring 90/10 til 10/90 basert på vekt.

De foretrukkede dispersjonsstoff for enhetlig dispersjon av perfluoroforbindelser i vandige medium er ikke-ioniske overflateaktive stoff. I enkelte sammensetninger og syst-emer av oppfinnelsen, spesielt de tilfeller hvor dispersjonen er benyttet ikke-systemisk, så som i topisk eller lokal behandling, kan ioniske eller amfoteriske overflateaktive stoff benyttes til dispersjon av perfluoroforbindelsene. Fordi systemisk behandling krever nøye oppmerksom-het til fysiologisk godtagbarhet av forbindelsene, slik som isoton karakter, er ioniske overflateaktive stoff mindre ønskelige, selvom det er mulig å dempe eller moderere deres ionsike karakter ved sammensetning av dispersjonen med elektrolytter eller tilsetninger.

Passende ikke-ioniske overflateaktive stoff innebefatter alifatiske forbindelser så som oksyetylen eller oksypropyl-en, homopolymere eller blokkerte kopolymere av etylenoksyd og propylenoksyd inneholdende en hydrofobisk propylenoksyd-del kombinert med en eller flere hydrofile etylenoksyddeler foreksempel de "pluroniske" (varemerke) overflateaktive stoff tilgjengelig fra BASF-Wyandotte, Inc. Aromatiske forbindelser kan også mindre ønskelig brukes, så som alkyl-fenoksypolyetoksyetanoler med alkylgrupper på omkring 7 til 18 karbonatomer og 1 til 60 eller fler oksyetylenenheter, foreksempel: heptylfenoksypolyetoksyetanoler, oktylfenoksy-polyetoksyetanoler, metyloksylfenoksypolyetoksyetanoler, nonylfenoksypolyetoksyetanoler, dodesylfenoksypolyetoksy-etanoler og lignende; polyetoksyetanolderivater av metylen-koblede alkylfenoler; svovelinneholdende analoger av de tidligere nevnte; etylenoksydderivater av langkjedede karb-oksylsyrer, så som laurat, myristat, palmitat, oleat, og lignende eller blandinger av syrer som er tilstede i tall-olje inneholdende 1 til 60 oksyetylenenheter pr. molekyl; og analoge etylenoksyd kondensater av langkjedede eller forgrenede aminer så som dodesylamin, heksadesylamin og oktadesylamin inneholdende 1 til 60 oksyetylengrupper.

Naturlig forekommende emulsjonsdannende stoff eller derivater av disse er også brukbare. Disse innebefatter alignat-ene, cellulosederivater så som metylcellulose og karboksy-metylcellulose, vannløselige gummier så som gummiarabikum og gummitragakant, fosfolipider (så som lekitin og plommefosfolipid som beskrevet i US patent 4.397.870-Sloviter), og steroler.

Ikke-ioniske fluorinneholdene overflateaktive stoff er spesielt foretrukket. De fluorinerte alkylestere er en klasse av disse overflateaktive stoff og er kommersielt tilgjengelige fra 3M Selskapet under betegnelsene FC-93, FC-95, FC-128, FC-143, FC-430 og FC-431.

De mer foretrukkede ikke-ioniske fluorinneholdende overflateaktive stoff, tatt i betraktning deres eksepsjonelle evne til å danne dispersjoner som opprettholder en mengde av partikler med liten størrelse over en vesentlig tids-periode, i størrelseorden 35 uker til et år eller mer, selv ved romtemperatur, er de fluorinerte amidoaminoksyder beskrevet i US patenter 3.828.085 til Price et al og 3.547. 995 til Bartlett. Disse forbindelser kan generellt beskrives ved formelen (1):

hvori Rf er en perfluoralkyl radikal og 1 til 25 karbonatomer eller et polyfluoroalkoksyalkyl radikal hvori alkoksygruppen kan inneholde 3 til 40 karbonatomer hvorav minst hoveddelen er perfluorinert og alkylgruppen kan inneholde 2 til 40 karbonatomer, fluorinerte eller ikke-fluorinerte; Y er et hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; R er et alkylenradikal av formel: hvori Z er helt tall fra 1 til 6; og Q er et alifatisk aminoksydradikal med formel:

hvori R5 og R6 hver er alkylradikaler med 1 til 6 kar-

bonatomer eller hydroksyterminerte alkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer. I alle tilfeller vil alkoksy, alkyl og alkylengruppene være rette eller forgrenede.

Foretrukkede undergrupper av de overflateaktive stoff i de tidligere nevnte patenter er de med følgende formler (2) og (3) : hvori n er minst 3 (fortrinnsvis 3-10), x er minst 2 (fortrinnsvis 2 -6), y er minst 1 (fortrinnsvis 2-6), og R<1> og R<2> er uavhengige alkylradikaler inneholdende 1 til 6 karbonatomer; og

hvori n er minst 3 (fortrinnsvis 3-10), z er minst 1 (fortrinnsvis 2-6), og R<1> og R<2> er uavhengige alkylradikaler inneholdede 1 til 6 karbonatomer.

Spesifikke amidoaminoksyder som ligger innenfor formuler-ingen (1) er beskrevet i eksemplene 1-6 av US patent 3.828. 085, nemlig:

For å tilveiebringe den opprinnelige dispersjonen kan konvensjonelle ferdiglagede perfluoroforbindelsesdispersjoner skaffes tilveie, eller dispersjonene kan lages ved å blande perfluoroforbindelsen og hovedmengden overflateaktivt stoff i vann i enhver mengde og forhold som vil gi uniform dispersjon. Typiske mengder er 5 til 75 % (w/v) av perflurofor-bindelser og 1,0 til 15 % (w/v) av overflateaktivt stoff basert på totalvolumet av dispersjonen, dvs. 5 til 75 g av perfluoroforbindelsen og 1 til 15 g av overflateaktivt stoff pr. 100 ml av total dispersjon. Foretrukkede mengder er 5 til 25 % (w/v) av perfluoroforbindelsen og 2 til 10 % (w/v) av det overflateaktive stoff på samme basis. Oppfinnelsen muliggjør imidlertid, som standard prosedyre, forberedelsen av dispersjoner hvor perfluoroforbindelsen opprinnelig er tilstede i en mengde på 25 til 60 % (w/v), og det i hovedsak overflateaktive stoff opprinnelig er tilstede ved 10 til 20 % (w/v), fortrinnsvis 5 til 10 % (w/v).

De vandige dispersjoner (både opprinnelig og sluttelig) består mer vanlig av emulsjoner, fortrinnsvis av olje-i-vann-typen, men innebefatter også vann-i-olje-emulsjoner.

I noen tilfeller har emulsjonene en meget fin partikkel-størrelse og synes gjennomsiktige eller oppløsningslike uten hjelpemidler. Mikroemulsjonene som kan lages med de dispergerende stoff fra US patent 3-828-085, har denne kara-kateristiske egenskapen og er foretrukket. Kolodiale suspensjoner, selvom om de ikke er utelukket fra bruk i denne oppfinnelsen, er mindre foretrukket, spesielt for systemisk tilførsel på grunn av deres større partikkelstørrelse og lavere stabilitet.

Blandingen av perfluoroforbindelse, vann og overflateaktivt stoff dispergeres ved enhver konvensjonell måte av røring, foreksempel ved røring med hånd, gjennombobling, propell-røring, turbinrøring, koloid maling, homogenisering, høy-frekvent og ultrasonisk oscilering og lignende, innebefattet kombinasjoner av disse teknikker. I de fleste tilfeller er emulsifisering effektiv ved romtemperatur. Med noen av de tidligere nevnte røremekanismer dannes imidlertid ekstra varme i løpet av dannelsen av emulsjonen og kan fjernes ved hjelp av kjente teknikker, for eksempel en kjølekappe. Mengden av tilført mekanisk energi fra de forskjellige røre-teknikker kan variere vesentlig avhengig av, for eksempel, mengden av behandlet materiale og den benyttede apparatur. Fortrinnsvis dannes en grov emulsjon først ved mild røring, som i en Waring Blendor. Emulsjonen oveføres så til en homogeniseringsmaskin for avsluttning av emulsifiseringen og dannelse av den opprinnelige dispersjon.

I det andre steget ved dannelsen av dispersjonene ifølge oppfinnelsen konsentreres perfluoroforbindelsesfasen i dispersjonen for å danne en første fase bestående av konsentrerte perfluoroforbindelsesinneholdende partikler med det kompieksbundete overflateaktive stoff, og en annen, vandig fase. En metode av konsentrering er sentrifugering ved høy hastighet, for eksempel ved 10 000 til 20 000 rpm, i 0,5 til 3 timer. Utvelgelsen av hastighet og sentrifugerings-tid avhenger av type og innhold av perfluoroforbindelse i dispersjonen (jo mindre tetthet og jo mindre innhold av perfluoroforbindelse desto større hastighet). I enkelte forsøk med sentrifugering er resultatet et klart supernatant væskelag som stiger til overflaten og et perfluoroforbindelsesinneholdende lag som synker til bunnen av behold-eren. "Cross flow" filtrering (beskrevet under) utgjør også en kommersiell teknikk som kan bli tillempet til kontinuerlig konsentrasjon av den perfluorforbindelsesinnehold-ende fase.

I lys av den foreliggende spesifikasjon kan en øvet person velge forhold som vil gi den ønskede grad av konsentrasjon

til den perfluoroforbindelsesinneholdende fase. Fortrinnsvis vil konsentrasjonen være slik at minst 50 vekt-% av det opprinnelige overflateaktive stoff i dispersjonen fjernes i den vandige fasen. Fortrinnsvis fjernes ikke mer enn 90 til 95 vekt-% av det overflateaktive stoff.

Grensene for fjerning av det overflateaktive stoff avhenger av de karakteristiske egenskaper til den spesielle dispersjon i det enkelte tilfelle, men kan bestemmes av en øvet person i lys av den foreliggede spesifikasjon. I alle tilfeller er graden av konsentrasjon ikke så stor at dispersjonen brytes eller influerer negativt på evnen til den konsentrerte emulsjon til å bli redispergert i tilført vann i det tredje steget av prosessen ifølge oppfinnelsen.

I det tredje steget av prosessen separeres de to faser fysisk ved dekantering eller lignende metoder, hvorved den konsentrerte perfluoroforbindelse blir fjernet fra den vandige fase som inneholder fritt overflateaktivt stoff.

Den tidligere beskrivelse av det andre og tredje steg ut-gjør en sekvensiell konsentrering og separasjonsprosess. Disse stegene kan også utføres på samme tid ved mikrofiltrering (også kjent som "ultrafiltrering"). Dispersjoner av denne oppfinnelsen har partikkelstørrelse i størrelsesorden fra 0,05 til 10 jjm og derfor kan mikrofiltrering være en praktisk metode for samtidig konsentrering og separering av emulsjonen for å danne den konsentrerte perfluoroforbindelsesinneholdende fase fra vandig fase. Passende mikrofiltre-ringsmembraner innebefatter produkter som er tilgjengelige fra the Millipore Company og Amicon Corporat-ion som beskrevet, foreksempel, i US patenter 3.615.024 og

3.856.569. Ved mikrofiltrering tilføres dispersjonen på en side av en membran og et trykkdifferensial påføres over membranen slik at en del av dispersjone (den vandige fase) passerer gjennom membranen. Den delen som blir igjen på den tilførende side av membranen er den perfluoroforbindelsesinneholdende fase. Trykk eller vakuumfiltrering eller dekantering kan benyttes sammen med mikrofiltrering hvis det er ønsket. Trykkfiltrering foretrekkes framfor vakuumfiltrering grunnet en tendens til skumdannelse iløpet av vakuumfiltreringen.

I det siste steget av dannelse av dispersjonen i henhold til oppfinnelsen røres den separerte, konsentrerte perfluoroforbindelsesfase bestående av perfluoroforbindelsespart-ikler inneholdende en liten, gjenværende del av overflateaktivt stoff kompleksbundet heri, i et vandig medium (slik som destillert eller sterilt vann) for å redispergere forbindelsen. Konvensjonelle røre- eller blandemetoder og forhold blir benyttet. Mengden av perfluoroforbindelse i den endelige dispersjon vil fortrinnsvis være 20 til 75 %

(w/v) og mengden av det opprinnelige overflateaktive stoff vil fortrinnsvis være 0,1 til 3,0 % (w/v). Den endelige dispersjon tiltenkt intern terapeutisk benyttelse vil typisk ha en gjennomsnittlig partikkelstørrelse fra 0,05 til 0,6 nm, og vil fortrinnsvis opprettholde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 0,3 >im (for eksempel 0,1 til 0,28 >im) over lange perioder, i størrelsesorden 35 uker eller mer, ved romtemperatur, og indikerer derved god stabilitet.

"Cross flow" filtrering kan benyttes for å kontinuerlig re-dusere konsentrasjonen av uønsket overflateaktivt stoff i den vandige fase til en opprinnelig dispersjon og for å danne en endelig dispersjon med en ønsket konsentrasjon av perfluroforbindelse. I denne metoden tilføres et vandig medium (ikke-inneholdene det overflateaktive stoff som det er ønsket å fjerne) i deler eller kontinuerlig til et fil-treringsbeger tilført den opprinnelige dispersjon innehold-

ende perfluoroforbindelsen. Ettersom filtreringen går fram med konsentrasjon og separasjon av den perfluoroforbindelsesinneholdende fase av dispersjonen, vil det vandige medium som tilsettes erstatte eller "vaske ut" den vandige fase i den opprinnelige dispersjon. Dette resulterer i kontrollert fortynning av den vandige fase i den opprinnelige dispersjon, slik at vannet som inneholder uønsket overflateaktivt stoff fjernes og konsentrasjonen av uønsket over-flatektivt stoff i den gjeværende vandige fase blir vesentlig redusert eller elimenert. Det blir også oppnådd en ønsket konsentrering av perfluoroforbindelsesfasen.

Valgfritt kan et ikke-toksisk medhjelpende overflateaktivt stoff (så som lekitin eller plommefosfolipid) tilsettes til det vandige medium før redispersjonen, eller kan tilføres iløpet av eller etter redispersjonen for ytterligere å hjelpe redispersjonsprosessen. Fra 0,1 til 5 % (w/v) av slikt overflateaktivt stoff kan være nyttig. Andre stoff kan tilføres som ønsket i løpet av redispersjonsprosessen istedet for eller i tillegg til det medvirkende overflateaktive stoff, så som koblingsforbindelser, triogeniske forbindelser og lignende. Den resulterende dispersjon kan være melkeaktig eller gjennomsiktig avhengig av perfluoroforbindelsen, de overflateaktive og mengdene og andre tilsetninger.

Den tidligere nevnte prosess for dannelse av dispersjoner ifølge oppfinnelsen kan bli modifisert til å samle, skjerme eller klassifisere partiklene som danner den konsentrerte perfluoroforbindelsesfasen for å hjelpe til med å fram-bringe en ønsket partikkelstørrelse i den endelige dispersjon. Kommersielle sentrifugeringssystemer for gjenvinn-else og konsentrering av antibiotika, proteinmolekyler eller virus for eksempel, kan enkelt tilpasses separasjonen og/eller klassifisering av de perfluoroforbindelsesinneholdende partikler i oppfinnelsen og for å fjerne ikke-kompleksbundet overflateaktivt stoff. Den høye tettheten til partiklene sammenlignet med den vandige fase av dispersjonen, gjør et slikt system godt egnet til anvendelse av oppfinnelsen. Dessuten kan separasjonen eller klassifi-kasjonen bli foretatt stegmessig eller kontinuerlig, avhengig av typen av sentrifugeringsapparatur.

For eksempel kan en De Laval motstrømseparator bestående av en sylinder som spinner på sin vertikale akse med radielt separerte hull på et horisontalt deksel i den øvre ende, motta opprinnelige dispersjoner gjennom den nedre ende. Dispersjonen vil stige i sylinderen over den innvendige vegg og partiklene kan så fraktes gjennom hullene i platen til et mangfold av strømmer slik at ønskede, fine partikler kan bli separert fra uønskede, grove partikler. Samtidig fjernes vandig medium inneholdende ukompleksbundet overflateaktivt stoff. Videre separering kan utføres på enhver av strømmene eller enhver av strømmene kan sendes til redispersjon for dannelse av den sluttelige dispersjon.

En tubulær bollesentrifuge muliggjør ikke bare separasjon på samme måte som den sylindriske sentrifuge beskrevet ovenfor, men muliggjør også kontinuerlig konsentrering av fasen inneholdende perfluoroforbindelse, separering og redispergering. I dette systemet føres den opprinnelige dispersjon nær det laveste punktet i en roterende bolle. Perfluoroforbindelsesfasen skiller seg så fra den vandige fase og deler seg i flere soner over den innvendige vegg i boll-en i henhold til partikkelstørrelse. Partiklene av perflu-orof orbindelse med ønsket størrelse inneholdende kompleksbundet overflateaktivt stoff kan så erholdes og sendes til redispersjon mens partikler med annen størrelse kan kasseres eller gjenbenyttes for gjentagelse av opprinnelig dispersjon. Den vandige fase inneholdende fritt overflateaktivt stoff separert fra den opprinnelige dispersjon kan kasseres, gjenvinnes eller benyttes på nytt for opprinnelig dispersjon av perfluoroforbindelse.

Det er også praktisk ved benyttelse av andre kjente system-er å unngå en total separasjon av perfluoroforbindelsefasen og den vandige fase i den opprinnelige dispersjon og å kontinuerlig danne den endelige dispersjon. En slik teknikk er motstrømssentrifugeringskromatografi. I denne prosessen er den opprinnelige dispersjon kontinuerlig konsentrert og klassifisert ifølge ønsket partikkelstørrelse, mens vandig medium inneholdene fritt opprinnelig overflateaktivt stoff fjernes og vandig medium (med eller uten medhjelpende overflateaktivt stoff) tilsettes for redispersjon.

De tidligere nevnte og andre teknikker for benyttelse av prosessen i foreliggende oppfinnelse på delt, kontinuerlig eller semikontinuerlig måte, er beskrevet i den tekniske litteratur så som "Handbook of Separation Techniques for Chemical Engineers", Schweitzer, P.A., Ed., McGraw-Hill Book Co., New York, 1975, spesielt kapittel 4.5 med over-skrift "Sentrifugering".

Ved endelig dannelse av dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse for systemisk tilføring, er det ønskelig å legge til elektrolytter og andre stoff for å gjøre dispersjonene fysiologisk aksepterbare (slik som isoton med pattedyrcell-er) , og å innstille pH som nødvendig. Et brukbart pH om-råde er 7,2-7,4. Blandt tilsetningsstoffene vanligvis benyttet for å gjøre væskene fysiologisk aksepterbare, er buffere slik som natriumbikarbonat og blandinger så som "Ringer's Blanding". Andre stoff vanligvis benyttet i far-masøytiske blandinger og som er kjent for den erfarne far-masøyt, kan også bli tilført til dispersjonene. Disse innebefatter viskositetsmodifiserende stoff, stabilisatorer (mot degradering grunnet frysing eller kontaminering foreksempel) , kryogeniske preserveringsstoff, fortynningsstoff, inkodene stoff og lignende. Blant slike tilsetninger kan nevnes glyserin, dimetylsulfoksid, diverse gelatiner både naturlige og syntetiske og polyalkoholer så som sorbitol.

Ved å benytte dispersjoner ifølge oppfinnelsen for medika-menttransport, kan medikamentet, hvis det er tilstrekkelig lipofilt, blandes med perfluoroforbindelsen i det ønskede forhold. Denne blandingen kan så brukes til å danne den opprinnelige perfluoroforbindelsesdispersjonen, som så be-handles til den endelige perfluoroforbindelsesdispersjonen i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Alter-nativt kan medikamentet tilsettes i en ønsket mengde til den konsentrerte perfluoroforbindelsesfasen som kommer fra redispersjonssteget for å danne en endelig dispersjon inneholdende medikamentet. Som en tredje metode kan medikamentet tilsettes til den endelige perfluoroforbindel-sesdispersj onen i den ønskede mengde. Lipofilisiteten til medikamentet relativt til perfluoroforbindelsen er en viktig faktor for utvelgelse av medikamenter for effektiv transport, jo mer lipofilt medikamentet er, desto bedre vil transporten være, som beskrevet i den tidligere nevnte US Application Serial No. 580.760.

Oppfinnelsen er videre beskrevet og illustrert i de følgen-de eksempel.

Eksempel 1

En opprinnelig emulsjon ble laget på konvensjonell måte (US

Patent 4.105.798) ved å løse opp "pluronisk" F-68 polyoksy-etylenpolyoksypropylen kopolymer overflateaktivt stoff (molekylvekt ca. 8200) i destillert vann til en konsentrasjon på 4,375 % (w/v) og så tilføre oppløsningen til en konsentrasjon på 25 % (w/v) et renset perfluorokarbon (perfluoroforbindelse) bestående av en væskeblanding (ca. 80/20 v/vekt) av F-l,3-dimetyladamantan og F-trimetylbisyklo-(3.3.1) nonan. Den resulterende blanding ble først blandet i en Waring Blendor for å danne den grove dispersjonen som så overføres til en Mantin-Gaulin homogenisator og blandet for å danne en stabil, uniform, klar emulsjon.

Like mengder av emulsjonen ble tilsatt til første og andre

rør i en to-rørs laboratoriesentrifuge og sentrifugert i 30 minutter ved 12 500 RPM og relativt sentrifugalkraftsmaksi-muiti g på 20 000 for å konsentrere perf luorof orbindelsesf as-en. Hver prøve delte seg i en topp-supernatantfase og en gelatinøs perfluoroforbindelsesfase ved bunnen, hvorved, i første rør, 28,7 g var supernatant og 14,4 g var gel, og, i andre rør, 28,5 g var supernatant og 15,5 g var gel. De to faser i hvert rør ble separert ved dekantering, og begge

supernatanter ble funnet å ha en tetthet på 1,0148, noe som indikerer at av den opprinnelige 25 % perfluoroforbindelsen var 23,9 % i gelen og bare 1,1 % var i supernatanten. Gelen fra annet rør ble ristet med 41 ml destillert vann og

ble funnet å dispergere godt til en i hovedsak gjennomsiktig emulsjon inneholdende 20 % (w/v) av perfluoroforbindelsen (ved GC analyse). Analyse av partikkelstørrelse med laserspektroskopi indikerte at en gjennomsnittlig partikkel-størrelse var 0,17 pm. Emulsjonen forble klar og stabil etter 104 dager med lagring ved 5°C (gjennomsnittlig) Mot slutten av tiden var den gjennomsnittlige partikkelstørrelse 0,24 pm.

Siden størstedelen av den opprinnelige formede emulsjon ved sentrifugering og separering var en væske som ikke ble benyttet for redispersjon, var mesteparten av det opprinnelige overflateaktive stoff ikke tilstede i den redispergerte emulsjon, men en liten, men signifikant mengde, hadde imidlertid blitt tilbake med perfluoroforbindelsesfasen til å gjøre perfluoroforbindelsen i stand til å redispergere når den ble rystet med destillert vann. Følgelig inneholdt den endelige dispersjon en sterkt redusert mengde av overflateaktivt stoff sammenlignet med den mengde som var tilstede i den opprinnelige emulsjon, men i hovedsak alt det overflateaktive stoff i den endelige emulsjon forble kompleksbundet med perfluoroforbindelsespartiklene og bare en liten del, hvis noe, ble overført til den kontinuerlige fase.

Eksempel 2

I et annet eksperiment, utført i hovedsak som beskrevet i eksempel 1, ble det funnet at en opprinnelig, konvensjonelt forberedt, stabil og enhetlig emulsjon inneholdende 25 %

(w/v) av samme perfluoroforbindelse, 4,357 % (w/v) av det samme overflateaktive stoff og 1,25 % (w/v) av glyserin (som et triogent stoff) hadde en viskositet på 2,5 centipoise ved romtemperatur og en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 0,11 pm med mindre enn 1 % av partiklene overstigende 0,3 pm. Emulsjonen ble sentrifugert ved 3500 RPM i 6,1 timer med maksimum relativ sentrifugalkraft på 3100 g, hvorpå de to fasene ble separert i et supernatant topplag og et gelatinøst perfluoroforbindelsesbunnlag. Gelen ble separert fra supernatanten og deler av gelen ble gjenoppløst i en mengde destillert vann tilstrekkelig til å frembringe to endelige emulsjoner, en emulsjon A inneholdende 25 % (w/v) av perfluoroforbindelsen og 1,9 % (w/v) av det overflateaktive stoff, og en emulsjon B inneholdende 50 % (w/v) av perfluoroforbindelsen og 3,4 % (w/v) av det overflateaktive stoff.

Den reduserte mengde overflateaktivt stoff i den endelige emulsjon relativt til konsentrasjonen av perfluoroforbindelse, indikerte at hoveddelen av det tilstedeværedne overflateaktive stoff i den opprinnelig dannede dipersjon hadde blitt fjernet med supernatanten. Den endelige emulsjon var klar, enhetlig og stabil. Emulsjon A hadde en viskositet på 1,3 centistokes. Emulsjon B hadde en viskositet på 3,1 centistokes. Fra et diagram av viskositet mot konsentrasjonen av perfluoroforbindelse i den opprinnelige og endelige emulsjon, ble det funnet at en emulsjon laget i samsvar med forbindelsen kunne inneholde opptil ca.42,7 %

(w/v) av perfluoroforbindelsen uten en økning i viskositet sammenlignet med den opprinnelige emulsjon. Dette eksemp-elet illusterer således muligheten, i samsvar med oppfinnelsen, i vesentlig grad å minke konsentrasjonen av overflateaktivt stoff mens det gir, ved en akseptabel viskositet, en høyere konsentrasjon av perfluoroforbindelse enn det som tidligere var ansett som mulig, uten å minske uni-formiteten, klarheten og stabiliteten til emulsjonen.

Eksempel 3

En serie eksperimenter ble foretatt for å undersøke part-ikkelstørrelse, viskositet og stabilitet av gjendannet emulsjon forberedt i samsvar med oppfinnelsen relativt til perfluoroforbindelse og konsentrasjon av overflateaktivt stoff sammenlignet med konvensjonelt forberedte emulsjoner. Perfluoroforbindelsen og komponentene til det overflateaktive stoff var de samme som i eksempel 2. Enhver forskj-ell i konsentrasjon av komponentene og forsøksbetingelsene er vist i tabell I under sammen med forsøksresultatene hvor "PFC" betyr perfluorobetingelse. Forsøkene 1,4 og 5 består av eksperimentet i eksempel 2. Forsøk 10 er eksperimentet i eksempel 1. Forsøk 1-3 er kontroller, det vil si opprinnelig konvensjonelt fremstilt, stabil emulsjon som ikke var sentrifugert, likeså som emulsjonene benyttet til å forberede de gjendannede emulsjoner i forsøk 4-10. De gjendannede emulsjoner i forsøk 4-9 ble forberedt som beskrevet i eksempel 2, det vil si ved sentrifugering av prøver av kontrollemulsjonen i forsøk 1, separasjon av den resulterende gel og supernatantlag, og redispersjon av gel-ene i mengder destillert vann tilstrekkelig til å gi de indikerte konsentrasjoner av perfluoroforbindelser. Konsentrasjonene av det overflateaktive stoff ble beregnet som differanse mellom den opprinnelige kjente konsentrasjon og konsentrasjonen i den separerte supernatantløsning. De opprinnelige konsentrasjoner av overflateaktivt stoff og konsentrasjonene av perfluoroforbindelse ble bestemt ved tetthet og kromatografisk analyse for perfluoroforbindelsene. Resultatene viser at stabile, lawiskositetsemulsjon-er effektivt kan forberedes i samsvar med oppfinnelsen for å inneholde vesentlig større konsentrasjoner av perfluoroforbindelse og mindre konsentrasjoner av overflateaktivt stoff enn det som kunne skaffes tidligere. Følgelig vil emulsjonene ha større kapasitet for gasstransport, men med redusert toksisitet grunnet det overflateaktive stoff, og vil derfor gi vesentlig forbedrede terapeutiske fordeler.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en vandig dispersjon med gass- og medikamenttransporterende egenskaper bestående av en perfluorforbindelse og et overflateaktivt middel, karakterisert ved at det (a) fremstilles en utgangsdispersjon ved å blande en oppløsning av perfluorforbindelsen og et hovedoverflateaktivt middel i et vandig medium, idet mengden av det overflateaktive medium anvendes i en slik mengde at minst 75 % kompleksbindes til perfluorforbindelsen, hvoretter den erholdte blanding dispergeres med en vandig fase inneholdende fritt hovedoverflateaktivt middel, (b) perfluorforbindelsesfasen konsentreres, fortrinnsvis ved sentrifugering, (c) alt eller en del av den vandige fase separeres fra den konsentrerte perfluorforbindelsesfase, den konsentrerte perfluorforbindelsesfase redispergeres i en mengde av et vandig medium, som fortrinnsvis tilsettes et hjelpeover-flateaktivt medium, i en mengde tilstrekkelig til å redispergere perfluorforbindelsesfasen og derved gi den endelige dispersjon.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i hovedsak hele den vandige fase separeres fra perfluorforbindelsesfasen i trinn (c).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en mengde av det hovedoverflateaktive stoff i den endelige dispersjon som er mindre enn mengden i den opprinnelige dispersjon.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at perfluorforbindelsesfasen separert i trinn (c) klassifiseres og fasen inneholdende den ønskete partikkelstørrelse redispergeres i trinn (d) .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at fraksjonen inneholdende den uønskete partikkelstørrelse anvendes for å fremstille utgangsdispersjonen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som perfluorforbindelse anvendes et ikke-aromatiserbart perfluorert Cg-C-^S polysyklisk hydrokarbon inneholdende minst to brofor-bundede karbonatomer bundet gjennom en bro inneholdende minst ett karbonatom og at det anvendes et overflateaktive middel som er ikke-ionisk.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes en perfluorforbindelse bestående av en blanding av F-dimetyladamantan og F-trimetylbisyklo (3.3.1) nonan.