JPS61165337A - 熱成形可能な徐放性マトリツクス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活性有機物質、特に医薬を持続的に放出する
熱可塑性マトリックス、特に、医薬を持続的に放出する
熱可塑性水溶性マトリックスに関する。

〔従来の技術とその問題点〕

種々の活性有機物質、特に医薬に対する徐放性製剤を提
供することが、近年、多くの研究の対象であった０例え
ば、多数の活性有機物質、例えば殺虫剤、除草剤、矯臭
剤等はそれらを使用する環境で揮発性であるか又は容易
に分解する。このような有機物質の徐放性形態は、その
有機物質を少量だけ放出し、それによって有効であるの
に必要な最適量付近に有機物質の濃度を保持することに
よって揮発性又は分解性を低減することができる。

従って、有機物質がその意図する機能を達成する前に大
過剰の有機物質が揮発したり分解したりしない。

医薬は、徐放性用途に関して特に重要である。

はとんどの医薬は、最適な効果を有する、むしろ狭い治
療有効範囲を有する。この範囲を越えるか又はそれに達
しない場合、薬剤は有効でなく及び／又は毒性である。

薬剤の錠剤又はカプセル剤を投与する際に、体内におけ
るその濃度は最初は治療濃度を越えることがある。その
後、薬剤濃度は時間と共に徐々に減少し、遂に治療範囲
以下に低下する。従って、薬剤が有効量で存在する時間
は極めて短い。

徐放性又は持続放出性製剤は、通常の製剤より長時間に
わたって最適治療濃度の医薬を供給し、維持することが
できるので、重要である。更に、このような製剤は、し
ばしばその治療有効量より多くの量を初期に放出するこ
となく医薬を供給することができる。更に、徐放性形態
を使用するたとによって、しばしば、医薬の継続投与の
間の時間を延長し、実際に投与回数を減少することがで
きるという利点もある。

放出抑制成分としてセルロースエーテルを使用して種々
の徐放性製剤が開発された。米国特許第３．０６５．１
４２号明細書は、粉末メチルセルロース又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと活性医薬との混合物から圧
縮マトリックスを製造することを教示している。同様の
技法は、米国特許第４．３６９．１７２号及び同第４．
３８９．３９３号明細書に開示されている。この製剤は
、経口投与製剤、直腸坐剤又は膣内挿入剤として主に実
用されてきた。しかしながら、不幸にも、これらの製剤
は、その実用を制限する若干の性質を有する。例えば、
このような製剤は、医薬の高い初期放出をしばしば生じ
、このことはある場合には、望ましくない。更に、これ
らの製剤におけるマトリックスは熱可塑性ではないので
、このような製剤の形は、粉末セルロースエステルを圧
縮することによって製造しうるちのに限られている。

有機物質を水に不溶性のセルロースエーテル、例えばエ
チルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等で被覆する
ことによって有機物質の放出を持続させることも公知で
ある。このアプローチは、ある場合には有用であること
が判っているが、使用する被覆工程が不経済であり、徐
放性製剤の形及び使用方法が限られている。

欧州特許出願公告第００５０４８０号公報は、プロスタ
グランジン投与のための多層徐放性製剤を開示している
。このような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）、水に不溶性のポリマー、例えばポリ酢酸ビニ
ル又は酢酸セルロース及び少量の可塑剤の放出抑制外層
を含む。放出抑制層を有する製剤は、場合によりプロス
タグランジンを含むが、あまり好ましくない。この製剤
は、更に水溶性ポリマー、例えばＨＰＣ、プロスタグラ
ンジン及び場合により少量の可塑剤を水に不溶性のポリ
マー中に含んでなる薬剤貯蔵層を含む。この系では、水
に不溶性のポリマーの存在が、プロスタグランジンの持
続的放出を生ずるのに必須であると考えられる。

同様に、欧州特許出願公告第００８６０９３号公報には
、３層製剤が開示されている。この製剤は、ＨＰＣ及び
少量の可塑剤（場合によりプロスタグランジンを含む）
を含む外層並びに水に不溶性のポリマー、水溶性ポリマ
ー、例えばポリビニルピロリドン又はＲＰＣ１可塑剤及
び有機酸を含む薬剤貯蔵中心層からなる。この参考文献
において、適当な徐放性製剤を製造するには、水に不溶
性のポリマーを使用する必要があると考えられる。更に
、この製剤はそれぞれのフィルム層を形成し、次いで層
を積層して最終製品を形成することを必要とする。更に
、この製剤は、プロスタグランジン投与系以外のものと
して有用であるとは言われていない。

前記の製剤は、また、内用薬、例えば錠剤、坐剤、膣内
挿入剤等としては有用でない点で制限される。更に最近
になって、長期間にわたって医薬を供給するため経皮投
与系を使用することが開発された。はとんどのこの種の
系は、別個の薬剤貯蔵層と共に、拡散抑制層に膜を使用
する。経皮投与系が薬剤を投与する手段として許容され
るが、簡単かつ経済的に製造しうる経皮薬製剤を提供す
ることが望ましい。

従来公知の徐放性製剤の欠点を考慮して、有機物質を持
続的に放出するための、経済的で容易に製造されるマト
リックス及び種々の医薬投与法に広く適用しうる経皮投
与製剤を提供することが望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、（ａ）熱可塑性水溶性ゲルと（ｂ）前記ゲル
中に分散された有効量の活性有機物質を含み、（ａ）成
分である前記ゲルが、水溶性ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを、前記ゲルの重量の主要部を占める量が含
まれる、該ゲル中に存在する割合で前記ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに対する可塑剤中に均一に分散せ
しめて成るものである、活性有機物質を持続的に放出す
る熱成形可能な徐放性マトリックスに関する。

本発明は、更に、前記の熱成形可能な徐放性マトリック
ス中の（ａ）成分が水溶性ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを前記ゲルマトリックスの重量の主要部を占め
る量の前記セルロースエーテル用可塑剤中に均一に分散
せしめて成る熱可塑性水溶性ゲルであり、前記の熱成形
可能な徐放性マトリックス中の（ｂ）成分が前記ゲルマ
トリックス中に分散された有効量の薬学的に活性な薬剤
であり、更に（ｃ）ゲルマトリックスがその一方の側面
でだけ露出されるように前記ゲルマトリックスに結合さ
れた非多孔性被膜、及び（ｄ）ゲルマトリックスの露出
面が空気に曝露されることなく皮膚と接触するようにそ
の製剤を人間又は動物の皮膚に粘着させる手段を含むこ
とを特徴とする経皮投与製剤に関する。

このマトリックスは、含有する活性有機物質を持続的に
卓越して放出し、初期に高濃度で放出しない。このマト
リックスは熱可塑性であり、自体種々の投与方法に適当
な種々の形、特に経皮投与形態に容易に成形される。ゲ
ルマトリックスは薬剤貯蔵層としても、また拡散抑制層
゛としても作用するので、製剤は従来の経皮投与品より
一層経済的かつ簡単に製造される。

本発明の製剤は、一方の成分として、水溶性ＨＰＭＣを
多量の可塑剤中に均一に分散して含む熱可塑性水溶性ゲ
ルマトリックスを含む。ゲルマトリックスは薬学的に活
性な薬剤を含むことができる。

本明細書に使用するＨＰＭＣは、これを水溶性にするの
に十分なヒドロキシプロポキシ及びメトキシ置換度を有
する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．
０５〜約３．０のヒドロキシプロポキシモル置換度を有
するＨＰＭＣは、一般に水溶性である。「メトキシ置換
度Ｊ　　（ＭＤＳ）とは、セルロース分子のアンヒドロ
グルコース１単位当たりに存在するメチルエーテル基の
平均数である。

「ヒドロキシプロポキシモル置換度Ｊ　　（ＨＰＭＳ）
とは、セルロース分子の各アンヒドログルコースと反応
するプロピレンオキシドの平均モル数である。

本発明に使用するＨＰＭＣの分子量は、ＨＰＭＣが使用
する可塑剤とゲルマトリックスを形成する限り、特に限
定的ではない。しかしながら、セルロースエーテルの分
子量は、マトリックスの放出特性及び物理的性質に影響
を及ぼす。一般に、分子量の高いＨＰＭＣを使用すると
、マトリックスは物理的強度が一層高くなり、一層長い
放出特性を有するようになる。従って、ＨＰＭＣの分子
量は、製品マトリックスにおける所望の放出特性又は物
理的性質を達成するため当業者が容易に操作しうるパラ
メータである。

水溶性セルロースエーテルの分子量は、一般にポリマー
２重量％を含む水溶液の２０℃における粘度によって表
される。適当なＨＰＭＣは、約５〜約１００，０００セ
ンチポイズの粘度を有するものである。活性有機物質、
例えば医薬を比較的に速く放出し、及び／又は中程度の
物理的強度を有する製剤を得るには、約５〜１５，００
０　、好ましくはｌＯＯ〜４０００の粘度を有するＨＰ
ＭＣが好適である。活性有機物質の放出を一層長期間に
し、及び／又は強度を一層強くするには、約１５．００
０〜１００，０００　、好ましくは１５．０００〜７５
．０００の粘度を有するＨＰＭＣが好適である。使用す
る特定のＨＰＭＣ以外のファクターもこれらの性質に影
響することに注意すべきである。例えば、可塑剤の量が
増加すると、マトリックスの物理的強度が低下し、活性
有機物質の放出速度が高くなる。

マトリックスが、錠剤、坐剤若しくは膣内挿入剤のよう
に体内に摂取される医薬製剤の形態であるか、又は皮膚
と接触して使用される経皮投与製剤の形態である場合に
は、ＨＰＭＣは消費に好適な純度及び品質を有するのが
好ましい。

好ましいＨＰＭＣは、メトセル（ＭｅｔｈｏｃｅＬ登録
商標）・イー・プレミアム（Ｅ　Ｐｒｅｍｉｕｍ　）及
びメタロース（Ｍｅｔａｌｏｓｅｓ登録商標）　６０　
ＳＨという商品名で市販されているような、約１．８〜
２．０のＭＤＳ及び約０．２〜約０．３１のＨＰＭＳを
有するもの、メトセル（登録商標）・ケイ・プレミアム
及びメタロース（登録商標）　９０　ＳＨという商品名
で市販されているような、約１．１−１．６のＭＤＳ及
び約０．１〜約０．３のＨＰＭＳを有するもの、及びメ
トセル（登録商標）・ジエイという商品名で市販されて
いるような、約１．１〜１．５のＭＤＳ及び約０．７〜
約１．０のＨＰＭＳを有するものを含む〔メトセル製品
はザ・ダウ・ケミカル・カンパニ（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｃｏｎ＋ｐａｎｙ）から入手でき、メタロース
製品は、日本の信越化学株式会社から入手しうる）。

ゲルマトリックスは更に、ＨＰＭＣ用の可塑剤を含む。

本発明に使用する可塑剤は、（ａ）ＨＰＭＣの軟化点を
その分解温度以下に低下し、望ましくは（ｂ）ゲルマト
リックスに一層望ましい物理的性質を与える物質である
。可塑剤の特徴は、更に、マトリックス中に存在する相
対的割合でＨＰＭＣと相溶性であることである。「相溶
性」とは、ＨＰＭＣ及び可塑剤が相分離を起こす傾向が
全く又はほとんどなく、可塑剤中のＨＰＭＣの実質的に
均一な分散液又は溶液が作られることを意味する。

本発明に使用する可塑剤は、その製剤を製造する高めた
温度でＨＰＭＣに対する溶剤でもあるのが好ましい。こ
のような可塑剤は、ＨＰＭＣが可溶性になる特徴的温度
以上でＨＰＭＣと混合されると、ＨＰＭＣ−ｔ−溶解す
る。混合物は、冷却すると、徐放性製剤に使用するため
特に有用な性質を有するゲルマトリックスを形成する。

適当な可塑剤は、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子
量ポリオール、例えばエチレングリコール、プロピレン
グリコール、１．２−７’チレングリコール、２．３−
ブチレングリコール；スチレングリコール；ポリエチレ
ングリコール、例えばジエチレングリコール、トリエチ
レングリコール、テトラエチレングリコール及び約１０
００以下の分子量を有する他のポリエチレングリコール
；分子量２００以下のポリプロピレングリコール；グリ
コールエーテル、例えばモノプロピレングリコールモノ
イソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチ
ルエーテル、エチレングリシールモノエチルエーテル、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル型
可塑剤、例えば乳酸ソルビット、乳酸エチル、乳酸ブチ
ル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；及びア
ミン類、例えばモノエタノールアミン、ジェタノールア
ミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパツールア
ミン、トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチ
ル−１，３−プロパンジオール等である。これらのうち
、低分子量ポリプロピレングリコール、エチレングリコ
ール、低分子量ポリプロピレングリコール及び特にプロ
ピレングリコールが好ましい。

本発明において、可塑剤は、マトリックスを熱成形可能
性にするのに十分な量で使用する。代表的には、可塑剤
は、マトリックスの重量の主要部を占める量、即ち、少
なくとも約３０重量％で含まれる。可塑剤が可塑剤とＨ
ＰＭＣの合計重量の約３０〜９５％であるのが好ましい
。マトリックス中に存在する可塑剤の量は、極めて著し
くマトリックスの性質に影響する。比較的高濃度の可塑
剤、即ち、５０〜９０％の可塑剤が存在すると、より可
撓性のマトリックスが得られる。使用する可塑剤の量が
少ない程（即ち、３０〜５０％、好ましくは４０〜５０
％）、マトリックスは剛性で、硬くなる。

更に、本発明のマトリックスは少なくとも１種の活性有
機物質、例えば医薬を含み、この物質はマトリックスが
使用される条件下でマトリックスから活性形で放出され
うる。活性有機物質は、熱安定性、即ち、ＨＰＭＣ及び
可塑剤からゲルマトリックスを製造するのに十分な温度
に加熱しても不活性にならないのが好ましい。

活性有機物質は、例えば除草剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺
真菌剤、殺菌剤又はその他の有害生物防除剤、医薬、ビ
タミン、着色剤、保存剤又は他の任意の有機化合物又は
有機化合物の混合物であって、処理される系中に制御さ
れて放出されるのが有利である物質である。活性有機物
質が単独で溶液中に可逆的に拡散するか、又は相溶化剤
を用いてセルロースエーテル粒子中に可逆的に拡散しう
る限り、その構造は特に限定的なものではない。

適当な活性有機物質は、比較的に簡単な分子、例えば四
塩化炭素から複雑な分子、例えばビタミンに及ぶ。

除草剤としては、例えばジニトロ−ｏ　−５ｅｃ　−ブ
チルフェノールのアルカノールアミン塩、２−（２，４
，５−）ジクロロフェノキシ）プロパツール酸のプロピ
レングリコールブチルエーテル、塩素化フェノキシ酢酸
及びその塩若しくはエステル、４−アミノ−３，５，６
−シクロロビカリン酸の塩並びに他の多数の市販の除草
剤がある。

適当な殺虫剤としては、例えばクロロピリホス−（０，
Ｏ−シフ）Ｌ／キ）Ｌｔ−０−（３，５，６−ドリクロ
ロー２−ピリジル）ホスホロチオエート）、フェンクロ
ロホス−（０，Ｏ−ジアルキル−〇−（２，４，５−ト
リクロロフェニル）−ホスホロチオエート〕等がある。

適当な殺真菌剤は１．３−ジクロロプロペン、トリクロ
ロニトロメタン（クロロピクリン）、これらの混合物等
を包含する。

保存剤の例は、フェニルフェノール、塩素化フェニルフ
ェノール、塩素化フェノール、シクロペンチルフェノー
ル、ヘキサメチレンテトラミン＝１．３−ジクロロプロ
パン塩等を包含する。

一般に使用される任意の有機矯臭剤、例えばオレンジ油
、ライム油、チェリー油、レモン油、はっか油、スペア
ミント油、冬緑油、甘草及び他のスパイス類及び果実香
料を使用するのが好適である。

適当な薬学的に活性な薬剤は、制酸剤、抗炎症性物質、
冠状血管拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感
染剤、向神経剤、抗繰病剤、刺激剤、抗ヒスタミン剤、
緩下剤、充血緩和剤、ビタミン剤、胃腸鎮静剤、止′瀉
剤、抗アンギーナ剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、血管収
縮剤、偏頭痛治療剤、抗血液凝固剤、抗トロンビン剤、
鎮痛剤、解熱剤、催眠剤、鎮静剤、制吐剤、抗悪心剤、
抗痙彎薬、神経筋肉薬、過血糖症治療薬、低血糖症治療
薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙剤、子
宮弛緩剤、ミネラル及び栄養素添加剤、抗肥満剤、同化
性代謝剤、赤血球形成剤、抗喘息剤、去痰剤、鎮咳剤、
粘液分解剤、抗尿酸血症剤及びその他の薬剤物質、例え
ば局所鎮痛剤、局所麻酔剤等である。

経口投与製剤を製造する場合、薬学的に活性な薬剤は口
内で作用するか又は経口投与して薬学的に活性な薬剤を
活性な形で胃腸管に送ることのできる種類のものである
。同様に、製剤が半割又は膣内挿入剤である場合、薬剤
は局所作用を有するか又は隣接組織を介して活性な形で
透過しうるちのである。経皮投与製剤であって、薬剤が
皮膚に容易には透過しない場合には、薬剤が可溶性であ
り、それ自体が容易に皮膚を透過する低分子量有機物質
をゲルマトリックスに使用するのが代表的である。一般
に、その量は、ゲルマトリックスがその物理的一体性を
維持するように選択される。

前記の限定的成分の他に、種々の任意成分、例えばこの
分野に常用のものを本発明のマトリックスに使用するこ
とができる。例えば、着色剤、矯臭剤、甘味料、香料、
希釈剤、充填剤、保存剤、抗酸化剤、安定剤、滑沢剤等
を必要に応じて使用することができる。また、少量の付
加的な水溶性又は不溶性ポリマー、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン等を場合により使用することができる。

このような任意成分であるポリマーを使用する場合には
、これは使用するＨＰＭＣの重量の約５０重量％を越え
てはならない。このような任意成分のポリマーを使用す
ることは、一般には必要でも、好ましくもないが、ある
場合には、活性薬剤の特定の放出速度を生じるのに有用
である。

本発明のマトリックスは、ＨＰＭＣ１可塑剤及び薬学的
に活性な薬剤を、ＨＰＭＣを可塑剤中に均一に分散させ
るのに十分な条件下に一緒に混合することによって製造
することができる。

前記のように、マトリックスの製造は温度を高めて実施
するのが有利である。温度を高める場合には、活性有機
物質、例えば医薬が安定である温度を選択することが重
要であり、或いは、高温が望ましい場合には、有機物質
をそのような温度に曝す時間を最少にして、該物質の分
解を最少にすることが重要である。混合は、適当な装置
を使用して常法で、ＨＰＭＣが可塑剤中に均一に分散さ
れるまで実施する。

前記のように可塑剤は、温度を高めたときにＨＰＭＣが
可溶性になる物質であるのが好ましい。

このような可塑剤を使用する場合、混合工程をＨＰＭＣ
が可塑剤に可溶性である温度で実施すること（前記の制
限を条件として）によってマトリックスを製造するのが
有利である。

ＨＰＭＣ１可塑剤及び活性有機物質の混合に続いて、生
成する分散液を冷却して、活性有機物質が可逆的に分散
されているマトリックスを形成する。

本発明のマトリックスは熱可塑性であるため、これは実
用に望ましい任意の形に容易に熱成形される。例えば、
マトリックスを経口投与製剤として使用するため錠剤、
丸剤、菱形錠剤等に好適に成形される。必要に応じ、マ
トリックスを丸剤に成形し、常用のゼラチンカプセル中
に入れることができる。膣内挿入剤及び半割は、本発明
のマトリックスを成形することによって容易に製造され
る。本発明の種々の複雑に成形されたマトリックスは、
広範な機能的要件に適合するように容易に製造される。

成形は、例えば射出成形、圧縮成形、押出成形、加熱浸
漬、溶融注型及び同様の技法によって実施することがで
きる。

経皮投与製剤を使用する場合、ゲルマトリソクスに非多
孔性被膜を結合させる。この被膜は、皮膚と接触する側
面を除いてゲルマトリックスのすべての面を被覆する。

被膜の機能は、第一に、ゲルマトリックスの成分、特に
薬剤及び可塑剤の蒸発及び酸化を防止することである。

被膜は、取り扱いを容易にし、汚染を防止するのにも有
用であり、また化粧の目的にも有用である。被膜は非刺
激性非多孔性物質からなっていてよく、プラスチックで
あるのが好ましい。

軟化したゲルマトリックスを予備成形した被膜中に単に
注ぎ、次いでゲルマトリックスをその場で冷却すること
によってゲルマトリックスを被膜に結合させることがて
きる。被膜へのゲルマトリックスの結合を更に確実にす
るために、接着剤を使用することができるが、必ずしも
必要ではない。

また、ゲルマトリックス及び非多孔性被膜を同時に押し
出し、これによって被膜及びゲルマトリックスをただ一
つの操作で成形し、結合することができる。

経皮投与製剤は、更に、ゲルマトリックスの露出面が患
者の皮膚と接触するが、空気に曝されないように、患者
の皮膚に製剤を粘着させる手段を含む。このためには、
例えば、ポリマーラテックス、例えばスチレン及びブタ
ジェンのポリマー、アクリルポリマー等を含めて、種々
の公知接着剤が適当である。接着剤がゲルマトリックス
から皮膚への薬剤の拡散を妨げない場合には、ゲルマト
リックスの表面に直接接着剤を施すことができる。

この方法での接着剤の適用は、皮膚とゲルマトリックス
との間の一層均密な接触が達成される点で好ましい。し
かしながら、使用中に皮膚と接触する被膜部分にだけ、
接着剤を施すこともできる。

例えば、ゲルマトリックスの露出端部に隣接する被膜の
部分をゲルマトリックスの端部を越えて延長して、皮膚
と接触する“リップ”、リム又は端部を形成することが
できる。接着剤を“リップ”、リム又は端部に付着させ
ることができる。また、被覆されたゲルマトリックスを
常用の接着剤又は外科用テープを使用して患者の皮膚上
に貼ることができる。

経皮投与製剤には、別個の拡散抑制層は通常必要ではな
いが、ある場合には、このような拡散抑制層が有利であ
る。このような拡散抑制層は、使用する場合、ゲルマト
リックスの露出面上に置かれる。このような拡散抑制層
は、一般に、多孔性ポリマー膜を含む。薬剤拡散抑制層
として有用な任意の膜材料をその目的で使用することが
できる。

ポリシロキサン及びセルロジック膜は、このような膜の
例である。

次に、図面に基づいて本発明を説明する。

第１図は、本発明の製剤の経皮投与形の実施態様の部分
断面底面図であり、第２図は第１図に示した本発明の実
施態様の横断面図である。

第１図において、経皮投与製剤１はゲルマトリックス２
を収容する凹部を有するポリマー被膜３を有する。ゲル
マトリックスは薬学的に活性な薬剤を含む。被膜３は、
ゲルマトリックス２の露出面とほぼ同平面に平坦なフラ
ンジ部５を有する。

動物又は人間の患者の皮膚に製剤を貼るため、平坦なフ
ランジ部５に接着剤層４を施す。被膜３、凹部及びフラ
ンジ部５の寸法は、薬剤の投与条件に適合させるため著
しく変動することができる。

第２図は、ゲルマトリックス２が含まれているポリマー
被膜３の凹部を示す経皮投与製剤の横断面図である。接
着剤層４は、ポリマー被膜の平坦なフランジ部５上に施
される。包装する際には、汚染を防止するため、接着剤
層４及びゲルマトリックス２上に除去可能の被膜を配置
するのが有利である。

本発明の経皮投与製剤は、人間又は動物に薬学的に活性
な薬剤を与えるのに有用である。この製剤を、露出した
ゲルマトリックスが皮膚と均密に接触するように、患者
の皮膚に粘着させることによって使用する。皮膚とゲル
マトリックスとの界面に混合物が一部存在することによ
り、薬剤がゲルマトリックスから皮膚を通って、数時間
或いは数日にわたって拡散する。経皮投与製剤は、皮膚
を通る薬剤の拡散速度が薬剤の治療濃度を維持するには
もはや十分でなくなるまで、投与される。

しばしば、本発明の経皮投与製剤は、１〜５０時間、好
ましくは２〜２４時間、更に好ましくは３〜１２時間の
間、治療濃度で薬剤を供給する。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、これは本
発明の範囲を限定するものではない。例中、部及びパー
センテージはすべて、特に断らない限り、重量によるも
のである。

班１ プロピレングリコール７５部に環境温度でＨＰＭＣ２５
部を添加する。この混合物９５部にリボフラビン５部を
加える。生じた混合物を簡単に攪拌し、ハーケ（ｌａａ
ｋｅ　）の１．９ａｓ　（３／　４　ｉｎ　）の押出成
形機中に仕込んだ。押出成形機の帯域の温度は１２０℃
、１２５℃、１３０℃及び１２０℃である。混合物が押
出機を通って動いている間に、混合物は温度が上昇する
にしたがって、一層粘稠になり、ポリマーは溶解する。

プロピレングリコールへのＨＰＭＣの溶解は約１０５℃
で起こる。生成する押出成形体は、著しく強い可撓性ロ
ープマトリックスである。前記の押出成形体１ｇを溶解
装置中に入れ、溶解媒体として０．　Ｉ　Ｎ　８０１を
用いてｌｏｏｒｐｍのパドルスピードで、標準Ｕｓｐ試
験試験法解法って評価する。この試料（以下、試料１−
Ａと記す）からのりボフラビンの放出速度を下記の第１
表に示す。

同様の方法で、試料１１ｈｌ−Ｂを製造するが、その際
、ＨＰＭＣ５０部及びプロピレングリコール５０部を使
用する。マトリックスは下記の第１表に示すような溶解
特性を示す。

以下金白 第１表 １０　　　　　０．５　　　　　１．０２０　　　　　
１、２　　　　　２．０３０　　　　　２、２　　　　
　３．０４０　　　　　３、　ｌ　　　　　　５．０５
０　　　　　４、５　　　　　７．１６０　　　　　６
、０　　　　　９．６７０　　　　　８、１　　　　１
３．１８０　　　　１１．０　　　　１７．５９０　　
　　１４、８　　　　２３．７１００　　　　２３、６
　　　　３２．０第１表に示したデータから明らかなと
おり、本発明のマトリックスを用いると、活性薬剤が極
めて持続的で、規則的に放出される。

■１ 例１に記載したのと同様の方法で、プロピレングリコー
ル７５重量部及びＭＤＳが０．３〜１．０、ＨＰＭＳが
１．１〜１．６であり、２％水溶液の粘度が５０００セ
ンチボイズであるＨＰＭＣ２５重量部を混合することに
よって試料Ｎｕｎ−Ａを製造する。この混合物９５部に
リボフラビン５部を添加する。この混合物を押出成形し
、例１に記載したように試験し、結果を下記の第■表に
示す。

同様の方法で試料Ｎａ１Ｉ−Ｂを製造するが、その際、
試料Ｍａｉｌ−Ａに使用した５０００センチボイズの材
料の代わりに２０　、０００センチポイズのＨＰＭＣを
使用する。同様に、試料Ｎｕｎ−Ａに使用した５０００
センチボイズの材料の代わりに４０，０００センチポイ
ズのＨＰＭＣを使用して試料ｍｎ−ｃを製造する。これ
らの試料の放出特性を下記の第■表に示す。

以下余白 第■表 １０　　　０．５　　　０．６　　　０．６２０　　　
１．１　　　１．８　　　１．９３０　　　２．１　　
　２．８　　　３．７４０　　　３．３　　　４．１　
　　５．２５０　　　４．８　　　５．８　　　７，１
６０　　　６．４　　７．５　　　９．２７０　　　８
．２　　　９．５　　１２．１８０　　　１０．２　　
１２．０　　１５．６９ＯＬ２，８　　１５．１　　１
９．７１００　　　１７．４　　２１．３　　２４．９
第２表に示した結果から明らかなとおり、試料隘ＩＦ−
Ａ、ｎ−Ｂ及びｎ−ｃはそれぞれ、リボフラビンの優れ
た持続的放出を生じる。これらのデータは、更に、製剤
の放出特性に対する分子量の影響を説明する。第■表に
示した結果は、ＨＰＭＣの分子量が高い程、放出時間が
長くなることを示す。

勇工 ＭＤＳが１．１〜１．６で、ＨＰＭＳが０．７〜１．０
であり、２％水溶液の粘度が１５センチポイズであるＨ
ＰＭＣ４０部に、ジブロモニトリロプロピオンアミド（
ＤＢＮＰＡ）５部をテトラエチレングリコール５５部に
溶かして添加することによって試料１１ｈｉｌｒ−Ａを
製造する。これらの成分を攪拌し、ハーグ・レオメック
ス（Ｈａａｋｅ　Ｒｈｅｏｍｅｘ　）押出成形機により
８０〜８２℃で押出成形する。可撓性のゲル押出成形体
が得られる。

押出成形体の試料２．０３６ｇを１％ＤＢＮＰＡ水溶液
を形成するのに十分な量の水に溶かす。溶液を室温で１
日熟成し、次いでＤＢＮＰＡＩ　０１２５．５０．１０
０．２５０及び５００ｐｐｍで多数の普通寒天平板培地
に混入する。各平板培地に枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　
５ｕｂｔｉｌｉｓ　）　、エンテロバクタ−〇アエロゲ
ネス（ＥｎｔｅｒｏｂａｃＬｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ
）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　、
肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ　）　、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　
ｖｕｌｇａｒｉｓ）　、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　、サルモネラ・コレレシ
ュイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｃｈｏｌｅｒａｅｓｉ
ｕｓ　）及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）を接種する。３０℃で２４時
間培養し、冷蔵した後、更に４８時間後の細菌の生育を
観察する。ゲルマトリックスの最低抑制濃度は、標準水
溶液から供給されるＤＢＮＰＡのそれより僅かに良好で
あることが判る。

ＨＰＭＣ及びテトラエチレングリコールをそれぞれ４７
．５部使用する以外は、試料ＮＩＩ［−Ａと同様な試料
Ｎ１Ａｌ［［−Ｂを用いて実験を繰り返す。最低抑制濃
度は、標準テトラエチレングリコール溶液から供給され
るＤＢＮＰＡのそれとほぼ同等である。しかし、この試
験は、ケルマトリックスからのＤＢＮＰＡの活性形での
放出を証明している。

紅 プロピレングリコール２５重量部及びＭＤＳが約１．１
〜１．６で、ＨＰＭＳが約０．７〜１．０であり、２％
水溶液としての粘度が５センチボイスであるＨＰＭＣ７
５重量部を一緒に混合することによってゲルマトリック
スを製造する。この混合物にリボフラビン５部を添加す
る。生ずる混合物を簡単に攪拌し、ハーグの１．９ＣＩ
ｌ　（３／４　ｉｎ　）帯域押出機中に仕込む。押出機
の帯域はそれぞれ１２０℃、１２５℃、１３０℃及び１
２０℃である。混合物が押出機を通る間に、混合物は、
温度が上昇するにしたがって一層粘稠になり、ポリマー
はｔ容解する。プロピレングリコールへのＨＰＭＣの溶
解は約１０５℃で起こる。生じる押出成形体は、厚さ０
．２５ｃｍ、幅２．５４ｃｍ（約１／１０ｉｎｘｌｉｎ
）のフラットリボンである。

ゲルマトリックスの２．５４ｃ＋ａ（１インチ）の断片
を軟化し、フランジ部を有するプラスチック被膜の凹部
に置く６フランジ部に接着剤を置き、ゲルマトリックス
を含む被膜を、僅かに水で湿潤させたペーパータオルに
固定して経皮薬剤供給の状態を模造する。数時間後、湿
ったペーパータオルからのりポフラビンの浸出が見られ
る。この浸出は数日続き、薬剤がゲルマトリックスから
湿った多孔性基材へ徐々に放出されることを証明してい
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の製剤の一実施態様である経皮投与製剤
の部分断面底面図、第２図は第１図の製剤の横断面図で
ある。 ２・・・ゲルマトリックス、　　３・・・被膜、４・・
・接着剤層。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）熱可塑性水溶性ゲルと（ｂ）前記ゲル中に分
   散された有効量の活性有機物質を含み、（ａ）成分であ
   る前記ゲルが、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースを、前記ゲルの重量の主要部を占める量で含まれる
   、該ゲル中に存在する割合で前記ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースに対する可塑剤中に均一に分散せしめて
   成る、活性有機物質を持続的に放出する熱成形可能な徐
   放性マトリックス。 ２、（ａ）成分が水溶性ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースを前記ゲルマトリックスの重量の主要部を占める
   量の前記セルロースエーテル用可塑剤中に均一に分散せ
   しめて成る熱可塑性水溶性ゲルマトリックスであり、（
   ｂ）成分が前記ゲルマトリックス中に分散された有効量
   の薬学的に活性な薬剤であり、更に（ｃ）ゲルマトリッ
   クスがその一方の側面でだけ露出されるように前記ゲル
   マトリックスに結合された非多孔性被膜、及び（ｄ）ゲ
   ルマトリックスの露出面が空気に曝露されることなく皮
   膚と接触するようにその製剤を人間又は動物の皮膚に粘
   着させる手段を含む経皮投与製剤としての特許請求の範
   囲第１項記載のマトリックス。 ３、前記可塑剤が温度を高めたときに前記セルロース用
   の溶剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のマ
   トリックス。 ４、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約０
   ．０５〜３．０のヒドロキシプロポキシモル置換度及び
   約０．８〜２．５のメトキシ置換度を有する特許請求の
   範囲第３項記載の徐放性マトリックス。 ５、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約０
   ．２〜０．３１のヒドロキシプロポキシモル置換度及び
   約１．８〜２．０のメトキシ置換度を有する特許請求の
   範囲第４項記載の徐放性マトリックス。 ６、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．
   １〜０．３のヒドロキシプロポキシモル置換度及び約１
   ．１〜１．６のメトキシ置換度を有する特許請求の範囲
   第４項記載の徐放性マトリックス。 ７、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．
   ７〜１．０のヒドロキシプロポキシモル置換度及び約１
   ．１〜１．６のメトキシ置換度を有する特許請求の範囲
   第４項記載の徐放性マトリックス。 ８、前記可塑剤がエチレングリコール、低分子量ポリエ
   チレングリコール、プロピレングリコール又は低分子量
   ポリプロピレングリコールである特許請求の範囲第３項
   記載のマトリックス。 ９、活性薬剤が殺菌剤である特許請求の範囲第４項記載
   のマトリックス。 １０、経口投与単位製剤、直腸坐剤又は膣内投与製剤の
   形である特許請求の範囲第１項記載のマトリックス。