JPS61151169A - プロパノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた血小板活性化因子抑制作用を有する化合
物の合成中間体として有用な新規プロパツール誘導体に
関する。

従来の技術および発明が解決しようとする問題点部小板
凝集は各種の循環器障害疾患の原因と考えられており、
血小板凝集抑制剤は医薬として重要な地位？占めている
。

従来、皿小板凝集乞起丁物質としてアデノンンニリン酸
（ＡＤＰ　）とアラキドン酸代謝物、特にトロンボキサ
ンＡ２（ＴＸＡ２）が代表的化合物として知られてさた
。従って、従来の血小板凝集抑制剤はこれら化合物の作
用阻止ン第１スクリーニング法として検索がなされて来
た。

しかるに、最近、ＡＤＰ、ＴＸＡ２とは異った作用機序
でさら（二強力な血小板凝集作用ビ起丁物質として、血
小板活性化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｃｔｌｖａ−ｔ
ｉｎｇ　ｌｉ’ａｃｔｏｒ　（ＰＡＦ　）　Ｊが解明さ
れ、その構造が１−０−アルキル−２−アセチル−５ｎ
−グリセリル−３−フオスホリルコリンであることがわ
かった〔ネイチャー、２８５巻、１９３頁（１９８０］
Ｊ。

ＰＡＦはＡＤＰ、ＴＸＡ２とは異なる作用機序と、より
低濃度で強い活性を有することが見出されている。また
、ＰＡＦはアレルギーの強力な化学伝達物質であり、た
とえば気管支狭窄暑メルクマールとする４１１１定では
、既知の化合物の中で最強の活性ン有することが知られ
ているＣ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ−ｕｒｎａｌ　ｏｒ
　ｉ’ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　６５　、１８５−１
９２（１９８（ＮＪ。従って、ＰＡＦ’に対して阻止作
用をもつ化合物を見出丁ことかでされば生物体の租小板
心集に対しより効果的な抑制剤（＝なりうるし、かつま
た、その他のＰＡＦによって惹起される疾病、たとえば
アレルギー症などに対丁、る有効な抑制剤（−なりつる
。

またＰＡＦは血小板凝集作用の他（二強力な面圧降下作
用ビ有しており、ショック・インデューサ′“−として
働くのではないかと考えられている〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
　８６　。

４０３〜４１１（１９８８））。ショックは、外傷、出
血、心厚性。細菌性など種々の原因によって発生する。

しかし、原因は異ってもショックの病態はほぼ同じで、
面圧下降、心拍出量低下等の循環異常および代謝性アン
ド−シス、高カリウム佃症、乳酸面症等の代謝異常が観
察される。細菌性ショックの場合７例にとると、ダラム
陰性桿菌（大腸菌、緑濃菌、グレブシエラなど月二よる
感染で特（−発生しや丁く、これらの菌の細胞壁成分で
あるエンドトキシンがその原因と考えられている。実ｌ
ｌ？に動物にエンドトキシンを注射することによりショ
ック乞起丁ことかでさる。抗生物質や輸液療法などの進
歩（二もかかわらず、ショックによる致死率の改必はみ
られていない。従ってショックが予想される時は抗生物
質と共にエンドトキシンショックを防ぐ薬物が併用され
る。このためハイドロコーチシン、デキサメサゾンなど
の副腎皮質ホルモンが繁用されているが、ショック時（
二は大量用いられるため、副腎皮質ホルモンＣ二よる副
作用の発現が問題となる。またインドメサシンのような
抗炎症剤も使用されているが、潰瘍形成などの副作用が
あるばかりでなく、その効果もはっさりしない。

本発明者らは種々の循環障害疾患やショックに関与する
ＰＡＦの作珀暑抑制する化合物を鋭意研究した結果、式 〔式中、Ｒ１は炭素数１０〜２４のアルキル基を、Ｒ２
は置換されていてもよい環状イミド基を、Ａ＋は環状ア
ンモニオ基を示す〕で表わされる新規リン脂質およびそ
の塩が強いＰＡＦ抑制作用を有することを見出し、さら
（二化合物（１）の工業的に有利な製造法を研究した結
果、本発明を完成した。

本発明は式 ％式％［１） 〔式中、Ｒ１は炭素数１０〜２４のアルキル基を、Ｒ２
は置換されていてもよい環状イミド基を示す〕で表わさ
れる新規プロパツール誘導体に関する。

前記式（Ｎおよび（■］に関し、Ｒ１で示される炭素数
１０〜２４のアルキル基は直鎖状もしくは分枝状のいず
れでもよく、たとえばデシル。

ドデシル、トリデンル、テトラデンル、ペンタデンル、
ヘキサデンル、ヘプタデンル、７ｒクタデシル、ノナデ
ンル、アイコサニル、ドコサニル、コアルイ・シール、
ジヒド占フィチルなどがあげられ、なかでも炭素数１４
〜２０のアルキル基が好ましい。

式（口および（［［ＪＣ関し、Ｒ２として示される環状
イミド基としては、たとえばフタルイミド基、ザクシン
イミド基、マレインイミド基などがあげられ、これらの
基は、たとえばメチル、エチル、１０ビル、イン１０ピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシなどの低級アルコキシ基、クロル、ブロム
などのハロゲノ裁、ニトロ基、アセチル基などで置換さ
れていてもよい。

式（’Ｉ）に関し、Ａ＋とじて示される環状アンモニオ
基としては、たとえばピリジニオ基、オキサゾリオ基、
チアゾリオ基、イソチアゾリオ基。

ピリダシニオ基、キノリニオ基、インキノリニオ基、Ｎ
−メチルモルホリニオ基、Ｎ−メチルビペリジニオ基、
Ｎ−メチルピロリジニオ基などがあげられる。

また化合物（Ｎは、たとえば（Ｉａｌ、（Ｉｂ）で表わ
されるような薬理学的（二許容されうる塩の形で存在す
ることもある。

ＣＨＯＲ’ ＨＯＲ１ 〔式中、Ｘ−はＣＩ　　、Ｂｒ　、Ｉ、ＯＨ−、α）ニ
ー、ＳＯニーなどのアニオンを、Ｍはアルカリ金属（例
、Ｎａ。

Ｋ）またはアルカリ土類金属（例、Ｃａ　　）を示し、
他の記号は前記と同意義〕。

化合物（１）および（■８二おいては、プロパツール骨
格の２位の炭素に関して、Ｒ−配位、Ｓ−配位の２種の
立体異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体
およびラセミ体のいずれも本発明の範囲（−包含される
ものである。

化合物（］）およびその塩は優れたｉｎｎ小板活性化壬
子［）八ｒｖ　）抑制作用を示し、さらに具体的にはＰ
ＡＦ’に起因する［ＩＩｌ小板凝集、ショック（［１■
圧降下、致死など）およびアレルギーを強力に抑制する
。ｉ；（ｉっで、化合物（Ｔ）およびその塩は１ＩＩ１
７乳動物に、［、Ｅけるｉｎ小板活性化因子に起因する
循環障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中（例、脳出皿。

脳巾ｌ栓）、心筋梗塞、狭心症、Ｉ１１栓性静脈炎、糸
球体腎炎、ショック（例、エンドトキシンショック、エ
ンドトキシンにより生じる皿管内ｌｔｎ液凝固症候群、
アナフィラキシ−ショック）などの疾病やアレルギーに
関連する気管支喘息などの予防、治療に用いることかで
さる。

化合物（１）およびその塩は、親水性、親油性ともに優
れた性状を有し一毒性も低いので、そのまま粉末剤とし
て、または適当な剤形の医薬組成物として、経口的また
は非経口的に安全（二投与することかでさる。投与量は
投与対象、症状、投与ルート等によっても異なるが、た
とえば成人の血栓症（一対する予防・治療のため（二経
ロ投与する場合、化合物（１）を１回量として通常約０
，１〜２０η／ｋｇ体重程度、１日１〜３回程度投与す
るのが好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を
目的とする場合、１回置約０．５〜４ｍ９／に９体重程
度、治療を目的とする場合、１同量約４〜１０１１９７
ｋｆ体重程度、それぞれ１日１〜３回程度投与するのが
好ましい。

また、たとえばショック（：対する予防・治療のためＣ
二使用する場合（＝は、たとえば成人の場合、静脈注射
１ユより投与する時には化合物（Ｉ）を１回量として通
常０．１〜２０／Ｎｉ／ｋｇ体重程度、好ましくは１〜
１Ｏ１ｒ９／一体重程度、１日１〜３回程度投与するの
が好都合である。また、化合物（１）を１回あたり０．
０７〜０．７　ｍ？／ｌｃｇ体重／ｍｉｎ程度を約１時
間程度、１日１〜３回程度点滴注射により投与すること
もでさる。他の非経口的投与および経口的投与の場合も
これに準する量が投与される。ショック症状が特に重い
場合にはその症状に応じて増量して用いてもよい。

上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分である有
効Ｍ、の化合物（１）またはその塩と薬理学的（二許容
されｆηる担体もしくは賦形剤とを含むものである＝か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形として
提供される。

すなわち、たとえば経口投与のための組成物としては、
固体または液体の剤形、・具体的には錠剤（糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む）、乳剤、　顆粒剤、散剤
、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む］、ショック”
剤、乳剤、＠濁剤などがあげられる。かかる組成物は自
体公知の方法によって製造され、製剤分野（ユおいて通
常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである
。たとえば、錠ｍ＋＋用の担体、賦形剤としては乳糖、
でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤
、皮内注射剤、筋肉注射剤１点１１１注射剤などのＭ型
を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち
化合物（１）またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に溶解、懇請または乳化するこ
とによって調製される。注射用の水性液としては生理食
塩水。

ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などがあげられ
、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（例、エタノ
ール）、＊！Ｊアルコール（ｆｌ１７”ロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールノ。

非イオン性界面活性剤〔例、ポリソルベート８０゜ＨＣ
Ｏ−３ｇ　（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ’（５０
ｍ０１　）ａｄｄｕｃｔ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔ
ｅｄ　ｃａｓｔｏｒ　ｏｉｌ　））などと併用してもよ
い。油性液としてはゴマ曲、大豆曲などがあげられ、溶
解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
などを併用してもよい。調製された注射液は通常適当な
アンプルに充填される。直腸投与に用いられる半開は、
化合物（Ｎまたはその塩を通常の生薬用基剤に混合する
ことによって調製される。

上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤６丸剤、カプセル剤、ｔＲ１，１Ｊｆｌｌｌ　（アン
フル）、半開などが例示され、それぞれの投Ｑ１１ｉ位
剤形当り通常５〜５００”’？、とりわけｔＬ射剤では
５〜ｉｏｏ”＋ｙ、その他の剤形では１０〜２５０Ｉｎ
ｙの化合物（Ｎが含有されていることが好ましい。

なお［ｊ１１記した各組成物は、化合物（１）との配合
により好ましくない相互作用を生じない限り他のｔ占性
成分を含有していてもよい。

本発明化合物ＣＩＩ　）はたとえば次に示す方法により
製造でさる。

Ａ法 式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕で表わされる化合物に式 ％式％（） 〔式中、ｒ＜８は低級（Ｃ１−４７アルキル基（例、メ
チル、エチルフを示し、Ｒ２は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を反応させ、化合物（ＩＩＪを得る。

なお、本反応に用いられる化合物（ＩＩ［）はたとえば
、文献（Ｈａｊｄｕ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ。

４８巻、Ｐ１１９７〜１２０２（１９８３））ｉ：記載
の方法を応用することにより、セリンを原料として下記
のルートで容易に合成でさる。

〔上記式中、ｐｈはフェニル基を、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を示す〕

Ｂ法 式 ％式％（） 〔式中、１り１は前記と同意義、Ｒ４は保護基を示す〕
で表わされる化合物にジカルボン酸の無水物（例、無水
フタル酸、無水マレイン酸、無水こはく酸）を反応させ
た後、カルボキシル基を活性化して環化し、式 ％式％ 〔式中、Ｒ’、Ｒ’は前記と同意義〕で表わされる化合
物とした後、保護基を除去して化合物（「）を得る。

なお、」−記の反応において、カルボキシル基の活性化
剤としては、たとえば無水酢酸と塩基、ジシクロへキン
ル力ルポジイミド、オキサリルクロリドなどがあげられ
る。

本反応に用いられる原料化合物（ＩＶ）はたとえば次の
方法で製造でさる。

ＣＨＯＲ’ 〔上記式中、Ｔｓはトシル基を示す〕 Ｃ法 化合物（Ｖ）に、塩基の存在下、酸ハライド（４！Ａ１
こはく酸クロリド、マレイン酸クロリド、フタル酸クロ
リド）を反応させ、化合物（ＶＴ）を得、ついで保護基
を除去して化合物（ＩＩ）を得る。

Ｄ法 式 ％式％（ 【 〔式中、■＜２は１ｊ１１記と同意義〕で表わされる化
合物にアルキルハライドを反応させて化合物（ｎ）を（
（Ｉる。

な、ｔ６、ｆｅ合物（Ｖｌｌ）はたとえばセリンを原料
として次の方θてで製造でさる。

〔上記式ＬＩＪ、　Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義　Ｒ５は
メチル、エチルを示す〕 Ｅ法 式 ％式％１ 〔式中、Ｒ’ｊ？’は前記と同意義、Ｔｓはトシル基を
示す〕に置換されていてもよい環状イミドまたはそのア
ルカリ金属（例、Ｋ）塩を反応させ、ついで保護基を除
去して化合物（ＩＮを得る。

以上述べた合成法において、Ｂ法、Ｃ法、Ｅ法Ｃ：おい
てＲ４として示される保護基としては、たとえばトリチ
ル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基など一級ア
ルコールの保護基として用いられる自体公知の保護基を
用いて反応をおこなうことができる。　　　゛ 以上、化合物（ｎ）の代表的な製造法を示したが、化合
物（ｎ）を製造する方法は、これらの製造法のみに限定
されるものではない。

上記方法により製造される化合物（■）の分離。

精製は通常の操作、溶媒抽出、再結晶操作、クロマトグ
ラフィー等（二よって適宜性われるが、精製せず（＝化
合物（１）を製造するための反応（−用いてもよい。

作用 本発明化合物（ｎ）はＰＡＦ抑制剤として有用な化合物
（１）の製造中間体として用いることかでさる。

化合物Ｎ）は本発明化合物（Ｉｔ）を原料化合物として
用い、たとえば以下に示す方法により合成することかで
さる。

■　化合物（Ｈｎ：式 〔式中、ＹおよびＺはハロゲン（例、塩素、臭素。

ヨウ素〕を示す〕で表わされる化合物を反応させ、つい
で加水分解し、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物な
得る。

化合物（Ｘ）はまた式 〔式中、Ｙは前記と同意義〕で表わされる化合物を活性
誘導体とし、これと化合物（ｎ）とを自体公知の方法に
従って反応させることによっても製造することかでさる
。

化合物（Ｘ８二式 ％式％（） で表わされる環状第三級アミン化合物を反応させること
により、化合物（１）を得る。

■　化合物（ＩＩ）にたとえばオキジ塩化リンなどのオ
キシトリハライドリンなどのリン酸化剤を反応させて、
式 〔式中、Ｘ“はハロゲン（例、臭素、塩素ンを示し、他
の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を得た後、
式 ％式％（） 〔式中、計は前記と同意義、Ｗ−はアニオン（例、塩素
、ブロン・、ヨウ素、トンルンを示す〕で表わされる化
合物と反応させることにより化合物（１）を得る。

化合物口１の例としては、ピリジン、チアゾール、オキ
サゾール、キノリン、インキノリン。

インチアゾール、ピリダジン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンなどがあ
げられる。化合物（Ｘ）と（ＸＩＩＪの反応は塩基（Ｘ
ｌｌ）を化合物（Ｘ）に対し１当量または大過剰（例、
５０倍モル）に用いて、室温または加熱下で溶媒の存在
下もしくは無溶媒下（二行なう。溶媒としては、メタノ
ール、トルエン、ベンゼン、エーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。

化合物（ＸＩ）と（ｘｒＶ）の反応は、溶媒（例、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、ピリジン、トルエン、ジオ
キサン）の存在下（ミ化合物（Ｘｌ［）に対して化合物
（ＸＩＶ）の当モルまたは１．５倍モル程度を温度０〜
１００°Ｃで作用させることによって達成される。

また、式（ＸＩ）のリン酸誘導体を活性誘導体とする方
法は、それ自体公知の方法に従っておこなうことができ
る。たとえば五塩化リンと反応させ、リン酸クロライド
とする方法、また自体公知の縮合試薬（例、２．４．６
−）リンチルベンゼンスルホニルクロライド、８−キノ
リンスルホニルクロｙ（Ｆ、２．４．６−イツブロビル
ベンゼンスルホニルイミダゾライド、２．４．６−）リ
ンチルベンゼンスルホニルテトラゾライド、シンクロヘ
キシルカルボジイミドなどンで活性化する方法があげら
れる。

上記方法により製造される化合物（１）の分離、精製は
通常の操作、たとえば溶媒抽出、再結晶操作、クロマト
グラフィー等によって適宜行われる。

実施例 以下に本発明を実施例、参考例および参考実験例により
さらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限
定されるものではない。

実施例１ ３−０−才クタデシル−２−０−トンルー１−０−トリ
チルグリセロール ３−０−オクタダンルー１−０−１−！Ｊチルグリセロ
ール５．０　＃　（８，５２ミリモル）をピリジン９ｍ
１ｌ−溶かし塩化）シル１．９５Ｊ　（１０，２２ミリ
モルノを加え、−夜室温にてかきまぜた後減圧下（二濃
縮乾固した。残渣を水５０ｒｕｌ、ジクロロメタン５０
ｒＲ１に溶かし、ふりまぜてから、ジクロロメタン層を
分取する。有機層は減圧下（二濃縮乾固し、残漬をシリ
カゲルカラム（５０！ｉ）、展開溶媒ｎ−へキチン、酢
酸エチル（１９３ニア）にて精製し、無色針状結晶５．
３Ｊ（収率８８．９％）を得た。

ｍｌ）５２°〜５３℃ 実施例２ ８−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−１−トリ
チルオキシプロパン 実施例１で得たトシル体５．８ｇ（７，１５ミ！Ｊモル
）をジメチルスルホキシド５：ｄｒｕｌに溶かし、フタ
ルイミドカリ１０．６．９を加え浴温１１５°Ｃ１３，
５時間かさまぜた。反応液を水５ｏｏｍｅにあけ、エー
テル５００ｍｅにて抽出し、エーテル層は硫酸ナトＩＪ
ウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固した。残漬をシリカゲ
ルカラム（５０，！ｉ’）、展開溶媒ｎ　−ヘキサン、
酢酸エチル（１９３ニア）にて精製し、無色油状物質３
、Ｏ１収率５８．６％ノを得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ　、　ｎ−Ｈｅｘａｎ
ｅ、　ＥｔＯＡＣ（９：１　ン　）Ｒｆ＝Ｑ、　２５　
　　　ｓｉｎｇｌｅｓｐｏｔ　。

実施例３ １−ハイドロキシ−３−オクタデシルオキシ−２−フタ
ルイミドフ＠ロパン 実施例２で得たトリチル体８．０！！（４，１９ミリモ
ル］を７０％酢酸５０ｍ１に溶かし、１時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラム（４０ｇ）”−へキチン、酢酸エチル（４：１）ｆ
二で精製し、無色針状結晶１．１７ｇ（収率５８，９％
）を得た。ｍ９６０°〜６１°ＣＴ　Ｌ　Ｃ，（ｓｉｌ
ｉｃａｇｅｌ　、　ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、　ＥｔＯＡｃ　
（４：１　）　）　Ｒｆ＝０．１６ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　：３５００．．９４５０．２９
１０゜２８５０．１７６５．１７００，１４６５．１３
９０゜１１５０．１０６０．８７５ 実施例４ ３−オクタデシルオキシ−２−アミノ−１−トリチルオ
キンプロパン ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−１−’）
リチルオキンプロバン６．４Ｉをイン１０ピルアルコー
ルｓｏｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物４ｍｅを加えて
７０”Ｃ，１時間加熱した。減圧上反応液を濃縮乾固し
、残漬に酢酸エチルを加え、不溶物はろ去した。ろ液は
濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。（溶出Ｋ１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３　：　１
　）、淡褐色固体の目的物４．４１ｇ（８４％）を得た
。

ＮＭ　Ｒ（’　９０　ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）δ　
０．８７（３Ｈ，ｔ）。

１．２５（１２Ｈ，ｍ）、ｌ、０−３．５６　（７Ｈ，
’ｍ　）　。

７．２−７．５　（１５Ｈ，ｍ’） 実施例５ ３−７ｒクタデンルオキシ−２−（２−カルボキシエチ
ルカルボニルアミノ）−１−）リチルオキシプロパン 実施例４で得た２−アミノ体２．３４　ｇ（４ｍｍｏｌ
ｅ　）をクロロホルム１０ｍ１に溶解し、トリエチルア
ミン２ｍｌ、無水コ八り酸０．４８　ｊｊ　Ｃ４，８ｍ
ｍｏｌｅ　）を加え、１夜加熱還流した。反応液を濃縮
乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶出
液クロロホルム−メタノール＝２０　：　１　）淡？！
６色固体２．１８ｇ（８５％りを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｉ’）　　８２６５．８０６０．２９
２５゜２８５０．１７３０．１６８０．１６４ｇ、１５
５０゜１４９０．１４７０．１４５５．１４００．１２
５５゜１０８８．１０２０．７０５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ’３）δ　０．８７（８
）（、ｔ　）　。

１．２５（３２Ｈ，ｓ）、２．２５−２．７５（４Ｈ，
ｍ）。

８．０−１７５（６Ｈ，ｍ）、４．２２（ＩＨ，ｍ）、
５．９５（ｔＨ，ｄ　）　、　７．１５−７．５０　（
１５Ｈ，ｒｒ＋）実施例６ ３−７ｒクタデシルオキシ−２−スクンンイミドフ０ロ
バノール 実施例５で得たカルボン酸体２．２１ｇ、酢酸ナトリウ
ム０．４５．９を無水酢酸１Ｏｒｎｌ中で１００″Ｃ１
２時間加熱した。反応液を減圧上濃縮し、ｎ−ヘキサン
を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固して３−
才クタデシルオキシ−２−スクシンイミド−１−トリチ
ルオキシプロパツールの粗生成物を得た。

この粗トリチル体を７０％酢酸ｚｏｒｎｌ中１００℃、
２時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製しくクロロホルム−メタノ
ール２０：１）無色粉末の目的物ＩＪ１６ｇ（９５％）
を得た。

ＩＲ（Ｋｋ３ｒ、ｃｍ”）　　３５２５．２９７０．２
９２５゜２８５０．１７６Ｂ、１６９８．１４７０．１
３９２゜１１８０．１１２２．１０６０．７２５ＮＭＲ
（’９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！、）δ　　０．８７（３Ｈ
，ｔ　）。

１．２５（３２Ｈ，ｍ）、２．７１（４Ｈ，Ｓ）、２．
９（ｔＨ，ｂｒ　Ｊ　、　８．４０　（２Ｈ，ｍ）　、
　８．６５−４．０（４Ｈ，ｍ）、４．４８　（ＬＨ，
ｍ）ｍｐ７６−７８”Ｃ 実施例７ ３−オクタデシルオキン−２−スクシンイミド１０パノ
ール Ｊ、Ｈａｄｊｕらの方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４
８　。

１１９７−１２０２．（１９８３））で合成した３−オ
クタデシルオキシ−２−アミノプロパノ−／ｌ／３．４
３＆　（１０ｍｍ０Ｉｅ）、およびカルボエトキシスク
シンイミド１．７８１　（１０ｍｍｏｌｅ）を、ジクロ
ルメタン５０ｍ１中でかさまぜ、水冷下トリエチルアミ
ン１．０１．ｌｉ＋を加えた。室温（二て３０時間かき
まぜたのち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製した。

目的の２−スクシンイミド体８９４ηを得た。

スペクトルデータは実施例６で得られたものと一致した
。

実施例８ ３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロパツール マレイミド４９５１ｎ９（５ｍｍｏｌｅ　）およびトリ
エチルアミン０．’１０ｍ１をジクロルメタン５ｍｌに
溶解し、水冷下、クロルギ酸エチル５４２η（５ｍｍｏ
ｌｅ　）のジクロルメタン溶液（５ｒｎｌ）を滴下した
。室温（：で１時間かきまぜた後、３−オクタデシルオ
キシ−２−アミノプロパツール１．３７９（４ｍｍ０１
ｅ）ジクロルメタン１０ｍ１およびトリエチルアミン０
、５５　ｍ１３　（４ｍｍｏｌｅ　）　ｆ（加え、室温
で４時間力きまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して精製をおこない（溶
出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３：１）、さらにｎ−へ
キチンより再結晶をおこない、無色針状の目的物６７５
〜を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｆ”７　８５４８．２９６０．２９２５
゜２８５２．１．７６８．１７００．１４９８．１４７
０゜１４０８．１３９０，１１２０，１０５８，８３０
，７０ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅａ）δ　　０
．８７（３Ｈ，ｔ）。

１．２５’（８２Ｈ，ｂｒ・Ｓ）、２．５１（ＩＨ，Ｏ
Ｈ）。

３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｄ）、３．９
２（２Ｈ，ｔ　）、ｔ４１＜　ＩＨ，ｍ）、６．６８（
２Ｈ。

ｓ　、　ｍａｌｅｉｍｉｄｅ　） ＴＬＣＲｆ＝０．１７　（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
８　：　ｌ　） ｍ、Ｉ）、　　５８−６０°Ｃ 実施例と同様Ｃ二して以下の化合物が合成でさる。

３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミド−１−ゾロ
パノール 参考例１ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドフ。

ロビル　２−ブロモエチル　ホスフェート実施例３で得
たハイドロキシ体１．８９４Ｊ（４ミリモル）をベンゼ
ン８ｍＪに溶かし、２−ブロモエチル　ホスホロジクロ
リデート１．４５．９（６ミリモル）、ピリジン０．４
７５ｇ（６ミリモル）を滴下し、４時間室温（二てかき
まぜ、反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣を水１００ｍｇ
にあけｐＨ７，。

に調整しながら８０分５０℃に加熱した。さら（二３０
分加熱還流し、冷後エーテル６０ゼを加えて抽出し、エ
ーテル層を減圧下（＝濃縮乾固し無色固形物２．６４＃
（収率１００％ンを得た。

参考例２ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピル　
２−ピリジニオエチル　ホスフェート参考例１で得たブ
ロマイド２．２７ｇ（８，５５ｉリモルンをピリジン２
０ｍ９に溶かし、浴温６０°Ｃ２日間加熱する。反応液
を減圧下（二濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム（２
０，９）メタノールにて精製し淡褐色固形物７４０”７
（収率３３．３％）を得た。

ＴＬＣＣｓｊｌｊｃａｇｅｌ、　ＣＨＣｌ、、ＭｅＯＨ
，Ｈ２Ｏ（６５：　２５　：　４　）　）　Ｒｆ＝０．
２　ｔ　　ｓｉｎｇｌｅ　５ｐｏｔ。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｍ　１：３４００．２９３０．２８５
０゜１７？５．１７１０．１６３５．１４９０．１４６
５゜１１９５．１２５０．１１００．１０７５．１０５
０゜７６０．７２Ｏ ＮＭＲ（６ｏＭＣ、ＣＤＣｌ　３）δ：０．８８（８Ｈ
ン　。

１．２７　（８２Ｉ−１２，３，４０（２Ｈ）、３．８
０（２Ｈ）。

４．２Ｍ＜４Ｈ）、４．６ｏ＜ｌＨ）、４．ｒｓ＜ｚＨ
）。

７．７２（４Ｈ）、８．０７（２Ｈ）、８．４２（ＩＨ
）。

９．０８（ＩＩ−１） 参考例３ ８−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピル　
２−チアゾリオエチル　ホスフェート参考例１で得たブ
ロマイド２．２７９をチアゾールＣ５ｍｇ）とトルエン
（５ｍｌ）の混液に溶解し、６５°Ｃで７時間加熱した
。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（二で精製し、目的物５４０〜を
得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、　ＣＨＣｌ　３．Ｍ
ｅＯＨ、Ｈ２Ｏ（６５：２５：４））Ｒｆ＝０．２２ 参考例４ ３−ガクタデシルオキシ−２−スクンンイミドデロビル
　２−ブロモエチルホスフェート３−オクタデシルオキ
シ−２−スクシンイミド７”　Ｏハ／　−ＪＬｔ　６８
８〜（１，５ｍｍ０Ｉｅｉ’ト／Ｌ’工ン２０ｍ１に溶
解し、冷時、ブロモエチルホスホジクロリゾート７８６
’！（１２５ｍｍｏｌｅ　Ｉとトリエチルアミン１０１
〜（３，２５ｍｍｏｌｅ　）ｆ加え、室温にて４時間か
きまぜた。水２ｏｍｌと濃塩酸０．５　ｍｌを加えて８
０℃で１時間かさませたのち、溶媒を留去した。残漬を
エーテルＣ二溶解し、水洗、濃縮、乾燥して、目的のブ
ロム体９３９■を得た。

参考例５ ３−オクタデシルオキシ−２−スクンンイミドデロビル
　２−チアゾリオエチル　ホスフェート俗名１り１１４
で得られた粗ブロム体０．３０！ｊをチアゾール１屑ｅ
ｌ二溶解し、８０°Ｃ９２６時間加熱した。

反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。（溶出液■メタノール■クロロポルム
−メタノール−水　６５：２５：４）、無色固体状の目
的物１２１１ｎｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ｘ　’）　　３４１０．２８５０．
１７７５゜１５５０．１４７０．Ｌ４００．１２４０．
１２００゜１０６５、　　８３Ｏ ＮＭ　Ｒ（９０Ｍｌ（ｚ　、ＣＤ　Ｃ１ａ　ン　δ　　
０．８７（３Ｈ，ｔ）。

１．２５（３２Ｈ，ｍ）、２．６９（４Ｈ，Ｓ）、８．
２−８．５　（２Ｈ，ｍ）　、　８．５−４．０５　（
４Ｈ，ｍ）　、　４．２（２１Ｌｂｒ）、　　４．５（
ｔＨ，ｍ）、４．８１１（２Ｈ，ｍ）。

８．２０　（ｌｌ−１）　、８．４９　（ＩＨ）　、　
１０．４　（ＩＨ）ＴＬＣＲｆ＝０．２４（ＣｕＣｌ２
−ＭｅＯＨ−Ｈ２０６５：２５：４） 参考例６ ．３−１ｆクタデンルオキシ−２−マレイミドプロピル
　２−チアゾリオエチル　ホスフェート実ｈｔ例８で得
た３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロパツー
ル（６３４”’ＳＦ）および２−ブロモエチル　ホスホ
リルクロリド（５４４■）を用い参考例４および５と同
様（＝反応乞おこない、目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３＞δ：０．８７（３Ｈ，ｔ　ｌ　
、　１．２５（３２Ｈ，ｍ）　、　８．２−４．０　（
６Ｈ，ｍへ４．２　（２Ｈ。

ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．８（２Ｈ，ｍ）、６．
７（２Ｈ，Ｓ）、８．２．８．５．１０．４（８Ｈ１Ｔ
ｈｔａｚｏｌｉｏＪＩＲ（ＫＢｒ、ぼ−１３２９２５，
２８５０，１７７２゜１７０２．１５５０，１４７０．
１２４０．１０６５実施例および参考例と同様にして以
下の化合物が合成でさる。

３−オクタデシルオキシ−２−サクシンイミドプロビル
　２−ピリジニオエチル　ホスフェート３−オクタデン
ルオキンー２−マレインイミドプロピル　２−ピリジニ
オエチル　ホスフェート３−ヘキサデシルオキシ−２−
フタルイミドプロピル　２−ピリジニオエチル　ホスフ
ェート３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプロ
ピル　２−チアゾリオエチル　ボスフェート３−オクタ
デンルオキンー２−フタルイミドフ。

ロビル　２−イソキノリニオエチル　ホスフェート ３−オクタデシル万キシー２−フタルイミドプロピル　
２−キノリニオエチル　ホスフェート３−オクタデンル
オキｉ／−２−フタルイミドプロピル　２−（Ｎ−メチ
ルビロリジニ７ｒ）エチルホスフェート ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド７゜ロビル
　２−（Ｎ−メチルピペラジニオ］エチルホスフェート 参考実験例１ ＰＡＦ抑制作用 皿小板ａ集（二おけるＰＡＦ抑制作用 〔試験方法および結果〕 雄性ウサギより、血液凝固防止剤として３，１５チクエ
ン酸（ｆｆｎ液９に対して１の割合）を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、１．００　Ｏｒｐ
ｍで１０分間遠心分離すること（二より多＋１１１小仮
１（ＩＩ漿（Ｉ’ＲＰ　：ＰＩａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ
　ｐｌａｓｍａ　）を得た。ＰＲＰｆ、さらＣ１，４０
０ｒｐｍ　１：で１５分間遠心分離しＰｌａｔｅｌｅｔ
　ｐｅｌｌｅｔヲ得、コレラＣａ＋＋ｆｒｅｅ　Ｔｙｒ
ｏｄｅ　（ｇｅｌａｔｉｎ　　Ｏ，２５％含有ン（二懸
濁し、Ｗａｓｈｅｄ　Ｐ　ＲＰを調製した。このＷａｓ
ｈｅｄ　ＰＲＰ　２５０　ｐｌ　を３７°Ｃにて２分撹
拌後、０．２〜０．５　ｍＭ〕Ｃａ＋＋液、２５μを加
え、さら（１３０秒攪拌した。ついで参考例２の化合物
をａｘｌｏ−５Ｍとなる量を加えさらシー２分間攪拌後
ＰＡＦ　　３Ｘ１０−７Ｍを加えた。ｍ小板凝集は、凝
集計（理化電機製）で測定した。被検薬物の活性は、対
照ＰＲＰにおけるＰＡＦｆ二よる最大の光透過度（最大
凝集率）（二対する抑制率から求めたところ、抑制率は
７０％であった。

参考実験例２ 面小板凝集抑制作用 〔試験方法〕 雄性ウサギより血液凝固防止剤として、３．１５チクエ
ン酸（［ｆ［ｌ液９に対して１の割合）を含む注射筒を
用いて、直接採血した。次いで室温下、８００ｒｐｍで
１０分間遠心分離することにより多ｔ１１１小７％　＋
１１１漿（ＰＲＰ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　
ｐｌａｓｍａ）を１５）だ。残りの＋＋ｎｔ夜暑さらに
３００Ｏｒｐｍで１０分間遠心して上清液として乏血小
板血漿（ＰＰＰ：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌ
ａｓｍａ）ｚ分離シタ。ＰＰＰでＰＲＩ’を希釈して血
小板数を約５０万個／／Ｌｌに調整した。このＰＲＰ２
５０μｌを３７°Ｃで２分攪拌後、被験薬物を加えさら
に２分間撹拌後にＰＡＦＩＸｌｏ−ｇＭを加えた。血小
板凝集は凝集計（理化電機製ンで測定した。被験薬物の
凝集抑制活性は、対照ＰＲＰ＋二おけるＰＡＦ’による
最大の光透過度（最大凝集率ハ二対する抑制率から求め
た。

〔結果〕

第１表に示す。

第１表　ＰＡＦによるクサギ血小板凝集抑制作用手続補
正書（自発） 昭和６０年４月１６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は炭素数１０〜２４のアルキル基を、Ｒ
   ＾２は置換されていてもよい環状イミド基を示す〕で表
   わされるプロパノール誘導体。