JPS61151169A - プロパノ−ル誘導体 - Google Patents
プロパノ−ル誘導体Info
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- JPS61151169A JPS61151169A JP28083784A JP28083784A JPS61151169A JP S61151169 A JPS61151169 A JP S61151169A JP 28083784 A JP28083784 A JP 28083784A JP 28083784 A JP28083784 A JP 28083784A JP S61151169 A JPS61151169 A JP S61151169A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は優れた血小板活性化因子抑制作用を有する化合
物の合成中間体として有用な新規プロパツール誘導体に
関する。
物の合成中間体として有用な新規プロパツール誘導体に
関する。
従来の技術および発明が解決しようとする問題点部小板
凝集は各種の循環器障害疾患の原因と考えられており、
血小板凝集抑制剤は医薬として重要な地位?占めている
。
凝集は各種の循環器障害疾患の原因と考えられており、
血小板凝集抑制剤は医薬として重要な地位?占めている
。
従来、皿小板凝集乞起丁物質としてアデノンンニリン酸
(ADP )とアラキドン酸代謝物、特にトロンボキサ
ンA2(TXA2)が代表的化合物として知られてさた
。従って、従来の血小板凝集抑制剤はこれら化合物の作
用阻止ン第1スクリーニング法として検索がなされて来
た。
(ADP )とアラキドン酸代謝物、特にトロンボキサ
ンA2(TXA2)が代表的化合物として知られてさた
。従って、従来の血小板凝集抑制剤はこれら化合物の作
用阻止ン第1スクリーニング法として検索がなされて来
た。
しかるに、最近、ADP、TXA2とは異った作用機序
でさら(二強力な血小板凝集作用ビ起丁物質として、血
小板活性化因子(Platelet Actlva−t
ing li’actor (PAF ) Jが解明さ
れ、その構造が1−0−アルキル−2−アセチル−5n
−グリセリル−3−フオスホリルコリンであることがわ
かった〔ネイチャー、285巻、193頁(1980]
J。
でさら(二強力な血小板凝集作用ビ起丁物質として、血
小板活性化因子(Platelet Actlva−t
ing li’actor (PAF ) Jが解明さ
れ、その構造が1−0−アルキル−2−アセチル−5n
−グリセリル−3−フオスホリルコリンであることがわ
かった〔ネイチャー、285巻、193頁(1980]
J。
PAFはADP、TXA2とは異なる作用機序と、より
低濃度で強い活性を有することが見出されている。また
、PAFはアレルギーの強力な化学伝達物質であり、た
とえば気管支狭窄暑メルクマールとする4111定では
、既知の化合物の中で最強の活性ン有することが知られ
ているC European Jo−urnal or
i’harmacology、 65 、185−1
92(198(NJ。従って、PAF’に対して阻止作
用をもつ化合物を見出丁ことかでされば生物体の租小板
心集に対しより効果的な抑制剤(=なりうるし、かつま
た、その他のPAFによって惹起される疾病、たとえば
アレルギー症などに対丁、る有効な抑制剤(−なりつる
。
低濃度で強い活性を有することが見出されている。また
、PAFはアレルギーの強力な化学伝達物質であり、た
とえば気管支狭窄暑メルクマールとする4111定では
、既知の化合物の中で最強の活性ン有することが知られ
ているC European Jo−urnal or
i’harmacology、 65 、185−1
92(198(NJ。従って、PAF’に対して阻止作
用をもつ化合物を見出丁ことかでされば生物体の租小板
心集に対しより効果的な抑制剤(=なりうるし、かつま
た、その他のPAFによって惹起される疾病、たとえば
アレルギー症などに対丁、る有効な抑制剤(−なりつる
。
またPAFは血小板凝集作用の他(二強力な面圧降下作
用ビ有しており、ショック・インデューサ′“−として
働くのではないかと考えられている〔European
Journal of Pharmacology、
86 。
用ビ有しており、ショック・インデューサ′“−として
働くのではないかと考えられている〔European
Journal of Pharmacology、
86 。
403〜411(1988))。ショックは、外傷、出
血、心厚性。細菌性など種々の原因によって発生する。
血、心厚性。細菌性など種々の原因によって発生する。
しかし、原因は異ってもショックの病態はほぼ同じで、
面圧下降、心拍出量低下等の循環異常および代謝性アン
ド−シス、高カリウム佃症、乳酸面症等の代謝異常が観
察される。細菌性ショックの場合7例にとると、ダラム
陰性桿菌(大腸菌、緑濃菌、グレブシエラなど月二よる
感染で特(−発生しや丁く、これらの菌の細胞壁成分で
あるエンドトキシンがその原因と考えられている。実l
l?に動物にエンドトキシンを注射することによりショ
ック乞起丁ことかでさる。抗生物質や輸液療法などの進
歩(二もかかわらず、ショックによる致死率の改必はみ
られていない。従ってショックが予想される時は抗生物
質と共にエンドトキシンショックを防ぐ薬物が併用され
る。このためハイドロコーチシン、デキサメサゾンなど
の副腎皮質ホルモンが繁用されているが、ショック時(
二は大量用いられるため、副腎皮質ホルモンC二よる副
作用の発現が問題となる。またインドメサシンのような
抗炎症剤も使用されているが、潰瘍形成などの副作用が
あるばかりでなく、その効果もはっさりしない。
面圧下降、心拍出量低下等の循環異常および代謝性アン
ド−シス、高カリウム佃症、乳酸面症等の代謝異常が観
察される。細菌性ショックの場合7例にとると、ダラム
陰性桿菌(大腸菌、緑濃菌、グレブシエラなど月二よる
感染で特(−発生しや丁く、これらの菌の細胞壁成分で
あるエンドトキシンがその原因と考えられている。実l
l?に動物にエンドトキシンを注射することによりショ
ック乞起丁ことかでさる。抗生物質や輸液療法などの進
歩(二もかかわらず、ショックによる致死率の改必はみ
られていない。従ってショックが予想される時は抗生物
質と共にエンドトキシンショックを防ぐ薬物が併用され
る。このためハイドロコーチシン、デキサメサゾンなど
の副腎皮質ホルモンが繁用されているが、ショック時(
二は大量用いられるため、副腎皮質ホルモンC二よる副
作用の発現が問題となる。またインドメサシンのような
抗炎症剤も使用されているが、潰瘍形成などの副作用が
あるばかりでなく、その効果もはっさりしない。
本発明者らは種々の循環障害疾患やショックに関与する
PAFの作珀暑抑制する化合物を鋭意研究した結果、式 〔式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を、R2
は置換されていてもよい環状イミド基を、A+は環状ア
ンモニオ基を示す〕で表わされる新規リン脂質およびそ
の塩が強いPAF抑制作用を有することを見出し、さら
(二化合物(1)の工業的に有利な製造法を研究した結
果、本発明を完成した。
PAFの作珀暑抑制する化合物を鋭意研究した結果、式 〔式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を、R2
は置換されていてもよい環状イミド基を、A+は環状ア
ンモニオ基を示す〕で表わされる新規リン脂質およびそ
の塩が強いPAF抑制作用を有することを見出し、さら
(二化合物(1)の工業的に有利な製造法を研究した結
果、本発明を完成した。
本発明は式
%式%[1)
〔式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を、R2
は置換されていてもよい環状イミド基を示す〕で表わさ
れる新規プロパツール誘導体に関する。
は置換されていてもよい環状イミド基を示す〕で表わさ
れる新規プロパツール誘導体に関する。
前記式(Nおよび(■]に関し、R1で示される炭素数
10〜24のアルキル基は直鎖状もしくは分枝状のいず
れでもよく、たとえばデシル。
10〜24のアルキル基は直鎖状もしくは分枝状のいず
れでもよく、たとえばデシル。
ドデシル、トリデンル、テトラデンル、ペンタデンル、
ヘキサデンル、ヘプタデンル、7rクタデシル、ノナデ
ンル、アイコサニル、ドコサニル、コアルイ・シール、
ジヒド占フィチルなどがあげられ、なかでも炭素数14
〜20のアルキル基が好ましい。
ヘキサデンル、ヘプタデンル、7rクタデシル、ノナデ
ンル、アイコサニル、ドコサニル、コアルイ・シール、
ジヒド占フィチルなどがあげられ、なかでも炭素数14
〜20のアルキル基が好ましい。
式(口および([[JC関し、R2として示される環状
イミド基としては、たとえばフタルイミド基、ザクシン
イミド基、マレインイミド基などがあげられ、これらの
基は、たとえばメチル、エチル、10ビル、イン10ピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシなどの低級アルコキシ基、クロル、ブロム
などのハロゲノ裁、ニトロ基、アセチル基などで置換さ
れていてもよい。
イミド基としては、たとえばフタルイミド基、ザクシン
イミド基、マレインイミド基などがあげられ、これらの
基は、たとえばメチル、エチル、10ビル、イン10ピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシなどの低級アルコキシ基、クロル、ブロム
などのハロゲノ裁、ニトロ基、アセチル基などで置換さ
れていてもよい。
式(’I)に関し、A+とじて示される環状アンモニオ
基としては、たとえばピリジニオ基、オキサゾリオ基、
チアゾリオ基、イソチアゾリオ基。
基としては、たとえばピリジニオ基、オキサゾリオ基、
チアゾリオ基、イソチアゾリオ基。
ピリダシニオ基、キノリニオ基、インキノリニオ基、N
−メチルモルホリニオ基、N−メチルビペリジニオ基、
N−メチルピロリジニオ基などがあげられる。
−メチルモルホリニオ基、N−メチルビペリジニオ基、
N−メチルピロリジニオ基などがあげられる。
また化合物(Nは、たとえば(Ial、(Ib)で表わ
されるような薬理学的(二許容されうる塩の形で存在す
ることもある。
されるような薬理学的(二許容されうる塩の形で存在す
ることもある。
CHOR’
HOR1
〔式中、X−はCI 、Br 、I、OH−、α)ニ
ー、SOニーなどのアニオンを、Mはアルカリ金属(例
、Na。
ー、SOニーなどのアニオンを、Mはアルカリ金属(例
、Na。
K)またはアルカリ土類金属(例、Ca )を示し、
他の記号は前記と同意義〕。
他の記号は前記と同意義〕。
化合物(1)および(■8二おいては、プロパツール骨
格の2位の炭素に関して、R−配位、S−配位の2種の
立体異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体
およびラセミ体のいずれも本発明の範囲(−包含される
ものである。
格の2位の炭素に関して、R−配位、S−配位の2種の
立体異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体
およびラセミ体のいずれも本発明の範囲(−包含される
ものである。
化合物(])およびその塩は優れたinn小板活性化壬
子[)八rv )抑制作用を示し、さらに具体的にはP
AF’に起因する[IIl小板凝集、ショック([1■
圧降下、致死など)およびアレルギーを強力に抑制する
。i;(iっで、化合物(T)およびその塩は1II1
7乳動物に、[、Eけるin小板活性化因子に起因する
循環障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中(例、脳出皿。
子[)八rv )抑制作用を示し、さらに具体的にはP
AF’に起因する[IIl小板凝集、ショック([1■
圧降下、致死など)およびアレルギーを強力に抑制する
。i;(iっで、化合物(T)およびその塩は1II1
7乳動物に、[、Eけるin小板活性化因子に起因する
循環障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中(例、脳出皿。
脳巾l栓)、心筋梗塞、狭心症、I11栓性静脈炎、糸
球体腎炎、ショック(例、エンドトキシンショック、エ
ンドトキシンにより生じる皿管内ltn液凝固症候群、
アナフィラキシ−ショック)などの疾病やアレルギーに
関連する気管支喘息などの予防、治療に用いることかで
さる。
球体腎炎、ショック(例、エンドトキシンショック、エ
ンドトキシンにより生じる皿管内ltn液凝固症候群、
アナフィラキシ−ショック)などの疾病やアレルギーに
関連する気管支喘息などの予防、治療に用いることかで
さる。
化合物(1)およびその塩は、親水性、親油性ともに優
れた性状を有し一毒性も低いので、そのまま粉末剤とし
て、または適当な剤形の医薬組成物として、経口的また
は非経口的に安全(二投与することかでさる。投与量は
投与対象、症状、投与ルート等によっても異なるが、た
とえば成人の血栓症(一対する予防・治療のため(二経
ロ投与する場合、化合物(1)を1回量として通常約0
,1〜20η/kg体重程度、1日1〜3回程度投与す
るのが好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を
目的とする場合、1回置約0.5〜4m9/に9体重程
度、治療を目的とする場合、1同量約4〜101197
kf体重程度、それぞれ1日1〜3回程度投与するのが
好ましい。
れた性状を有し一毒性も低いので、そのまま粉末剤とし
て、または適当な剤形の医薬組成物として、経口的また
は非経口的に安全(二投与することかでさる。投与量は
投与対象、症状、投与ルート等によっても異なるが、た
とえば成人の血栓症(一対する予防・治療のため(二経
ロ投与する場合、化合物(1)を1回量として通常約0
,1〜20η/kg体重程度、1日1〜3回程度投与す
るのが好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を
目的とする場合、1回置約0.5〜4m9/に9体重程
度、治療を目的とする場合、1同量約4〜101197
kf体重程度、それぞれ1日1〜3回程度投与するのが
好ましい。
また、たとえばショック(:対する予防・治療のためC
二使用する場合(=は、たとえば成人の場合、静脈注射
1ユより投与する時には化合物(I)を1回量として通
常0.1〜20/Ni/kg体重程度、好ましくは1〜
1O1r9/一体重程度、1日1〜3回程度投与するの
が好都合である。また、化合物(1)を1回あたり0.
07〜0.7 m?/lcg体重/min程度を約1時
間程度、1日1〜3回程度点滴注射により投与すること
もでさる。他の非経口的投与および経口的投与の場合も
これに準する量が投与される。ショック症状が特に重い
場合にはその症状に応じて増量して用いてもよい。
二使用する場合(=は、たとえば成人の場合、静脈注射
1ユより投与する時には化合物(I)を1回量として通
常0.1〜20/Ni/kg体重程度、好ましくは1〜
1O1r9/一体重程度、1日1〜3回程度投与するの
が好都合である。また、化合物(1)を1回あたり0.
07〜0.7 m?/lcg体重/min程度を約1時
間程度、1日1〜3回程度点滴注射により投与すること
もでさる。他の非経口的投与および経口的投与の場合も
これに準する量が投与される。ショック症状が特に重い
場合にはその症状に応じて増量して用いてもよい。
上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分である有
効M、の化合物(1)またはその塩と薬理学的(二許容
されfηる担体もしくは賦形剤とを含むものである=か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形として
提供される。
効M、の化合物(1)またはその塩と薬理学的(二許容
されfηる担体もしくは賦形剤とを含むものである=か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形として
提供される。
すなわち、たとえば経口投与のための組成物としては、
固体または液体の剤形、・具体的には錠剤(糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む)、乳剤、 顆粒剤、散剤
、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む]、ショック”
剤、乳剤、@濁剤などがあげられる。かかる組成物は自
体公知の方法によって製造され、製剤分野(ユおいて通
常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである
。たとえば、錠m++用の担体、賦形剤としては乳糖、
でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。
固体または液体の剤形、・具体的には錠剤(糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む)、乳剤、 顆粒剤、散剤
、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む]、ショック”
剤、乳剤、@濁剤などがあげられる。かかる組成物は自
体公知の方法によって製造され、製剤分野(ユおいて通
常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである
。たとえば、錠m++用の担体、賦形剤としては乳糖、
でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。
非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤
、皮内注射剤、筋肉注射剤1点111注射剤などのM型
を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち
化合物(1)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に溶解、懇請または乳化するこ
とによって調製される。注射用の水性液としては生理食
塩水。
坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤
、皮内注射剤、筋肉注射剤1点111注射剤などのM型
を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち
化合物(1)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に溶解、懇請または乳化するこ
とによって調製される。注射用の水性液としては生理食
塩水。
ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などがあげられ
、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール(例、エタノ
ール)、*!Jアルコール(fl17”ロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールノ。
、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール(例、エタノ
ール)、*!Jアルコール(fl17”ロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールノ。
非イオン性界面活性剤〔例、ポリソルベート80゜HC
O−3g (polyoxyethylene’(50
m01 )adduct of hydrogenat
ed castor oil ))などと併用してもよ
い。油性液としてはゴマ曲、大豆曲などがあげられ、溶
解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
などを併用してもよい。調製された注射液は通常適当な
アンプルに充填される。直腸投与に用いられる半開は、
化合物(Nまたはその塩を通常の生薬用基剤に混合する
ことによって調製される。
O−3g (polyoxyethylene’(50
m01 )adduct of hydrogenat
ed castor oil ))などと併用してもよ
い。油性液としてはゴマ曲、大豆曲などがあげられ、溶
解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
などを併用してもよい。調製された注射液は通常適当な
アンプルに充填される。直腸投与に用いられる半開は、
化合物(Nまたはその塩を通常の生薬用基剤に混合する
ことによって調製される。
上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤6丸剤、カプセル剤、tR1,1Jflll (アン
フル)、半開などが例示され、それぞれの投Q11i位
剤形当り通常5〜500”’?、とりわけtL射剤では
5〜ioo”+y、その他の剤形では10〜250In
yの化合物(Nが含有されていることが好ましい。
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤6丸剤、カプセル剤、tR1,1Jflll (アン
フル)、半開などが例示され、それぞれの投Q11i位
剤形当り通常5〜500”’?、とりわけtL射剤では
5〜ioo”+y、その他の剤形では10〜250In
yの化合物(Nが含有されていることが好ましい。
なお[j11記した各組成物は、化合物(1)との配合
により好ましくない相互作用を生じない限り他のt占性
成分を含有していてもよい。
により好ましくない相互作用を生じない限り他のt占性
成分を含有していてもよい。
本発明化合物CII )はたとえば次に示す方法により
製造でさる。
製造でさる。
A法
式
%式%
〔式中、R1は前記と同意義〕で表わされる化合物に式
%式%()
〔式中、r<8は低級(C1−47アルキル基(例、メ
チル、エチルフを示し、R2は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を反応させ、化合物(IIJを得る。
チル、エチルフを示し、R2は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を反応させ、化合物(IIJを得る。
なお、本反応に用いられる化合物(II[)はたとえば
、文献(Hajdu et al、 J、Org、 C
hem。
、文献(Hajdu et al、 J、Org、 C
hem。
48巻、P1197〜1202(1983))i:記載
の方法を応用することにより、セリンを原料として下記
のルートで容易に合成でさる。
の方法を応用することにより、セリンを原料として下記
のルートで容易に合成でさる。
B法
式
%式%()
〔式中、1り1は前記と同意義、R4は保護基を示す〕
で表わされる化合物にジカルボン酸の無水物(例、無水
フタル酸、無水マレイン酸、無水こはく酸)を反応させ
た後、カルボキシル基を活性化して環化し、式 %式% 〔式中、R’、R’は前記と同意義〕で表わされる化合
物とした後、保護基を除去して化合物(「)を得る。
で表わされる化合物にジカルボン酸の無水物(例、無水
フタル酸、無水マレイン酸、無水こはく酸)を反応させ
た後、カルボキシル基を活性化して環化し、式 %式% 〔式中、R’、R’は前記と同意義〕で表わされる化合
物とした後、保護基を除去して化合物(「)を得る。
なお、」−記の反応において、カルボキシル基の活性化
剤としては、たとえば無水酢酸と塩基、ジシクロへキン
ル力ルポジイミド、オキサリルクロリドなどがあげられ
る。
剤としては、たとえば無水酢酸と塩基、ジシクロへキン
ル力ルポジイミド、オキサリルクロリドなどがあげられ
る。
本反応に用いられる原料化合物(IV)はたとえば次の
方法で製造でさる。
方法で製造でさる。
CHOR’
〔上記式中、Tsはトシル基を示す〕
C法
化合物(V)に、塩基の存在下、酸ハライド(4!A1
こはく酸クロリド、マレイン酸クロリド、フタル酸クロ
リド)を反応させ、化合物(VT)を得、ついで保護基
を除去して化合物(II)を得る。
こはく酸クロリド、マレイン酸クロリド、フタル酸クロ
リド)を反応させ、化合物(VT)を得、ついで保護基
を除去して化合物(II)を得る。
D法
式
%式%(
【
〔式中、■<2は1j11記と同意義〕で表わされる化
合物にアルキルハライドを反応させて化合物(n)を(
(Iる。
合物にアルキルハライドを反応させて化合物(n)を(
(Iる。
な、t6、fe合物(Vll)はたとえばセリンを原料
として次の方θてで製造でさる。
として次の方θてで製造でさる。
〔上記式LIJ、 R2,R3は前記と同意義 R5は
メチル、エチルを示す〕 E法 式 %式%1 〔式中、R’j?’は前記と同意義、Tsはトシル基を
示す〕に置換されていてもよい環状イミドまたはそのア
ルカリ金属(例、K)塩を反応させ、ついで保護基を除
去して化合物(INを得る。
メチル、エチルを示す〕 E法 式 %式%1 〔式中、R’j?’は前記と同意義、Tsはトシル基を
示す〕に置換されていてもよい環状イミドまたはそのア
ルカリ金属(例、K)塩を反応させ、ついで保護基を除
去して化合物(INを得る。
以上述べた合成法において、B法、C法、E法C:おい
てR4として示される保護基としては、たとえばトリチ
ル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基など一級ア
ルコールの保護基として用いられる自体公知の保護基を
用いて反応をおこなうことができる。 ゛ 以上、化合物(n)の代表的な製造法を示したが、化合
物(n)を製造する方法は、これらの製造法のみに限定
されるものではない。
てR4として示される保護基としては、たとえばトリチ
ル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基など一級ア
ルコールの保護基として用いられる自体公知の保護基を
用いて反応をおこなうことができる。 ゛ 以上、化合物(n)の代表的な製造法を示したが、化合
物(n)を製造する方法は、これらの製造法のみに限定
されるものではない。
上記方法により製造される化合物(■)の分離。
精製は通常の操作、溶媒抽出、再結晶操作、クロマトグ
ラフィー等(二よって適宜性われるが、精製せず(=化
合物(1)を製造するための反応(−用いてもよい。
ラフィー等(二よって適宜性われるが、精製せず(=化
合物(1)を製造するための反応(−用いてもよい。
作用
本発明化合物(n)はPAF抑制剤として有用な化合物
(1)の製造中間体として用いることかでさる。
(1)の製造中間体として用いることかでさる。
化合物N)は本発明化合物(It)を原料化合物として
用い、たとえば以下に示す方法により合成することかで
さる。
用い、たとえば以下に示す方法により合成することかで
さる。
■ 化合物(Hn:式
〔式中、YおよびZはハロゲン(例、塩素、臭素。
ヨウ素〕を示す〕で表わされる化合物を反応させ、つい
で加水分解し、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物な
得る。
で加水分解し、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物な
得る。
化合物(X)はまた式
〔式中、Yは前記と同意義〕で表わされる化合物を活性
誘導体とし、これと化合物(n)とを自体公知の方法に
従って反応させることによっても製造することかでさる
。
誘導体とし、これと化合物(n)とを自体公知の方法に
従って反応させることによっても製造することかでさる
。
化合物(X8二式
%式%()
で表わされる環状第三級アミン化合物を反応させること
により、化合物(1)を得る。
により、化合物(1)を得る。
■ 化合物(II)にたとえばオキジ塩化リンなどのオ
キシトリハライドリンなどのリン酸化剤を反応させて、
式 〔式中、X“はハロゲン(例、臭素、塩素ンを示し、他
の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を得た後、
式 %式%() 〔式中、計は前記と同意義、W−はアニオン(例、塩素
、ブロン・、ヨウ素、トンルンを示す〕で表わされる化
合物と反応させることにより化合物(1)を得る。
キシトリハライドリンなどのリン酸化剤を反応させて、
式 〔式中、X“はハロゲン(例、臭素、塩素ンを示し、他
の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を得た後、
式 %式%() 〔式中、計は前記と同意義、W−はアニオン(例、塩素
、ブロン・、ヨウ素、トンルンを示す〕で表わされる化
合物と反応させることにより化合物(1)を得る。
化合物口1の例としては、ピリジン、チアゾール、オキ
サゾール、キノリン、インキノリン。
サゾール、キノリン、インキノリン。
インチアゾール、ピリダジン、N−メチルモルホリン、
N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジンなどがあ
げられる。化合物(X)と(XIIJの反応は塩基(X
ll)を化合物(X)に対し1当量または大過剰(例、
50倍モル)に用いて、室温または加熱下で溶媒の存在
下もしくは無溶媒下(二行なう。溶媒としては、メタノ
ール、トルエン、ベンゼン、エーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。
N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジンなどがあ
げられる。化合物(X)と(XIIJの反応は塩基(X
ll)を化合物(X)に対し1当量または大過剰(例、
50倍モル)に用いて、室温または加熱下で溶媒の存在
下もしくは無溶媒下(二行なう。溶媒としては、メタノ
ール、トルエン、ベンゼン、エーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。
化合物(XI)と(xrV)の反応は、溶媒(例、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、ピリジン、トルエン、ジオ
キサン)の存在下(ミ化合物(Xl[)に対して化合物
(XIV)の当モルまたは1.5倍モル程度を温度0〜
100°Cで作用させることによって達成される。
ロホルム、ジクロルメタン、ピリジン、トルエン、ジオ
キサン)の存在下(ミ化合物(Xl[)に対して化合物
(XIV)の当モルまたは1.5倍モル程度を温度0〜
100°Cで作用させることによって達成される。
また、式(XI)のリン酸誘導体を活性誘導体とする方
法は、それ自体公知の方法に従っておこなうことができ
る。たとえば五塩化リンと反応させ、リン酸クロライド
とする方法、また自体公知の縮合試薬(例、2.4.6
−)リンチルベンゼンスルホニルクロライド、8−キノ
リンスルホニルクロy(F、2.4.6−イツブロビル
ベンゼンスルホニルイミダゾライド、2.4.6−)リ
ンチルベンゼンスルホニルテトラゾライド、シンクロヘ
キシルカルボジイミドなどンで活性化する方法があげら
れる。
法は、それ自体公知の方法に従っておこなうことができ
る。たとえば五塩化リンと反応させ、リン酸クロライド
とする方法、また自体公知の縮合試薬(例、2.4.6
−)リンチルベンゼンスルホニルクロライド、8−キノ
リンスルホニルクロy(F、2.4.6−イツブロビル
ベンゼンスルホニルイミダゾライド、2.4.6−)リ
ンチルベンゼンスルホニルテトラゾライド、シンクロヘ
キシルカルボジイミドなどンで活性化する方法があげら
れる。
上記方法により製造される化合物(1)の分離、精製は
通常の操作、たとえば溶媒抽出、再結晶操作、クロマト
グラフィー等によって適宜行われる。
通常の操作、たとえば溶媒抽出、再結晶操作、クロマト
グラフィー等によって適宜行われる。
実施例
以下に本発明を実施例、参考例および参考実験例により
さらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限
定されるものではない。
さらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限
定されるものではない。
実施例1
3−0−才クタデシル−2−0−トンルー1−0−トリ
チルグリセロール 3−0−オクタダンルー1−0−1−!Jチルグリセロ
ール5.0 # (8,52ミリモル)をピリジン9m
1l−溶かし塩化)シル1.95J (10,22ミリ
モルノを加え、−夜室温にてかきまぜた後減圧下(二濃
縮乾固した。残渣を水50rul、ジクロロメタン50
rR1に溶かし、ふりまぜてから、ジクロロメタン層を
分取する。有機層は減圧下(二濃縮乾固し、残漬をシリ
カゲルカラム(50!i)、展開溶媒n−へキチン、酢
酸エチル(193ニア)にて精製し、無色針状結晶5.
3J(収率88.9%)を得た。
チルグリセロール 3−0−オクタダンルー1−0−1−!Jチルグリセロ
ール5.0 # (8,52ミリモル)をピリジン9m
1l−溶かし塩化)シル1.95J (10,22ミリ
モルノを加え、−夜室温にてかきまぜた後減圧下(二濃
縮乾固した。残渣を水50rul、ジクロロメタン50
rR1に溶かし、ふりまぜてから、ジクロロメタン層を
分取する。有機層は減圧下(二濃縮乾固し、残漬をシリ
カゲルカラム(50!i)、展開溶媒n−へキチン、酢
酸エチル(193ニア)にて精製し、無色針状結晶5.
3J(収率88.9%)を得た。
ml)52°〜53℃
実施例2
8−オクタデシルオキシ−2−フタルイミド−1−トリ
チルオキシプロパン 実施例1で得たトシル体5.8g(7,15ミ!Jモル
)をジメチルスルホキシド5:drulに溶かし、フタ
ルイミドカリ10.6.9を加え浴温115°C13,
5時間かさまぜた。反応液を水5oomeにあけ、エー
テル500meにて抽出し、エーテル層は硫酸ナトIJ
ウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固した。残漬をシリカゲ
ルカラム(50,!i’)、展開溶媒n −ヘキサン、
酢酸エチル(193ニア)にて精製し、無色油状物質3
、O1収率58.6%ノを得た。
チルオキシプロパン 実施例1で得たトシル体5.8g(7,15ミ!Jモル
)をジメチルスルホキシド5:drulに溶かし、フタ
ルイミドカリ10.6.9を加え浴温115°C13,
5時間かさまぜた。反応液を水5oomeにあけ、エー
テル500meにて抽出し、エーテル層は硫酸ナトIJ
ウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固した。残漬をシリカゲ
ルカラム(50,!i’)、展開溶媒n −ヘキサン、
酢酸エチル(193ニア)にて精製し、無色油状物質3
、O1収率58.6%ノを得た。
T L C(silicagel 、 n−Hexan
e、 EtOAC(9:1 ン )Rf=Q、 25
singlespot 。
e、 EtOAC(9:1 ン )Rf=Q、 25
singlespot 。
実施例3
1−ハイドロキシ−3−オクタデシルオキシ−2−フタ
ルイミドフ@ロパン 実施例2で得たトリチル体8.0!!(4,19ミリモ
ル]を70%酢酸50m1に溶かし、1時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラム(40g)”−へキチン、酢酸エチル(4:1)f
二で精製し、無色針状結晶1.17g(収率58,9%
)を得た。m960°〜61°CT L C,(sil
icagel 、 n−Hexane、 EtOAc
(4:1 ) ) Rf=0.16 IR(KBr)cm :3500..9450.29
10゜2850.1765.1700,1465.13
90゜1150.1060.875 実施例4 3−オクタデシルオキシ−2−アミノ−1−トリチルオ
キンプロパン 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミド−1−’)
リチルオキンプロバン6.4Iをイン10ピルアルコー
ルsomlに溶解し、ヒドラジン水和物4meを加えて
70”C,1時間加熱した。減圧上反応液を濃縮乾固し
、残漬に酢酸エチルを加え、不溶物はろ去した。ろ液は
濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。(溶出K1n−ヘキサン−酢酸エチル3 : 1
)、淡褐色固体の目的物4.41g(84%)を得た
。
ルイミドフ@ロパン 実施例2で得たトリチル体8.0!!(4,19ミリモ
ル]を70%酢酸50m1に溶かし、1時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラム(40g)”−へキチン、酢酸エチル(4:1)f
二で精製し、無色針状結晶1.17g(収率58,9%
)を得た。m960°〜61°CT L C,(sil
icagel 、 n−Hexane、 EtOAc
(4:1 ) ) Rf=0.16 IR(KBr)cm :3500..9450.29
10゜2850.1765.1700,1465.13
90゜1150.1060.875 実施例4 3−オクタデシルオキシ−2−アミノ−1−トリチルオ
キンプロパン 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミド−1−’)
リチルオキンプロバン6.4Iをイン10ピルアルコー
ルsomlに溶解し、ヒドラジン水和物4meを加えて
70”C,1時間加熱した。減圧上反応液を濃縮乾固し
、残漬に酢酸エチルを加え、不溶物はろ去した。ろ液は
濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。(溶出K1n−ヘキサン−酢酸エチル3 : 1
)、淡褐色固体の目的物4.41g(84%)を得た
。
NM R(’ 90 MHz、CD Cl a )δ
0.87(3H,t)。
0.87(3H,t)。
1.25(12H,m)、l、0−3.56 (7H,
’m ) 。
’m ) 。
7.2−7.5 (15H,m’)
実施例5
3−7rクタデンルオキシ−2−(2−カルボキシエチ
ルカルボニルアミノ)−1−)リチルオキシプロパン 実施例4で得た2−アミノ体2.34 g(4mmol
e )をクロロホルム10m1に溶解し、トリエチルア
ミン2ml、無水コ八り酸0.48 jj C4,8m
mole )を加え、1夜加熱還流した。反応液を濃縮
乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶出
液クロロホルム−メタノール=20 : 1 )淡?!
6色固体2.18g(85%りを得た。
ルカルボニルアミノ)−1−)リチルオキシプロパン 実施例4で得た2−アミノ体2.34 g(4mmol
e )をクロロホルム10m1に溶解し、トリエチルア
ミン2ml、無水コ八り酸0.48 jj C4,8m
mole )を加え、1夜加熱還流した。反応液を濃縮
乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶出
液クロロホルム−メタノール=20 : 1 )淡?!
6色固体2.18g(85%りを得た。
IR(KBr、ci’) 8265.8060.29
25゜2850.1730.1680.164g、15
50゜1490.1470.1455.1400.12
55゜1088.1020.705 NMR(90MHz、CD(J’3)δ 0.87(8
)(、t ) 。
25゜2850.1730.1680.164g、15
50゜1490.1470.1455.1400.12
55゜1088.1020.705 NMR(90MHz、CD(J’3)δ 0.87(8
)(、t ) 。
1.25(32H,s)、2.25−2.75(4H,
m)。
m)。
8.0−175(6H,m)、4.22(IH,m)、
5.95(tH,d ) 、 7.15−7.50 (
15H,rr+)実施例6 3−7rクタデシルオキシ−2−スクンンイミドフ0ロ
バノール 実施例5で得たカルボン酸体2.21g、酢酸ナトリウ
ム0.45.9を無水酢酸1Ornl中で100″C1
2時間加熱した。反応液を減圧上濃縮し、n−ヘキサン
を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固して3−
才クタデシルオキシ−2−スクシンイミド−1−トリチ
ルオキシプロパツールの粗生成物を得た。
5.95(tH,d ) 、 7.15−7.50 (
15H,rr+)実施例6 3−7rクタデシルオキシ−2−スクンンイミドフ0ロ
バノール 実施例5で得たカルボン酸体2.21g、酢酸ナトリウ
ム0.45.9を無水酢酸1Ornl中で100″C1
2時間加熱した。反応液を減圧上濃縮し、n−ヘキサン
を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固して3−
才クタデシルオキシ−2−スクシンイミド−1−トリチ
ルオキシプロパツールの粗生成物を得た。
この粗トリチル体を70%酢酸zornl中100℃、
2時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製しくクロロホルム−メタノ
ール20:1)無色粉末の目的物IJ16g(95%)
を得た。
2時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製しくクロロホルム−メタノ
ール20:1)無色粉末の目的物IJ16g(95%)
を得た。
IR(Kk3r、cm”) 3525.2970.2
925゜2850.176B、1698.1470.1
392゜1180.1122.1060.725NMR
(’90MHz、CDCl!、)δ 0.87(3H
,t )。
925゜2850.176B、1698.1470.1
392゜1180.1122.1060.725NMR
(’90MHz、CDCl!、)δ 0.87(3H
,t )。
1.25(32H,m)、2.71(4H,S)、2.
9(tH,br J 、 8.40 (2H,m) 、
8.65−4.0(4H,m)、4.48 (LH,
m)mp76−78”C 実施例7 3−オクタデシルオキン−2−スクシンイミド10パノ
ール J、Hadjuらの方法(J、 Org、Chem、4
8 。
9(tH,br J 、 8.40 (2H,m) 、
8.65−4.0(4H,m)、4.48 (LH,
m)mp76−78”C 実施例7 3−オクタデシルオキン−2−スクシンイミド10パノ
ール J、Hadjuらの方法(J、 Org、Chem、4
8 。
1197−1202.(1983))で合成した3−オ
クタデシルオキシ−2−アミノプロパノ−/l/3.4
3& (10mm0Ie)、およびカルボエトキシスク
シンイミド1.781 (10mmole)を、ジクロ
ルメタン50m1中でかさまぜ、水冷下トリエチルアミ
ン1.01.li+を加えた。室温(二て30時間かき
まぜたのち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製した。
クタデシルオキシ−2−アミノプロパノ−/l/3.4
3& (10mm0Ie)、およびカルボエトキシスク
シンイミド1.781 (10mmole)を、ジクロ
ルメタン50m1中でかさまぜ、水冷下トリエチルアミ
ン1.01.li+を加えた。室温(二て30時間かき
まぜたのち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製した。
目的の2−スクシンイミド体894ηを得た。
スペクトルデータは実施例6で得られたものと一致した
。
。
実施例8
3−オクタデシルオキシ−2−マレイミドプロパツール
マレイミド4951n9(5mmole )およびトリ
エチルアミン0.’10m1をジクロルメタン5mlに
溶解し、水冷下、クロルギ酸エチル542η(5mmo
le )のジクロルメタン溶液(5rnl)を滴下した
。室温(:で1時間かきまぜた後、3−オクタデシルオ
キシ−2−アミノプロパツール1.379(4mm01
e)ジクロルメタン10m1およびトリエチルアミン0
、55 m13 (4mmole ) f(加え、室温
で4時間力きまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して精製をおこない(溶
出液n−ヘキサン−酢酸エチル3:1)、さらにn−へ
キチンより再結晶をおこない、無色針状の目的物675
〜を得た。
エチルアミン0.’10m1をジクロルメタン5mlに
溶解し、水冷下、クロルギ酸エチル542η(5mmo
le )のジクロルメタン溶液(5rnl)を滴下した
。室温(:で1時間かきまぜた後、3−オクタデシルオ
キシ−2−アミノプロパツール1.379(4mm01
e)ジクロルメタン10m1およびトリエチルアミン0
、55 m13 (4mmole ) f(加え、室温
で4時間力きまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して精製をおこない(溶
出液n−ヘキサン−酢酸エチル3:1)、さらにn−へ
キチンより再結晶をおこない、無色針状の目的物675
〜を得た。
IR(KBr、f”7 8548.2960.2925
゜2852.1.768.1700.1498.147
0゜1408.1390,1120,1058,830
,70ONMR(90MHz 、CDCea)δ 0
.87(3H,t)。
゜2852.1.768.1700.1498.147
0゜1408.1390,1120,1058,830
,70ONMR(90MHz 、CDCea)δ 0
.87(3H,t)。
1.25’(82H,br・S)、2.51(IH,O
H)。
H)。
3.39(2H,m)、3.78(2H,d)、3.9
2(2H,t )、t41< IH,m)、6.68(
2H。
2(2H,t )、t41< IH,m)、6.68(
2H。
s 、 maleimide )
TLCRf=0.17 (n−ヘキサン−酢酸エチル=
8 : l ) m、I)、 58−60°C 実施例と同様C二して以下の化合物が合成でさる。
8 : l ) m、I)、 58−60°C 実施例と同様C二して以下の化合物が合成でさる。
3−ヘキサデシルオキシ−2−フタルイミド−1−ゾロ
パノール 参考例1 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミドフ。
パノール 参考例1 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミドフ。
ロビル 2−ブロモエチル ホスフェート実施例3で得
たハイドロキシ体1.894J(4ミリモル)をベンゼ
ン8mJに溶かし、2−ブロモエチル ホスホロジクロ
リデート1.45.9(6ミリモル)、ピリジン0.4
75g(6ミリモル)を滴下し、4時間室温(二てかき
まぜ、反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣を水100mg
にあけpH7,。
たハイドロキシ体1.894J(4ミリモル)をベンゼ
ン8mJに溶かし、2−ブロモエチル ホスホロジクロ
リデート1.45.9(6ミリモル)、ピリジン0.4
75g(6ミリモル)を滴下し、4時間室温(二てかき
まぜ、反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣を水100mg
にあけpH7,。
に調整しながら80分50℃に加熱した。さら(二30
分加熱還流し、冷後エーテル60ゼを加えて抽出し、エ
ーテル層を減圧下(=濃縮乾固し無色固形物2.64#
(収率100%ンを得た。
分加熱還流し、冷後エーテル60ゼを加えて抽出し、エ
ーテル層を減圧下(=濃縮乾固し無色固形物2.64#
(収率100%ンを得た。
参考例2
3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミドプロピル
2−ピリジニオエチル ホスフェート参考例1で得たブ
ロマイド2.27g(8,55iリモルンをピリジン2
0m9に溶かし、浴温60°C2日間加熱する。反応液
を減圧下(二濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム(2
0,9)メタノールにて精製し淡褐色固形物740”7
(収率33.3%)を得た。
2−ピリジニオエチル ホスフェート参考例1で得たブ
ロマイド2.27g(8,55iリモルンをピリジン2
0m9に溶かし、浴温60°C2日間加熱する。反応液
を減圧下(二濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム(2
0,9)メタノールにて精製し淡褐色固形物740”7
(収率33.3%)を得た。
TLCCsjljcagel、 CHCl、、MeOH
,H2O(65: 25 : 4 ) ) Rf=0.
2 t single 5pot。
,H2O(65: 25 : 4 ) ) Rf=0.
2 t single 5pot。
IR(film)m 1:3400.2930.285
0゜17?5.1710.1635.1490.146
5゜1195.1250.1100.1075.105
0゜760.72O NMR(6oMC、CDCl 3)δ:0.88(8H
ン 。
0゜17?5.1710.1635.1490.146
5゜1195.1250.1100.1075.105
0゜760.72O NMR(6oMC、CDCl 3)δ:0.88(8H
ン 。
1.27 (82I−12,3,40(2H)、3.8
0(2H)。
0(2H)。
4.2M<4H)、4.6o<lH)、4.rs<zH
)。
)。
7.72(4H)、8.07(2H)、8.42(IH
)。
)。
9.08(II−1)
参考例3
8−オクタデシルオキシ−2−フタルイミドプロピル
2−チアゾリオエチル ホスフェート参考例1で得たブ
ロマイド2.279をチアゾールC5mg)とトルエン
(5ml)の混液に溶解し、65°Cで7時間加熱した
。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(二で精製し、目的物540〜を
得た。
2−チアゾリオエチル ホスフェート参考例1で得たブ
ロマイド2.279をチアゾールC5mg)とトルエン
(5ml)の混液に溶解し、65°Cで7時間加熱した
。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(二で精製し、目的物540〜を
得た。
T L C(silicagel、 CHCl 3.M
eOH、H2O(65:25:4))Rf=0.22 参考例4 3−ガクタデシルオキシ−2−スクンンイミドデロビル
2−ブロモエチルホスフェート3−オクタデシルオキ
シ−2−スクシンイミド7” Oハ/ −JLt 68
8〜(1,5mm0Iei’ト/L’工ン20m1に溶
解し、冷時、ブロモエチルホスホジクロリゾート786
’!(125mmole Iとトリエチルアミン101
〜(3,25mmole )f加え、室温にて4時間か
きまぜた。水2omlと濃塩酸0.5 mlを加えて8
0℃で1時間かさませたのち、溶媒を留去した。残漬を
エーテルC二溶解し、水洗、濃縮、乾燥して、目的のブ
ロム体939■を得た。
eOH、H2O(65:25:4))Rf=0.22 参考例4 3−ガクタデシルオキシ−2−スクンンイミドデロビル
2−ブロモエチルホスフェート3−オクタデシルオキ
シ−2−スクシンイミド7” Oハ/ −JLt 68
8〜(1,5mm0Iei’ト/L’工ン20m1に溶
解し、冷時、ブロモエチルホスホジクロリゾート786
’!(125mmole Iとトリエチルアミン101
〜(3,25mmole )f加え、室温にて4時間か
きまぜた。水2omlと濃塩酸0.5 mlを加えて8
0℃で1時間かさませたのち、溶媒を留去した。残漬を
エーテルC二溶解し、水洗、濃縮、乾燥して、目的のブ
ロム体939■を得た。
参考例5
3−オクタデシルオキシ−2−スクンンイミドデロビル
2−チアゾリオエチル ホスフェート俗名1り114
で得られた粗ブロム体0.30!jをチアゾール1屑e
l二溶解し、80°C926時間加熱した。
2−チアゾリオエチル ホスフェート俗名1り114
で得られた粗ブロム体0.30!jをチアゾール1屑e
l二溶解し、80°C926時間加熱した。
反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。(溶出液■メタノール■クロロポルム
−メタノール−水 65:25:4)、無色固体状の目
的物1211ngを得た。
ィーで精製した。(溶出液■メタノール■クロロポルム
−メタノール−水 65:25:4)、無色固体状の目
的物1211ngを得た。
IR(KBr、c+x ’) 3410.2850.
1775゜1550.1470.L400.1240.
1200゜1065、 83O NM R(90Ml(z 、CD C1a ン δ
0.87(3H,t)。
1775゜1550.1470.L400.1240.
1200゜1065、 83O NM R(90Ml(z 、CD C1a ン δ
0.87(3H,t)。
1.25(32H,m)、2.69(4H,S)、8.
2−8.5 (2H,m) 、 8.5−4.05 (
4H,m) 、 4.2(21Lbr)、 4.5(
tH,m)、4.811(2H,m)。
2−8.5 (2H,m) 、 8.5−4.05 (
4H,m) 、 4.2(21Lbr)、 4.5(
tH,m)、4.811(2H,m)。
8.20 (ll−1) 、8.49 (IH) 、
10.4 (IH)TLCRf=0.24(CuCl2
−MeOH−H2065:25:4) 参考例6 .3−1fクタデンルオキシ−2−マレイミドプロピル
2−チアゾリオエチル ホスフェート実ht例8で得
た3−オクタデシルオキシ−2−マレイミドプロパツー
ル(634”’SF)および2−ブロモエチル ホスホ
リルクロリド(544■)を用い参考例4および5と同
様(=反応乞おこない、目的物を得た。
10.4 (IH)TLCRf=0.24(CuCl2
−MeOH−H2065:25:4) 参考例6 .3−1fクタデンルオキシ−2−マレイミドプロピル
2−チアゾリオエチル ホスフェート実ht例8で得
た3−オクタデシルオキシ−2−マレイミドプロパツー
ル(634”’SF)および2−ブロモエチル ホスホ
リルクロリド(544■)を用い参考例4および5と同
様(=反応乞おこない、目的物を得た。
NMR(CDCI 3>δ:0.87(3H,t l
、 1.25(32H,m) 、 8.2−4.0 (
6H,mへ4.2 (2H。
、 1.25(32H,m) 、 8.2−4.0 (
6H,mへ4.2 (2H。
m)、4.4(IH,m)、4.8(2H,m)、6.
7(2H,S)、8.2.8.5.10.4(8H1T
htazolioJIR(KBr、ぼ−132925,
2850,1772゜1702.1550,1470.
1240.1065実施例および参考例と同様にして以
下の化合物が合成でさる。
7(2H,S)、8.2.8.5.10.4(8H1T
htazolioJIR(KBr、ぼ−132925,
2850,1772゜1702.1550,1470.
1240.1065実施例および参考例と同様にして以
下の化合物が合成でさる。
3−オクタデシルオキシ−2−サクシンイミドプロビル
2−ピリジニオエチル ホスフェート3−オクタデン
ルオキンー2−マレインイミドプロピル 2−ピリジニ
オエチル ホスフェート3−ヘキサデシルオキシ−2−
フタルイミドプロピル 2−ピリジニオエチル ホスフ
ェート3−ヘキサデシルオキシ−2−フタルイミドプロ
ピル 2−チアゾリオエチル ボスフェート3−オクタ
デンルオキンー2−フタルイミドフ。
2−ピリジニオエチル ホスフェート3−オクタデン
ルオキンー2−マレインイミドプロピル 2−ピリジニ
オエチル ホスフェート3−ヘキサデシルオキシ−2−
フタルイミドプロピル 2−ピリジニオエチル ホスフ
ェート3−ヘキサデシルオキシ−2−フタルイミドプロ
ピル 2−チアゾリオエチル ボスフェート3−オクタ
デンルオキンー2−フタルイミドフ。
ロビル 2−イソキノリニオエチル ホスフェート
3−オクタデシル万キシー2−フタルイミドプロピル
2−キノリニオエチル ホスフェート3−オクタデンル
オキi/−2−フタルイミドプロピル 2−(N−メチ
ルビロリジニ7r)エチルホスフェート 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミド7゜ロビル
2−(N−メチルピペラジニオ]エチルホスフェート 参考実験例1 PAF抑制作用 皿小板a集(二おけるPAF抑制作用 〔試験方法および結果〕 雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3,15チクエ
ン酸(ffn液9に対して1の割合)を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、1.00 Orp
mで10分間遠心分離すること(二より多+111小仮
1(II漿(I’RP :PIatelet rich
plasma )を得た。PRPf、さらC1,40
0rpm 1:で15分間遠心分離しPlatelet
pelletヲ得、コレラCa++free Tyr
ode (gelatin O,25%含有ン(二懸
濁し、Washed P RPを調製した。このWas
hed PRP 250 pl を37°Cにて2分撹
拌後、0.2〜0.5 mM〕Ca++液、25μを加
え、さら(130秒攪拌した。ついで参考例2の化合物
をaxlo−5Mとなる量を加えさらシー2分間攪拌後
PAF 3X10−7Mを加えた。m小板凝集は、凝
集計(理化電機製)で測定した。被検薬物の活性は、対
照PRPにおけるPAFf二よる最大の光透過度(最大
凝集率)(二対する抑制率から求めたところ、抑制率は
70%であった。
2−キノリニオエチル ホスフェート3−オクタデンル
オキi/−2−フタルイミドプロピル 2−(N−メチ
ルビロリジニ7r)エチルホスフェート 3−オクタデシルオキシ−2−フタルイミド7゜ロビル
2−(N−メチルピペラジニオ]エチルホスフェート 参考実験例1 PAF抑制作用 皿小板a集(二おけるPAF抑制作用 〔試験方法および結果〕 雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3,15チクエ
ン酸(ffn液9に対して1の割合)を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、1.00 Orp
mで10分間遠心分離すること(二より多+111小仮
1(II漿(I’RP :PIatelet rich
plasma )を得た。PRPf、さらC1,40
0rpm 1:で15分間遠心分離しPlatelet
pelletヲ得、コレラCa++free Tyr
ode (gelatin O,25%含有ン(二懸
濁し、Washed P RPを調製した。このWas
hed PRP 250 pl を37°Cにて2分撹
拌後、0.2〜0.5 mM〕Ca++液、25μを加
え、さら(130秒攪拌した。ついで参考例2の化合物
をaxlo−5Mとなる量を加えさらシー2分間攪拌後
PAF 3X10−7Mを加えた。m小板凝集は、凝
集計(理化電機製)で測定した。被検薬物の活性は、対
照PRPにおけるPAFf二よる最大の光透過度(最大
凝集率)(二対する抑制率から求めたところ、抑制率は
70%であった。
参考実験例2
面小板凝集抑制作用
〔試験方法〕
雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15チクエ
ン酸([f[l液9に対して1の割合)を含む注射筒を
用いて、直接採血した。次いで室温下、800rpmで
10分間遠心分離することにより多t111小7% +
111漿(PRP : platelet rich
plasma)を15)だ。残りの++nt夜暑さらに
300Orpmで10分間遠心して上清液として乏血小
板血漿(PPP: platelet poor pl
asma)z分離シタ。PPPでPRI’を希釈して血
小板数を約50万個//Llに調整した。このPRP2
50μlを37°Cで2分攪拌後、被験薬物を加えさら
に2分間撹拌後にPAFIXlo−gMを加えた。血小
板凝集は凝集計(理化電機製ンで測定した。被験薬物の
凝集抑制活性は、対照PRP+二おけるPAF’による
最大の光透過度(最大凝集率ハ二対する抑制率から求め
た。
ン酸([f[l液9に対して1の割合)を含む注射筒を
用いて、直接採血した。次いで室温下、800rpmで
10分間遠心分離することにより多t111小7% +
111漿(PRP : platelet rich
plasma)を15)だ。残りの++nt夜暑さらに
300Orpmで10分間遠心して上清液として乏血小
板血漿(PPP: platelet poor pl
asma)z分離シタ。PPPでPRI’を希釈して血
小板数を約50万個//Llに調整した。このPRP2
50μlを37°Cで2分攪拌後、被験薬物を加えさら
に2分間撹拌後にPAFIXlo−gMを加えた。血小
板凝集は凝集計(理化電機製ンで測定した。被験薬物の
凝集抑制活性は、対照PRP+二おけるPAF’による
最大の光透過度(最大凝集率ハ二対する抑制率から求め
た。
第1表に示す。
第1表 PAFによるクサギ血小板凝集抑制作用手続補
正書(自発) 昭和60年4月16日
正書(自発) 昭和60年4月16日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は炭素数10〜24のアルキル基を、R
^2は置換されていてもよい環状イミド基を示す〕で表
わされるプロパノール誘導体。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28083784A JPS61151169A (ja) | 1984-12-24 | 1984-12-24 | プロパノ−ル誘導体 |
US06/689,730 US4650791A (en) | 1984-01-11 | 1985-01-08 | Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor |
DE8585300133T DE3563968D1 (en) | 1984-01-11 | 1985-01-09 | Phospholipids, their production and use |
AT85300133T ATE35993T1 (de) | 1984-01-11 | 1985-01-09 | Phospholipide, ihre herstellung und verwendung. |
EP85300133A EP0148777B1 (en) | 1984-01-11 | 1985-01-09 | Phospholipids, their production and use |
CA000471815A CA1276638C (en) | 1984-01-11 | 1985-01-10 | Phospholipids, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28083784A JPS61151169A (ja) | 1984-12-24 | 1984-12-24 | プロパノ−ル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61151169A true JPS61151169A (ja) | 1986-07-09 |
JPH0456829B2 JPH0456829B2 (ja) | 1992-09-09 |
Family
ID=17630675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP28083784A Granted JPS61151169A (ja) | 1984-01-11 | 1984-12-24 | プロパノ−ル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61151169A (ja) |
-
1984
- 1984-12-24 JP JP28083784A patent/JPS61151169A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0456829B2 (ja) | 1992-09-09 |
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