JPS61140524A - クレブシェラ属細菌のアシルグリカン、その製造方法及びそれからなる薬剤 - Google Patents
クレブシェラ属細菌のアシルグリカン、その製造方法及びそれからなる薬剤Info
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- JPS61140524A JPS61140524A JP60272645A JP27264585A JPS61140524A JP S61140524 A JPS61140524 A JP S61140524A JP 60272645 A JP60272645 A JP 60272645A JP 27264585 A JP27264585 A JP 27264585A JP S61140524 A JPS61140524 A JP S61140524A
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、クレブシェラ属（Ｋｌ＠ｂｓｉ＠ｌ１ｍ ）
細菌のアシルグリカン抽出物、その製造方法、薬剤とし
ての使用及びそれを含む組成物に関する。
細菌のアシルグリカン抽出物、その製造方法、薬剤とし
ての使用及びそれを含む組成物に関する。
いくつかのフランス特許には、溶菌したクレブシエラ属
菌体の糖たん白質抽出物及び（又は）その製造方法が記
載されている。フランス国特許第２．０４４４７５号、
同ＺＯ８４１１２号、同２．１７ｔ９０７号、同２．４
４′Ｌ４７７号、同２．４９へ４９５号、同２．４９へ
４９６号及び同２．５４へ１３６号がそうである。
菌体の糖たん白質抽出物及び（又は）その製造方法が記
載されている。フランス国特許第２．０４４４７５号、
同ＺＯ８４１１２号、同２．１７ｔ９０７号、同２．４
４′Ｌ４７７号、同２．４９へ４９５号、同２．４９へ
４９６号及び同２．５４へ１３６号がそうである。
しかして、本発明は、新規な菌抽出物に関し、したがっ
て、本発明の主題は、約８０％の中性オースと約２０％
の脂質とから主としてなり、たん白質を２％未満でしか
含まず、そして約１２．５００の分子量を有することを
特徴とするクレブシェラ属細菌のアシルグリカン抽出物
にある。
て、本発明の主題は、約８０％の中性オースと約２０％
の脂質とから主としてなり、たん白質を２％未満でしか
含まず、そして約１２．５００の分子量を有することを
特徴とするクレブシェラ属細菌のアシルグリカン抽出物
にある。
ここで、中性オースとは、塩基性又は醗性の残基を含ま
ないオース、特に、グルコース、ガラクトース又はマン
ノースのような中性ヘキソースを意味する。
ないオース、特に、グルコース、ガラクトース又はマン
ノースのような中性ヘキソースを意味する。
中性オースは、チルマンスーフイリツビ法（Ｔｉｌｌｍ
ａｎｓ −Ｐｈ１ｌｉｐｐｌ ｍ＠ｔｈｏｄ ） （バ
イオヘミツシエ・ツアイトシュリ７ ） （Ｂｌｏａｈ
＠ｍ１ａａｈｓＺ＠（ｔａｅｈｒｌｆｔ ）、１９２９
．２１５．３６〕であってリミングトン（Ｒｌｍｌｎｇ
ｔｏｎ ）より修正された方法〔バイオケミカル・ジャ
ーナル（Ｂｉｏｅｈ＠ｍ１ｅａｌＪｏｕｒｎａｌ ）、
１９５１．２５．１ｏ６２）により定量される。
ａｎｓ −Ｐｈ１ｌｉｐｐｌ ｍ＠ｔｈｏｄ ） （バ
イオヘミツシエ・ツアイトシュリ７ ） （Ｂｌｏａｈ
＠ｍ１ａａｈｓＺ＠（ｔａｅｈｒｌｆｔ ）、１９２９
．２１５．３６〕であってリミングトン（Ｒｌｍｌｎｇ
ｔｏｎ ）より修正された方法〔バイオケミカル・ジャ
ーナル（Ｂｉｏｅｈ＠ｍ１ｅａｌＪｏｕｒｎａｌ ）、
１９５１．２５．１ｏ６２）により定量される。
たん白質は、四−ツー法０．ｏｖｒｙ ｍｅｔｈｏｄ
） （ジャーナル・オプ・バイオ薗ジカル・ケミストリ
ー（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｈ
ｅｍｌａｔｒｙ ）、１９５１．１９３．２６ｓ−２ｙ
ｓ）によって定量される。
） （ジャーナル・オプ・バイオ薗ジカル・ケミストリ
ー（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｈ
ｅｍｌａｔｒｙ ）、１９５１．１９３．２６ｓ−２ｙ
ｓ）によって定量される。
脂質は、メタツリシス後に気相クロマトグラフィーによ
って定量される。
って定量される。
本発明のアシルグリシンの分子量は、デキストランをベ
ースとし、そのりｐマドグラフ分職域値がｓ ｏ、ｏ
ｏ ｏである親和性の不溶性ゲルでＰ遇することによっ
て算定された。
ースとし、そのりｐマドグラフ分職域値がｓ ｏ、ｏ
ｏ ｏである親和性の不溶性ゲルでＰ遇することによっ
て算定された。
本発明において好ましいアシルグリカンは、オースが゛
下記の概略的な相対的割合、即ち、グルコース１に対し
てガラクトース約４、マンノース約１及びヘプトース約
１の割合で存在するものである。この定量は、例えば気
相クロマトグラフィーによって行うことができる。
下記の概略的な相対的割合、即ち、グルコース１に対し
てガラクトース約４、マンノース約１及びヘプトース約
１の割合で存在するものである。この定量は、例えば気
相クロマトグラフィーによって行うことができる。
さらに好ましいアシルグリカンは、約９． ＯＯＯの分
子量を持つβ１→３結合したガラクトース鎖を包む。
子量を持つβ１→３結合したガラクトース鎖を包む。
本発明のアシルグリカンは、クレブシェラ属細菌のいろ
いろな種の抽出物であってよい。しかしながら、特に肺
炎桿菌（Ｋｌ＠ｂｓｉｅｌｌａ ｐｍ＠ｕｍｏｎｉｍｓ
）から得られるものが特に考慮され、そして特に、パス
ツール研究所〔即ち、コレクチオン・ナチオラル・ド・
キエルチェル・ド ミク四オルガニズム（Ｃｏ１１ｅａ
ｔｌｏｎ Ｎａｔｌｏｎａｌ＠ｄ＠Ｃｔｒｌｔｕｒ＠ｄ
。
いろな種の抽出物であってよい。しかしながら、特に肺
炎桿菌（Ｋｌ＠ｂｓｉｅｌｌａ ｐｍ＠ｕｍｏｎｉｍｓ
）から得られるものが特に考慮され、そして特に、パス
ツール研究所〔即ち、コレクチオン・ナチオラル・ド・
キエルチェル・ド ミク四オルガニズム（Ｃｏ１１ｅａ
ｔｌｏｎ Ｎａｔｌｏｎａｌ＠ｄ＠Ｃｔｒｌｔｕｒ＠ｄ
。
Ｍｌａｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ＠ａ ） ）第５２１４５
号及び第５０５５号並びにナシ目ナル・カルチャー・タ
イプ。
号及び第５０５５号並びにナシ目ナル・カルチャー・タ
イプ。
・コレクション（Ｎａｔｌｏｎａｌ Ｃｕ１ｔｕｒ＠Ｔ
ｙｐｅＣｏｌ１ｍ＠ｔｌｏｎ ）第５０５５号の菌株か
ら得られるものがあげられる。この菌株は昔から市販さ
れてきており、特にパリ市のパスツール研究所より参照
番号５２１４５として自由に入手することができる。さ
らに、この菌株は、本出願人により１９８１年６月２５
日付けでパスツール研究所に第１−１６３号として寄託
され九〇 本発明のアシルグリカンは、オース及び脂質の他に、２
−ケト−３−デオキシオクトロソン酸、グルコサミン、
ホス′７エート、α−及びβ−ヒドロキシミリスチン酸
及びパルミチン酸の存在によって特徴づけられる。
ｙｐｅＣｏｌ１ｍ＠ｔｌｏｎ ）第５０５５号の菌株か
ら得られるものがあげられる。この菌株は昔から市販さ
れてきており、特にパリ市のパスツール研究所より参照
番号５２１４５として自由に入手することができる。さ
らに、この菌株は、本出願人により１９８１年６月２５
日付けでパスツール研究所に第１−１６３号として寄託
され九〇 本発明のアシルグリカンは、オース及び脂質の他に、２
−ケト−３−デオキシオクトロソン酸、グルコサミン、
ホス′７エート、α−及びβ−ヒドロキシミリスチン酸
及びパルミチン酸の存在によって特徴づけられる。
本発明に従うアシルグリカンは、無臭の水溶性白色粉末
状を呈する。
状を呈する。
これらは、生物を起源とする全ての分子と同じように脱
水され又は容易に脱水する。さらに、それらの赤外線ス
ペクトルは、多くのピークが入り乱れる丸めに特性とは
ならない。また、その融点も温度範囲で炭化が起る丸め
に特性とはならない。
水され又は容易に脱水する。さらに、それらの赤外線ス
ペクトルは、多くのピークが入り乱れる丸めに特性とは
ならない。また、その融点も温度範囲で炭化が起る丸め
に特性とはならない。
また、本発明の主題は、上記のアシルグリカンの製造方
法にあり、この方法は３０％〜４５％のたん白質、５０
％〜４０％の中性オース、少割合のつ四ン酸及び２第一
５％のオサミンを含有し且つ約ｓ ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ
の分子量を有するクレブシェラ属細菌の水溶性菌抽出物
を洗剤で処理し、約８０℃に加熱し、分枝状疎水性クリ
力でクロマトグラフィーし、そして分光分析により２０
０ ｎｍで現われ、２８０ｎｍで消え、そして硫酸フェ
ノールで着色後に４９２１１ ｒｎで現われる溶離ピー
クに相当する画分を回収することを特徴とする・とヒで
、少割合のウロン酸とは、６％未満、好ましくは２％未
満のウロン酸を意味する。
法にあり、この方法は３０％〜４５％のたん白質、５０
％〜４０％の中性オース、少割合のつ四ン酸及び２第一
５％のオサミンを含有し且つ約ｓ ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ
の分子量を有するクレブシェラ属細菌の水溶性菌抽出物
を洗剤で処理し、約８０℃に加熱し、分枝状疎水性クリ
力でクロマトグラフィーし、そして分光分析により２０
０ ｎｍで現われ、２８０ｎｍで消え、そして硫酸フェ
ノールで着色後に４９２１１ ｒｎで現われる溶離ピー
クに相当する画分を回収することを特徴とする・とヒで
、少割合のウロン酸とは、６％未満、好ましくは２％未
満のウロン酸を意味する。
本発明の方法の出発時におけるクレブシェラ属細菌の水
溶性菌抽出物は、特に、クレブシェラ属凋の細菌を培養
し、この細菌を溶菌し、乾燥し、脂質を溶媒で抽出する
ことにより脱脂質を行い、限外濾過し、そのようにして
得られた水溶液を第四アンモニウム塩で処理し、沈殿を
除去し、次いで（１） 上澄液を低分子量のアルカノ
ールを用いて冷間で処理し、単離し、次いで水に溶解し
、透析し、得られた生成物を乾燥し、溶液状に戻し、ゲ
ルで濾過し、次いで第一の溶離画分を分離し、乾燥する
か、又は０ 上澄液を少なくとも一つの分子選別手段
を用いて濃縮し、濃縮物をアルカノールで冷間で処理し
、得られた沈殿を分離することによって得ることができ
る。
溶性菌抽出物は、特に、クレブシェラ属凋の細菌を培養
し、この細菌を溶菌し、乾燥し、脂質を溶媒で抽出する
ことにより脱脂質を行い、限外濾過し、そのようにして
得られた水溶液を第四アンモニウム塩で処理し、沈殿を
除去し、次いで（１） 上澄液を低分子量のアルカノ
ールを用いて冷間で処理し、単離し、次いで水に溶解し
、透析し、得られた生成物を乾燥し、溶液状に戻し、ゲ
ルで濾過し、次いで第一の溶離画分を分離し、乾燥する
か、又は０ 上澄液を少なくとも一つの分子選別手段
を用いて濃縮し、濃縮物をアルカノールで冷間で処理し
、得られた沈殿を分離することによって得ることができ
る。
このような調製は、特に、フランス国特許第２．４９＆
４９６号及びヨーロッパ特許出願第Ｑ Ｏ４９，１８２
号（１９８０年６月２日付はダウエンド・パブリケーシ
ョン・ファームドック・プ７りＡ１５００によりＡ ２
９．０７０ Ｅとシテ刊行）並びに７ランス国特許第２
，５４０，１５６号に既に記載されている。
４９６号及びヨーロッパ特許出願第Ｑ Ｏ４９，１８２
号（１９８０年６月２日付はダウエンド・パブリケーシ
ョン・ファームドック・プ７りＡ１５００によりＡ ２
９．０７０ Ｅとシテ刊行）並びに７ランス国特許第２
，５４０，１５６号に既に記載されている。
しかして、本発明の主題は、上記のように調製されたク
レブシェラ属細菌の水溶性菌抽出物を洗剤で処理し、約
８０℃に加熱し、分枝状疎水性シリカでりｐマドグラフ
ィーし、そして分光分析により２００ｎｍで現われ、２
８０ ａｍで消え、そして硫酸フェノールで着色した後
に４９２ｎｍで現われる第三溶離ピークに相当する画分
を回収することを特徴とする前記のアシルグリカンの製
造方法にある。
レブシェラ属細菌の水溶性菌抽出物を洗剤で処理し、約
８０℃に加熱し、分枝状疎水性シリカでりｐマドグラフ
ィーし、そして分光分析により２００ｎｍで現われ、２
８０ ａｍで消え、そして硫酸フェノールで着色した後
に４９２ｎｍで現われる第三溶離ピークに相当する画分
を回収することを特徴とする前記のアシルグリカンの製
造方法にある。
本発明の方法を実施するのに好適な出発物質であるクレ
ブシェラ属細菌の他の水溶性菌抽出物は、例えば、クレ
ブシェラ属細菌を培養し、細菌を粉砕することにより溶
菌し、約＆０ＯＯＧの重力の加速度で分別遠心処理して
細胞廃棄物を沈降させ、次いで２ Ｑ、ＯＯＯＧ〜４へ
０００Ｇの重力の加速度で細胞膜を沈降させ、塩水溶液
及び水中で分別遠心分離して粗製抽出物を分離し、塩基
又は次亜臭素酸塩で処理し、過剰な薬剤及び不溶性残渣
を除去し、７０℃〜１００℃の温度の酢酸水溶液で処理
し、不溶性画分を除去し、脂質を溶媒で抽出することに
より脱脂質し、リゾチームで処理し、約５５０．０００
の分子量を持つ画分を分離し、乾燥することによって得
られる。このような調製例は、例えば、ヨーロッパ特許
出願筒００８９２６６号に記載されている。
ブシェラ属細菌の他の水溶性菌抽出物は、例えば、クレ
ブシェラ属細菌を培養し、細菌を粉砕することにより溶
菌し、約＆０ＯＯＧの重力の加速度で分別遠心処理して
細胞廃棄物を沈降させ、次いで２ Ｑ、ＯＯＯＧ〜４へ
０００Ｇの重力の加速度で細胞膜を沈降させ、塩水溶液
及び水中で分別遠心分離して粗製抽出物を分離し、塩基
又は次亜臭素酸塩で処理し、過剰な薬剤及び不溶性残渣
を除去し、７０℃〜１００℃の温度の酢酸水溶液で処理
し、不溶性画分を除去し、脂質を溶媒で抽出することに
より脱脂質し、リゾチームで処理し、約５５０．０００
の分子量を持つ画分を分離し、乾燥することによって得
られる。このような調製例は、例えば、ヨーロッパ特許
出願筒００８９２６６号に記載されている。
洗剤特性を付与された物質は周知である。そのような物
質は、例えば、第四アンモニウム塩、特に、ハ冒ゲン化
第四アンモニウム、例えば、よう化テトラエチルアンモ
ニウム、塩化Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンメタンアミニウム、臭化Ｎ−ヘキサデシル−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ。
質は、例えば、第四アンモニウム塩、特に、ハ冒ゲン化
第四アンモニウム、例えば、よう化テトラエチルアンモ
ニウム、塩化Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンメタンアミニウム、臭化Ｎ−ヘキサデシル−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ。
Ｎ、Ｎ−）ジメチル−１−ヘキサデカンアミニウム、ハ
ロゲン化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチル−１−へキサデカンア
ミニウム又はハロゲン化セチルピリジニウムである。
ロゲン化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチル−１−へキサデカンア
ミニウム又はハロゲン化セチルピリジニウムである。
また、洗剤としては、アルキル又はアルキルアリールエ
ステル型の硫酸又はスルホン酸アルカリ塩、例えば、ジ
オクチルスルホこはく酸ナトリウム、ドデシルベンゼン
スルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テト
ラデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム、ポリ
エチレングリフールモノ（ノニルフェニル）エーテル、
例えばトリトンＮ１ポリエチレングリコールｐ−イソオ
クチルフェニルエーテル、例えばトリトンＸ１又は４−
Ｃ１０，ｔｓ−テトラメチルブチル）フェノールとホル
ムアルデヒド及びオキシランとの重合体、例えばトリト
ンＡ２０などがある。
ステル型の硫酸又はスルホン酸アルカリ塩、例えば、ジ
オクチルスルホこはく酸ナトリウム、ドデシルベンゼン
スルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テト
ラデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム、ポリ
エチレングリフールモノ（ノニルフェニル）エーテル、
例えばトリトンＮ１ポリエチレングリコールｐ−イソオ
クチルフェニルエーテル、例えばトリトンＸ１又は４−
Ｃ１０，ｔｓ−テトラメチルブチル）フェノールとホル
ムアルデヒド及びオキシランとの重合体、例えばトリト
ンＡ２０などがある。
洗剤は、アルキルエステル型の硫酸アルカカ塩、例えば
、ドデシル硫酸ナトリウムであるのが好ましい。
、ドデシル硫酸ナトリウムであるのが好ましい。
洗剤は、その洗浄性を保持する製薬学的に許容できる溶
媒に溶解して、特に水に溶解して用いられる。洗剤は、
洗浄力にもよるが、ドデシＡ／（ｊ！酸ナトリウムのよ
うな本来の洗剤の場合には約１％の濃度で、又は第四ア
ンモニウムの場合にはこれよりも高い濃度で、例えば２
％〜１０襲の濃度で用いられる。
媒に溶解して、特に水に溶解して用いられる。洗剤は、
洗浄力にもよるが、ドデシＡ／（ｊ！酸ナトリウムのよ
うな本来の洗剤の場合には約１％の濃度で、又は第四ア
ンモニウムの場合にはこれよりも高い濃度で、例えば２
％〜１０襲の濃度で用いられる。
約８０℃の温度は数分間、好ましくは約５分間保持され
る。
る。
クロマトグラフィーに用い゛られるシリカゲルは、疎水
性基、好ましくは脂肪酸の疎水性基が表面から分枝して
いるシリカよりなる。この脂胞酸は、例えばｃ、 −ｗ
Ｃ，・、特にｃｓ −ｗ ｃ、・の脂肪酸であってよ
い。好ましくは、名称「アクアボアＲＰ Ｓ ＯＯＪと
して市販されているゲＡ／ＣＩが用いられる。
性基、好ましくは脂肪酸の疎水性基が表面から分枝して
いるシリカよりなる。この脂胞酸は、例えばｃ、 −ｗ
Ｃ，・、特にｃｓ −ｗ ｃ、・の脂肪酸であってよ
い。好ましくは、名称「アクアボアＲＰ Ｓ ＯＯＪと
して市販されているゲＡ／ＣＩが用いられる。
グルシド性を有するが実質上たん白質を含まない有益な
画分の同定は、例えば、２００ｎｍ（グルシド及びたん
白質の検出）、２８０ｎｍ（たん白質のみの検出）、硫
酸フェノールで着色させた後の４９２ｎｍ（糖のみの検
出）での分光分析により行われる。
画分の同定は、例えば、２００ｎｍ（グルシド及びたん
白質の検出）、２８０ｎｍ（たん白質のみの検出）、硫
酸フェノールで着色させた後の４９２ｎｍ（糖のみの検
出）での分光分析により行われる。
溶離は、好ましくは、アセトニトリ〃とα１％トリフル
オル酢酸水溶液（ｐｔ８）との割合を順次に変えた混合
物によって行われる。この割合の変更は、有利には順次
にアセトニトリルとトリフルオル酢酸との２０−８０混
合物、次いで５０−５０混合物とすることからなる。こ
れらの条件下では、ゲｔｖ Ｃ＠を用いると所期のアシ
ルグリカンは２００ ａｍで現われる第三のピークに相
当する。
オル酢酸水溶液（ｐｔ８）との割合を順次に変えた混合
物によって行われる。この割合の変更は、有利には順次
にアセトニトリルとトリフルオル酢酸との２０−８０混
合物、次いで５０−５０混合物とすることからなる。こ
れらの条件下では、ゲｔｖ Ｃ＠を用いると所期のアシ
ルグリカンは２００ ａｍで現われる第三のピークに相
当する。
このピークは２８０ｎｍで消え、そして硫酸フェノール
で着色後に４９２ｎｍで現われる。
で着色後に４９２ｎｍで現われる。
アシルグリカンの単離は、小分子が混合している巨大分
子に対するように通常の態様で、例えば、５．０００の
保持域値を持つ膜による限外濾過、透析、又はゲルクロ
マトグラフィーによって行われるＯ 次いで、アシルグリカンは、例えば、凍結乾燥、蒸発又
は噴霧によって乾燥される。
子に対するように通常の態様で、例えば、５．０００の
保持域値を持つ膜による限外濾過、透析、又はゲルクロ
マトグラフィーによって行われるＯ 次いで、アシルグリカンは、例えば、凍結乾燥、蒸発又
は噴霧によって乾燥される。
また、本発明の主題は、前記の方法によって得られたア
シルグリカン、即ち、これらの方法の実施により得られ
、又はこのアシルグリカンと類似の物理化学的特性を示
すアシルグリカンにある。
シルグリカン、即ち、これらの方法の実施により得られ
、又はこのアシルグリカンと類似の物理化学的特性を示
すアシルグリカンにある。
本発明の主題であるアシルグリカンは、非常に有益な薬
理学的性質を持っている。特に、それらは顕著な抗アレ
ルギー性及び免疫調節性を付与されている。特に、それ
らは細胞媒介に対する免疫性を刺激する。
理学的性質を持っている。特に、それらは顕著な抗アレ
ルギー性及び免疫調節性を付与されている。特に、それ
らは細胞媒介に対する免疫性を刺激する。
本発明に従うアシルグリカンの免疫調節性のうちでも、
特に、インターロイキン１及びコロニー刺激ファクター
の公務を刺激する性質並びに有糸分裂性（ｍｌｔｏｇ＠
ｎｌｃ ｐｒｏｐ＠ｒｔｙ ）があげられる。
特に、インターロイキン１及びコロニー刺激ファクター
の公務を刺激する性質並びに有糸分裂性（ｍｌｔｏｇ＠
ｎｌｃ ｐｒｏｐ＠ｒｔｙ ）があげられる。
これらの性質は、実験の部でさらに示す。
これらの性質は、本発明のアシルグリカンを薬剤として
使用するのを正当化させる。
使用するのを正当化させる。
したがって、本発明の主題は、前記のアシルグリカンを
人又は動物体の治療処置、即ち治療的又は予防的処置に
使用するための薬剤として使用することにある。
人又は動物体の治療処置、即ち治療的又は予防的処置に
使用するための薬剤として使用することにある。
本発明の主題であるアシルグリカンとしては、特に、人
又は動物体の治療的又は予防的処置方法に使用する丸め
の本発明の方法で得られたようなアシルグリカンよりな
るものがあげられる。
又は動物体の治療的又は予防的処置方法に使用する丸め
の本発明の方法で得られたようなアシルグリカンよりな
るものがあげられる。
本発明に従う薬剤は、例えば、人又は動物において細菌
又はウィルスに帰因する感染性の病気の治療又は予防、
寄生虫病及び毒性感染症の治療、病後及び外科処置後の
感染症の治療並びに全ての原因のアレルギー症の治療に
用いられる。
又はウィルスに帰因する感染性の病気の治療又は予防、
寄生虫病及び毒性感染症の治療、病後及び外科処置後の
感染症の治療並びに全ての原因のアレルギー症の治療に
用いられる。
予防用としては、本発明のアシルグリカンは、単独で用
いることができる。また、ワクチンにおける補助剤とし
ても用いることができる。
いることができる。また、ワクチンにおける補助剤とし
ても用いることができる。
有効薬用量は、用いる誘導体、患者及び問題の病気によ
って変り得るが、１日当り１ｑ〜１５岬である。男性の
場合に経口投与では、例１の生成物は、例えば、慢性気
管支炎の治療に対しては毎日２１１９〜１０１１９の薬
用量で又は体重ＩＪ１９につき約ａ、ｏｓｙｑ〜［１１
５ｍ９の量で投与することができる。
って変り得るが、１日当り１ｑ〜１５岬である。男性の
場合に経口投与では、例１の生成物は、例えば、慢性気
管支炎の治療に対しては毎日２１１９〜１０１１９の薬
用量で又は体重ＩＪ１９につき約ａ、ｏｓｙｑ〜［１１
５ｍ９の量で投与することができる。
最後に、本発明の主題は、本発明のアシルグリカンを活
性成分として含有する製薬組成物にある。
性成分として含有する製薬組成物にある。
本発明のアシルグリカンは、薬剤として消化器経路で、
非経口的に又は局所経路で投与することができる。
非経口的に又は局所経路で投与することができる。
これに相当する製薬組成物は、固体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、ゲル、顆粒、溶液、シロ
ップ、生薬、注射用凍結又は非凍結調合剤、軟膏、丸薬
、クリーム、誼−シロン、滴下剤、点賦剤、及びエーロ
ゾル調合剤として提供できる。それらは通常の方法で製
造される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使
用されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリフール、各種の湿潤
、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合すること
ができる。
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、ゲル、顆粒、溶液、シロ
ップ、生薬、注射用凍結又は非凍結調合剤、軟膏、丸薬
、クリーム、誼−シロン、滴下剤、点賦剤、及びエーロ
ゾル調合剤として提供できる。それらは通常の方法で製
造される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使
用されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリフール、各種の湿潤
、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合すること
ができる。
こζで、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。
り限定されるものではない。
例１
下記の方法すに従って調製したタレブシエラ属細菌の水
溶性菌抽出物２３５１Ｉｖに７．８５ ｗｔの１％ドデ
シル硫酸ナトリウム水溶液を添加し、８０℃で５分間加
熱する。冷却した後、Ｃ１脂肪酸をグラフト化したシリ
カの高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム
（４，６Ｘ ２５ ｃｍのアクアメールＲＰ５００）で
０．５−づつクロマトグラアイ−し、そして順次に割合
を変えたアセトニトリル−α１％トリフルオル酢酸水溶
液（ｐＨ１８）を用いて下記の条件で２ ｒｄ ／ ｗ
ｉｎの流量で溶離する０ １０ Ｇ １００８０ １
Ｇｏ Ｏ分光分析で２００ｎｍで現われ
る第三ピークに相当する画分を単離し、透析により小分
子を除去し、残りを乾固させる。６７．８５ ｌＩｆの
所期のアシルグリカンを得た。
溶性菌抽出物２３５１Ｉｖに７．８５ ｗｔの１％ドデ
シル硫酸ナトリウム水溶液を添加し、８０℃で５分間加
熱する。冷却した後、Ｃ１脂肪酸をグラフト化したシリ
カの高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム
（４，６Ｘ ２５ ｃｍのアクアメールＲＰ５００）で
０．５−づつクロマトグラアイ−し、そして順次に割合
を変えたアセトニトリル−α１％トリフルオル酢酸水溶
液（ｐＨ１８）を用いて下記の条件で２ ｒｄ ／ ｗ
ｉｎの流量で溶離する０ １０ Ｇ １００８０ １
Ｇｏ Ｏ分光分析で２００ｎｍで現われ
る第三ピークに相当する画分を単離し、透析により小分
子を除去し、残りを乾固させる。６７．８５ ｌＩｆの
所期のアシルグリカンを得た。
分析
０％：４２ Ｈ％？７．８Ｎ％：１３
たん白質α８％
糖 ８０ ％
脂質 ２４５％
クレブシェラ属細菌の水溶性菌抽出物の調製下記の処方
に従う培地を調製する。
に従う培地を調製する。
肉エキス ６９０ｇ塩化ナトリウム
６９０ｇカゼインペプトン
６９０ｇ酵母自酵母自己溶解物： ６９０９りん
酸二カリウム ４８５９りん酸−カリウム
２０７ｇグルコース ４１
０４ｇ大豆パパインペプトン ２１６０９培地は、
肉エキス、塩化ナトリウム、カゼインペプトン、酵母自
己溶解物、りん酸二カリウム及びりん酸−カリウムを約
２０１の蒸留水に順次に 、混合することにより調製す
る。ｐＨを約７に調節する。
６９０ｇカゼインペプトン
６９０ｇ酵母自酵母自己溶解物： ６９０９りん
酸二カリウム ４８５９りん酸−カリウム
２０７ｇグルコース ４１
０４ｇ大豆パパインペプトン ２１６０９培地は、
肉エキス、塩化ナトリウム、カゼインペプトン、酵母自
己溶解物、りん酸二カリウム及びりん酸−カリウムを約
２０１の蒸留水に順次に 、混合することにより調製す
る。ｐＨを約７に調節する。
培地を１２０℃で４０分間殺菌する。培地を予め殺菌し
た後、これに細菌を接種する時点でグル＝＋ −ｘ及び
大豆パパインペプトン溶液を導入する。
た後、これに細菌を接種する時点でグル＝＋ −ｘ及び
大豆パパインペプトン溶液を導入する。
次いで５ｏｃｃの培地にクレブシェラ属菌株（パスツー
ル研究所第１−１６３号）を接種する。接種物として働
くこの溶液を残部の培地に導入する。
ル研究所第１−１６３号）を接種する。接種物として働
くこの溶液を残部の培地に導入する。
無菌蒸留水を添加して培地の全容積を１５８ｔに調節す
る。
る。
培地をｓ７℃に保ち、ｐＨを約７に自動調節する（アン
モニア溶液を添加するか又は塩酸溶液を添加することに
より）０ 細菌の増殖は光度計により評価する。
モニア溶液を添加するか又は塩酸溶液を添加することに
より）０ 細菌の増殖は光度計により評価する。
上記工程人で得た１３８ｔの十分に増殖した培地にリゾ
チーム塩酸塩水溶液（膜？過により殺菌）を添加して培
地ＩＣＣ当り１６０ｒのりゾチーム塩酸塩の最終濃度と
する。
チーム塩酸塩水溶液（膜？過により殺菌）を添加して培
地ＩＣＣ当り１６０ｒのりゾチーム塩酸塩の最終濃度と
する。
これを培地１を当りα２５２のＥＤＴ人、８６２．５６
ｑのメルキエロチオール酸ナトリウム及び８０ｇのポリ
ソルベート（ツイーン８０の名で市販）の存在下に５６
℃で１時間接触させる。
ｑのメルキエロチオール酸ナトリウム及び８０ｇのポリ
ソルベート（ツイーン８０の名で市販）の存在下に５６
℃で１時間接触させる。
溶菌を無菌条件下に３７℃で約１０日間続ける。
溶解物を回収し、かきまぜによりホモジナイズし、次い
で凍結乾燥する。
で凍結乾燥する。
上記工程Ｂで得た粉末を１３８１のア七トンに懸濁させ
、次いで約３時間激しくかきまぜる。
、次いで約３時間激しくかきまぜる。
次いで懸濁液を遠心分離し、分離した粉末を集める〇
上で得られた粉末を１３８Ｌのメタノールに懸濁させ、
約３時間激しくかきまぜる。
約３時間激しくかきまぜる。
次いで、得られた懸濁液を遠心分離する。
分離した粉末を周囲温度で減圧下に乾燥する。
工程Ｄ：限限外通
過記工程Ｃで得られた粉の６等分のそれぞれを、６個に
分けた１９／Ｌのメチルチオレートを含有する１０Ｌづ
つの蒸留水に溶解する。
分けた１９／Ｌのメチルチオレートを含有する１０Ｌづ
つの蒸留水に溶解する。
この溶液を＋４℃で２４時間かきまぜながら保持し、２
０．ＯＯＯＧ”Ｃ”、次いで６ＱＯＯＯＧで約２時間遠
心分離する。
０．ＯＯＯＧ”Ｃ”、次いで６ＱＯＯＯＧで約２時間遠
心分離する。
溶液を回収し、？過した蒸留水（殺菌用の膜で）により
１０４までにする。得られた溶液を多孔質限界２過ＩＩ
（この保持域値はｓ ｏ ｏ、ｏ ｏ ｏであり、みか
け細孔直径は２人である。アミコン社又は四ミコン社よ
り商品名ＸＭ３００として市販されている膜）を備えた
透析装置に入れる。
１０４までにする。得られた溶液を多孔質限界２過ＩＩ
（この保持域値はｓ ｏ ｏ、ｏ ｏ ｏであり、みか
け細孔直径は２人である。アミコン社又は四ミコン社よ
り商品名ＸＭ３００として市販されている膜）を備えた
透析装置に入れる。
５０容、即ち５００Ｌの蒸留水を装置内で循環させる。
透析された溶液を回収し、次いで６０，０ＯＯＧで遠心
分離し、得られた溶液を凍結乾燥する。
分離し、得られた溶液を凍結乾燥する。
工程Ｅ
方法ａ
上記工程りにおけるようにして得た２０９の生成物を２
Ｌの脱塩水に溶解する。
Ｌの脱塩水に溶解する。
約’Ｌ６ｔの３％臭化セチルトリメチルアンモニウム水
溶液をゆっくりと加え、全体を１時間かきまぜ、次いで
Ｉ Ｑ、 ０００ ｒｐｍで１５分間遠心分離する。沈
殿を除去し、次いで分離した上澄液に３ｔのエタノール
を９５℃で１５分間で加える。１時間かきまぜ、次いで
Ｉ Ｑ、 ００ Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離した後、
得られた上澄液を除き、沈殿を１ｔの水に溶解し、次い
でビスキング（Ｖｉａｋｉｍｇ ）管内より＋４℃の脱
塩水に向けて４８時間透析する。この透析の終了後に溶
液を凍結乾燥する。
溶液をゆっくりと加え、全体を１時間かきまぜ、次いで
Ｉ Ｑ、 ０００ ｒｐｍで１５分間遠心分離する。沈
殿を除去し、次いで分離した上澄液に３ｔのエタノール
を９５℃で１５分間で加える。１時間かきまぜ、次いで
Ｉ Ｑ、 ００ Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離した後、
得られた上澄液を除き、沈殿を１ｔの水に溶解し、次い
でビスキング（Ｖｉａｋｉｍｇ ）管内より＋４℃の脱
塩水に向けて４８時間透析する。この透析の終了後に溶
液を凍結乾燥する。
＆２りの糖たん白質を得た。その１ｇを１９−のＱ、１
Ｍ炭酸アンモニウム水溶液に溶解する。この溶液を１ｔ
のウルトラゲＡ／ （ＩＪ１ｔｒａｇ＠ｌ ）ＡＣＡ３
４を入れた２、５ｃｓ＋直径のカラムに通す（溶離剤：
α１Ｍ炭酸アンモニウム水溶液）。第一の溶離ピーク（
２８０ｎｍの紫外線で検出）に相当する画分を再び集め
、凍結乾燥し、α５１ｇのクレブシェラ属細菌の水溶性
菌抽出物を得九〇 方法す 上記工程りにおけるようにして得た１１９の生成物を１
０９／Ｌの水溶液とする。
Ｍ炭酸アンモニウム水溶液に溶解する。この溶液を１ｔ
のウルトラゲＡ／ （ＩＪ１ｔｒａｇ＠ｌ ）ＡＣＡ３
４を入れた２、５ｃｓ＋直径のカラムに通す（溶離剤：
α１Ｍ炭酸アンモニウム水溶液）。第一の溶離ピーク（
２８０ｎｍの紫外線で検出）に相当する画分を再び集め
、凍結乾燥し、α５１ｇのクレブシェラ属細菌の水溶性
菌抽出物を得九〇 方法す 上記工程りにおけるようにして得た１１９の生成物を１
０９／Ｌの水溶液とする。
ｃＬ８容の５％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶
液を約１４／ｗｉｍの割合で加え、１時間緩かにかきま
ぜる。生じた沈殿を６２．０ＯＯＧで約５４／ｈｒの流
量で連続遠心分離することによって除去する。
液を約１４／ｗｉｍの割合で加え、１時間緩かにかきま
ぜる。生じた沈殿を６２．０ＯＯＧで約５４／ｈｒの流
量で連続遠心分離することによって除去する。
上澄液をへ０００に定めた保持域値を持つ中空繊維（ア
ミコン及びμミコン社より市販されている中空繊維Ｈ１
０Ｐ５ ）で２回の処理サイクルで５７１の割合でもっ
て限外濾過することによって濃縮する。６容の９６％エ
タノールを５Ｌ／ｍｉｎの割合で加え、１５分間かきま
ぜる。デカンテーシヨンし、分離した後、沈殿を洗い、
脱水剤の存在下に４０℃以下で乾燥し、機械粉砕によっ
てホ毫ジナイズし、２００９のクレブシェラ属細菌の水
溶性菌抽出物を得た。
ミコン及びμミコン社より市販されている中空繊維Ｈ１
０Ｐ５ ）で２回の処理サイクルで５７１の割合でもっ
て限外濾過することによって濃縮する。６容の９６％エ
タノールを５Ｌ／ｍｉｎの割合で加え、１５分間かきま
ぜる。デカンテーシヨンし、分離した後、沈殿を洗い、
脱水剤の存在下に４０℃以下で乾燥し、機械粉砕によっ
てホ毫ジナイズし、２００９のクレブシェラ属細菌の水
溶性菌抽出物を得た。
例２
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の生成物 １１１１？補
助剤 １錠１００１１Ｆとするに要する量（補助
剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 例３ 下記の成分を含む１回の噴射量を複数回噴射できるニー
四ゾルを調製した。
助剤 １錠１００１１Ｆとするに要する量（補助
剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 例３ 下記の成分を含む１回の噴射量を複数回噴射できるニー
四ゾルを調製した。
例１の生成物 ａｓｓｙ乳化剤
（１１５ｗｇ噴射剤
ＳＯＷ例４ 下記の処方に相当するクリーム剤を調製した。
（１１５ｗｇ噴射剤
ＳＯＷ例４ 下記の処方に相当するクリーム剤を調製した。
例１の生成物 １ＷＩＩ補助
剤 １０１Ｆ（補助剤：
２−オクチルドデカノール、ケトステアリルアルコール
、ケトステアリル硫酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル及ばプロピル、精製水） 薬理学的研究 方法 試験は、体重的２０９の生後９〜１０週間の雌のラット
１０匹づ−のバッチについて行う。
剤 １０１Ｆ（補助剤：
２−オクチルドデカノール、ケトステアリルアルコール
、ケトステアリル硫酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル及ばプロピル、精製水） 薬理学的研究 方法 試験は、体重的２０９の生後９〜１０週間の雌のラット
１０匹づ−のバッチについて行う。
処理は、ＲＣ８で免疫化させる３時間前に被検化合物を
含有する９ｑ１０ＯＮａＣＩ溶液を腹腔内注射すること
によって行う。被検薬量は１０Ｘ１０−’Ｆ／Ｑ９．１
００Ｘ１Ｇ″″＠９／Ｊ＝５！及び１０００Ｘ１０−＠
９／ｈ９である。
含有する９ｑ１０ＯＮａＣＩ溶液を腹腔内注射すること
によって行う。被検薬量は１０Ｘ１０−’Ｆ／Ｑ９．１
００Ｘ１Ｇ″″＠９／Ｊ＝５！及び１０００Ｘ１０−＠
９／ｈ９である。
この処理から３時間後にＲＣ８（１０１ＲＣ８／マウス
）の静脈内注射により免疫化を行う０４日後に４０Ｘ１
ＯＬのＲＣ８懸濁液を左の後足に足底内注射することに
よってＤＨ８の発現を行なう。
）の静脈内注射により免疫化を行う０４日後に４０Ｘ１
ＯＬのＲＣ８懸濁液を左の後足に足底内注射することに
よってＤＨ８の発現を行なう。
記録は、この発現から２４時間後に左右の後足の太さを
測定することにより行う。
測定することにより行う。
結果は、各マウスの左右の後足の太さの差で表′わされ
る。
る。
結果
結果を下記の表に示す。
処理 差
１０ ９／’９ ｎｍ
対照バッチ 〇 五２３±α７６処理バッチ
１０ ４７４±α９５１００ ６．５５±
α９３ １０００ ９．００±ｔ８０ 対照バッチと比較した左右の後足の太さの差のどんな増
加も遅延過感作の応答の増大を示すものである。しかし
て、被検薬量の全て（１０，１００及び１０００Ｘ１０
〜／ｋｇ）について本発明のアシルグリカンはＤＨ８
の応答を顕著に増大させることがわかる。
１０ ４７４±α９５１００ ６．５５±
α９３ １０００ ９．００±ｔ８０ 対照バッチと比較した左右の後足の太さの差のどんな増
加も遅延過感作の応答の増大を示すものである。しかし
て、被検薬量の全て（１０，１００及び１０００Ｘ１０
〜／ｋｇ）について本発明のアシルグリカンはＤＨ８
の応答を顕著に増大させることがわかる。
２）急性毒性
マウスにおける腹腔内投与による致死量５００．Ｄ５０
）をベーレンスーカルバー法によす決定した。
）をベーレンスーカルバー法によす決定した。
例１のアシルグリカンのＬＤ５０は約２０１９／峙であ
る。
る。
Claims (11)
- （１）約８０％の中性オースと約２０％の脂質とから主
としてなり、たん白質を２％未満でしか含まず、そして
約１２，５００の分子量を有することを特徴とするクレ
ブシエラ属細菌のアシルグリカン抽出物。 - （２）オースが下記の概略的な相対的割合、即ち、グル
コース１に対してガラクトース約４、マンノース約、及
びヘプトース約１の割合で存在することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載のアシルグリカン。 - （３）約９，０００の分子量を持つβ↑→３結合したガ
ラクトース鎖を含むことを特徴とする特許請求の範囲第
１又は２項記載のアシルグリカン。 - （４）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）から得られることを特徴とする特許請求の範
囲第１、２又は３項記載のアシルグリカン。 - （５）パスツール研究所第５２１４５号及び第Ｉ−１６
３号並びにナシヨナル・カルチヤー・タイプ・コレクシ
ヨン第５０５５号の菌株から得られることを特徴とする
特許請求の範囲第４項記載のアシルグリカン。 - （６）３０％〜４５％のたん白質、３０％〜４０％の中
性オース、少割合のウロン酸及び２％〜５％のオサミン
を含有し且つ約３５０，０００の分子量を有するクレブ
シエラ属細菌の水溶性菌抽出物を洗剤で処理し、約８０
℃に加熱し、分枝状疎水性シリカでクロマトグラフイー
し、そして分光分析により２００ｎｍで現われかつ２８
０ｎｍで消える第三の溶離ピークに相当する画分を回収
することを特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいず
れかに記載のアシルグリカンの製造方法。 - （７）クレブシエラ属型の細菌を培養し、この細菌を溶
菌し、乾燥し、脂質を溶媒で抽出することにより脱脂質
を行い、限外ろ過し、そのようにして得られた水溶液を
第四アンモニウム塩で処理し、沈殿を除去し、次いで（
ｉ）上澄液を低分子量のアルカノールを用いて冷間で処
理し、単離し、次いで水に溶解し、透析し、得られた生
成物を乾燥し、溶液状に戻し、ゲルでろ過し、次いで第
一溶離画分を単離し、乾燥するか、又は（ｉｉ）上澄液
を少なくとも一つの分子選別手段を用いて濃縮し、濃縮
物をアルカノールで冷間で処理し、得られた沈殿を単離
することによつて得られる水溶性菌抽出物のようなクレ
ブシエラ属細菌の水溶性菌抽出物を調製することによつ
てアシルグリカンを製造するにあたり、クレブシエラ属
細菌の水溶性菌抽出物を洗剤で処理し、約８０℃に加熱
し、分枝状疎水性シリカでクロマトグラフイーし、そし
て分光分析により２００ｎｍで現われ、２８０ｎｍで消
え、そして硫酸フエノールで着色した後に４９２ｎｍで
現われる溶離ピークに相当する画分を回収することを特
徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
アシルグリカンの製造方法。 - （８）洗剤がアルキルエステル型の硫酸アルカリ塩であ
ること及び溶離が順次に割合を変えたアセトニトリル−
０．１％トリフルオル酢酸水溶液（ｐＨ１．８）混合物
で行われることを特徴とする特許請求の範囲第６又は７
項記載の方法。 - （９）特許請求の範囲第６〜８項のいずれかに記載の方
法により得られるアシルグリカン。 - （１０）人又は動物体の予防又は治療法に使用するため
の特許請求の範囲第１〜５項又は９項のいずれかに記載
のアシルグリカン。 - （１１）特許請求の範囲第１０項記載のアシルグリカン
を活性成分として含有することを特徴とする製薬組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR84-18627 | 1984-12-06 | ||
| FR8418627A FR2574429B1 (fr) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Acylglycannes extraits de klebsiella, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61140524A true JPS61140524A (ja) | 1986-06-27 |
| JPH0742322B2 JPH0742322B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=9310306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272645A Expired - Lifetime JPH0742322B2 (ja) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | クレブシェラ属細菌のアシルグリカン、その製造方法及びそれからなる薬剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751218A (ja) |
| JP (1) | JPH0742322B2 (ja) |
| BE (1) | BE903800A (ja) |
| CH (1) | CH669386A5 (ja) |
| DE (1) | DE3543267C2 (ja) |
| FR (1) | FR2574429B1 (ja) |
| GB (1) | GB2168365B (ja) |
| IT (1) | IT1181742B (ja) |
| LU (1) | LU86195A1 (ja) |
| NL (1) | NL8503367A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0213099A3 (de) * | 1985-08-23 | 1989-07-19 | Cederroth Nordic Aktiebolag | Mittel mit antiphlogistischer, immunstimulierender und zytoprotektiver Wirkung, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendungen |
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