JPS6092218A - 抗腫瘍性物質の製造法 - Google Patents
抗腫瘍性物質の製造法Info
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- JPS6092218A JPS6092218A JP58199293A JP19929383A JPS6092218A JP S6092218 A JPS6092218 A JP S6092218A JP 58199293 A JP58199293 A JP 58199293A JP 19929383 A JP19929383 A JP 19929383A JP S6092218 A JPS6092218 A JP S6092218A
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- Japan
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- filtrate
- streptococcus
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はストレプトコツカス属細菌を用いて抗腫瘍性物
質を製造する方法に関するものである。
質を製造する方法に関するものである。
更に詳細には、本発明は、ストレプトコツカス属細菌の
培養ろ液にペニシリン又はその関連物質を添加すること
によって抗腫瘍性物質を製造する方法に関するものであ
る。
培養ろ液にペニシリン又はその関連物質を添加すること
によって抗腫瘍性物質を製造する方法に関するものであ
る。
従来、溶連菌（８ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ ）の生菌体を弱毒化して製剤化したものは、
すてに制癌剤として使用されている。
ｅｎｅｓ ）の生菌体を弱毒化して製剤化したものは、
すてに制癌剤として使用されている。
マタ、ストレプトコッカス・ピオゲネスの菌体を破砕後
、水または塩類溶液で有効成分を抽出し、有機溶媒を加
えて、抗腫瘍性成分を沈澱として、回収する方法（特公
昭３Ｂ−１６４７）、溶連菌を溶菌酵素、リゾチーム、
セルラーゼまたは、蛋白質分解酵素により、溶菌し、活
性画分を水溶性区分として分画する方法（英国特許第１
１６３８６５号）力どが知られている。
、水または塩類溶液で有効成分を抽出し、有機溶媒を加
えて、抗腫瘍性成分を沈澱として、回収する方法（特公
昭３Ｂ−１６４７）、溶連菌を溶菌酵素、リゾチーム、
セルラーゼまたは、蛋白質分解酵素により、溶菌し、活
性画分を水溶性区分として分画する方法（英国特許第１
１６３８６５号）力どが知られている。
このように、ストレプトコツカス属細菌そのものもしく
はその菌体成分に抗腫瘍活性があることは広く知られて
いるのであるが、従来知られたものは、菌体もしくは可
溶性もしくは、不溶性高分子細胞構成物質であるに過ぎ
なかった。菌体もしくは菌体内から有効成分を単離しよ
うとすれば、菌体を溶菌したり、機械的に破砕したりし
て全体を分画しなければならなかった。このような処理
によれば、精製は複雑とな）、有効成分の単離けきわめ
て困難であった。実際に分離し、有効成分として測定さ
れた例では分子１１１５０．０００の蛋白質が知られて
いる。（特公昭４Ｂ−４３８４１）本発明者らは、先に
、ストレプトコッカス滅却１菌の菌体外排出抗腫瘍性物
質をめて研究した結果、抗腫瘍性を有する生理活性物質
５ＰＦ−１を得ることに成功したのである。
はその菌体成分に抗腫瘍活性があることは広く知られて
いるのであるが、従来知られたものは、菌体もしくは可
溶性もしくは、不溶性高分子細胞構成物質であるに過ぎ
なかった。菌体もしくは菌体内から有効成分を単離しよ
うとすれば、菌体を溶菌したり、機械的に破砕したりし
て全体を分画しなければならなかった。このような処理
によれば、精製は複雑とな）、有効成分の単離けきわめ
て困難であった。実際に分離し、有効成分として測定さ
れた例では分子１１１５０．０００の蛋白質が知られて
いる。（特公昭４Ｂ−４３８４１）本発明者らは、先に
、ストレプトコッカス滅却１菌の菌体外排出抗腫瘍性物
質をめて研究した結果、抗腫瘍性を有する生理活性物質
５ＰＦ−１を得ることに成功したのである。
更に研究を進めた結果、この５ＰＦ−１は輌養後期にペ
ニシリン又はその関連物質の添加によって、多量収得さ
れることも分ったのである。しかし、この場合、添加す
るペニシリン又はその関連物質の量はペニシリンＧで１
００〜３０００単位／ｍ１１好ましくは１０００単位／
ｍｌの量となり、少量の添加ではすぐれた効果は得ら
れなかったのである。
ニシリン又はその関連物質の添加によって、多量収得さ
れることも分ったのである。しかし、この場合、添加す
るペニシリン又はその関連物質の量はペニシリンＧで１
００〜３０００単位／ｍ１１好ましくは１０００単位／
ｍｌの量となり、少量の添加ではすぐれた効果は得ら
れなかったのである。
本発明者らは、ペニシリン又はその関連物質の添加量を
低減させるために鋭意研究を行ったところ、培養ｐ液に
添加することによって、添加量を著しるしく低減させる
ことができたのである。
低減させるために鋭意研究を行ったところ、培養ｐ液に
添加することによって、添加量を著しるしく低減させる
ことができたのである。
本発明は、この知見から完成されたもので、ストレプト
コツカス属に属する細菌を培養し、菌体 □を分離し、
得られた培養Ｐ液もしくはその処理物にペニシリン又は
その関連物質を添加することを特徴とする抗腫瘍性物質
の製造法である。
コツカス属に属する細菌を培養し、菌体 □を分離し、
得られた培養Ｐ液もしくはその処理物にペニシリン又は
その関連物質を添加することを特徴とする抗腫瘍性物質
の製造法である。
本発明によって生産される抗腫瘍物質としては、生理活
性物質８ＰＦ−１以外にもストレプトコツカス属細菌の
生産するすべての抗腫瘍物質を包含するものである。
性物質８ＰＦ−１以外にもストレプトコツカス属細菌の
生産するすべての抗腫瘍物質を包含するものである。
本発明の方法においては、ストレプトコツカス属細菌で
あれば広く使用することができる。例示すれば、次の通
りである ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＡＴ
ＣＣ２１０６０Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ８Ｆ、
ＡＴＣＣ２１５９７Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ ＡＴＣＣ２１５４６８ｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＡＴＣＣ２１５４７Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ Ａ’ｉ’
ＣＣ２１５４８培養液は、肉エキス培地、酵母エキス培
地、プレイン・ハート・インフュージョン培地（ＢＨＩ
培地）等の天然培地がよく用いられるが、ストレプトコ
ツカス属細菌が有効に生育する培地であれば、炭素源、
窒素源等含んだ一般培地も使用することができる。
あれば広く使用することができる。例示すれば、次の通
りである ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＡＴ
ＣＣ２１０６０Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ８Ｆ、
ＡＴＣＣ２１５９７Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ ＡＴＣＣ２１５４６８ｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＡＴＣＣ２１５４７Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ Ａ’ｉ’
ＣＣ２１５４８培養液は、肉エキス培地、酵母エキス培
地、プレイン・ハート・インフュージョン培地（ＢＨＩ
培地）等の天然培地がよく用いられるが、ストレプトコ
ツカス属細菌が有効に生育する培地であれば、炭素源、
窒素源等含んだ一般培地も使用することができる。
培養はストレプトコツカス属細菌が生育する条件が選ば
れるが、ｐＨ６，０〜８．０、好ましく ｌ−１６，８
〜Ｚ２で６０〜４０℃好ましくは３５〜３７℃であり嫌
気的に静置培養をおこない、培養時間は５〜２０時間好
ましくは１０〜１５時間で培養を終了することができる
。
れるが、ｐＨ６，０〜８．０、好ましく ｌ−１６，８
〜Ｚ２で６０〜４０℃好ましくは３５〜３７℃であり嫌
気的に静置培養をおこない、培養時間は５〜２０時間好
ましくは１０〜１５時間で培養を終了することができる
。
培養終了後、培養液を濾過もしくは遠心分離することに
よって、菌体を分離して培養ろ液を得ることができる。
よって、菌体を分離して培養ろ液を得ることができる。
得られた培養ろ液もしくはその処理物にペニシリン又は
その関連物質が添加される。ペニシリン又はその関連物
質としてはすでに知ら力たペニシリンと類似の作用をも
つ関連物質であればいかなるものでもよいが、ペニシリ
ンＧが普通用いられる、添加量はペニシリンＧで１０〜
５０（１位、／ｍｌ、好ましくは１００単位／ ｍｌｌ
培養液液程度十分である。また、培養ろ液の処理物とし
ては培養Ｐ−Ｄを硫安塩析して沈澱物を水に溶解した溶
液々どがある。この場合は、更にペニシリンの添加量は
少くてすむ。
その関連物質が添加される。ペニシリン又はその関連物
質としてはすでに知ら力たペニシリンと類似の作用をも
つ関連物質であればいかなるものでもよいが、ペニシリ
ンＧが普通用いられる、添加量はペニシリンＧで１０〜
５０（１位、／ｍｌ、好ましくは１００単位／ ｍｌｌ
培養液液程度十分である。また、培養ろ液の処理物とし
ては培養Ｐ−Ｄを硫安塩析して沈澱物を水に溶解した溶
液々どがある。この場合は、更にペニシリンの添加量は
少くてすむ。
培養ろ液もしくはその処理物に対するペニシリン又はそ
の関連物質の添加は、３〜３０℃程度で行なわれ、添加
後５〜１８０分間程度分間中かに攪拌して接触させるの
が好ましい。
の関連物質の添加は、３〜３０℃程度で行なわれ、添加
後５〜１８０分間程度分間中かに攪拌して接触させるの
が好ましい。
得られた処理液は、これに硫安を添加し、沈澱物として
有効成分を得ることができる。
有効成分を得ることができる。
沈澱物は凍結状態で保存することができ、必要によって
、イオン交換樹脂、ゲル濾過材、等を組合せた精製法に
よって精製して行くことができる。
、イオン交換樹脂、ゲル濾過材、等を組合せた精製法に
よって精製して行くことができる。
菌株によって生産物は変化し、種々の物質を分離するこ
とができるが、次に本発明方法によって、５ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅａ ＡＴＣＣ２１０６
０を用いて次のような理化学的性質を有する生理活性物
質５ＰＰ−１ｔｌ−得ることができる。
とができるが、次に本発明方法によって、５ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅａ ＡＴＣＣ２１０６
０を用いて次のような理化学的性質を有する生理活性物
質５ＰＰ−１ｔｌ−得ることができる。
１、 元素分析
Ｃ：４１．２６チ Ｈ：４．９１チ Ｎ ： ６．５２
％＋ １ １ ５６．６４％ ４．１０％ ５．４０％２、分子量 ゲル濾過法による測定では、分子量約５００〜乙０００
である。
％＋ １ １ ５６．６４％ ４．１０％ ５．４０％２、分子量 ゲル濾過法による測定では、分子量約５００〜乙０００
である。
６、分解点
本物質は１７０℃で褐変し、２００９ＣＫなると黒色と
なシ分解する。
なシ分解する。
４、比旋光度
〔α〕背＝＋６３．３〜６４．３°（Ｃ＝１．０４）５
、紫外線吸収スペクトル 本物質の３．３優の水溶液の紫外線吸収スペクトルは第
１図に示され、３．１％の水溶液の紫外線吸収スペクト
ルは第２図に示される。
、紫外線吸収スペクトル 本物質の３．３優の水溶液の紫外線吸収スペクトルは第
１図に示され、３．１％の水溶液の紫外線吸収スペクト
ルは第２図に示される。
いずれも、２５７ｎｍ、２６５ｎｍ、２８０ｎｍ、２８
７ｎｍに吸収がみられ、特徴的である。
７ｎｍに吸収がみられ、特徴的である。
６ 赤外線吸収スペクトル
第３図に示される。
Ｚ 溶剤に対する溶解性
水に可溶であるが、メタノール、エタノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール Ｈ−プロパツール、ｎ−ヘキ
サン、クロロホルム、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、エチルエーテル等の溶剤には不溶である。
ノール、イソブタノール Ｈ−プロパツール、ｎ−ヘキ
サン、クロロホルム、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、エチルエーテル等の溶剤には不溶である。
８、塩基性、酸性、中性の区別
本物質の０８５％水溶液のｐＨは６，５である。
９ 物質の色
白色粉末状である。
１０８呈色反応
ニンヒドリン反応 十
ビュウレット反応 十
モーリッシュ反応 −
デイシエ反応 −
アンスロン反応 −
システィン硫酸反応
１１、安定化
本物質はＬ−システィン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ
）、！ ＋）セロール、アルブミン、グロブリン、（
ＮＨ４）２Ｓ０４、食塩等の添加によって安定化される
。
）、！ ＋）セロール、アルブミン、グロブリン、（
ＮＨ４）２Ｓ０４、食塩等の添加によって安定化される
。
次に本発明の実施例を示す。
なお実施例における生理活性物質８ＰＦ−１の活性単位
の測定は鵜高法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓＶＯＩ ！１５ Ｎｏ、１０ １３１９〜１
３２５０ＣＴ、 １９８２）によった。測定には高分子
透過性大腸菌変異株ＭＰ−２（ＦＥＲＭ−Ｐ ５４３２
）（Ａｇｒｉｃ、ＢＩｏｌ、 Ｃｈｅｍ、。
の測定は鵜高法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓＶＯＩ ！１５ Ｎｏ、１０ １３１９〜１
３２５０ＣＴ、 １９８２）によった。測定には高分子
透過性大腸菌変異株ＭＰ−２（ＦＥＲＭ−Ｐ ５４３２
）（Ａｇｒｉｃ、ＢＩｏｌ、 Ｃｈｅｍ、。
４３ 、３７１ （１９７９）ｆ：使用してＭＰ−２に
対する抗菌活性を指標としてバイオ・アッセイする。
対する抗菌活性を指標としてバイオ・アッセイする。
（７）
すなわち、バクト・アン≠バイオチックメディアム３（
ディフコ社製品）１．７５％、寒天１．３チより成る培
地（Ｍ１１培地）［２０℃、１５分加熱設定し、２３ｍ
／ずつシャーレに分注し、放置してプレート培地を調製
する。
ディフコ社製品）１．７５％、寒天１．３チより成る培
地（Ｍ１１培地）［２０℃、１５分加熱設定し、２３ｍ
／ずつシャーレに分注し、放置してプレート培地を調製
する。
一方、ペプトン０．５チ、肉エキス０，５％、ＮａＣ１
０１３チ、寒天０．８チより成る培地′ｆｒ：１２０℃
、１５分加熱放置する。その後４２℃の恒温槽に保ち、
培地の温度が４２℃にかったらあらかじめ！１７℃で１
７時間培養したＭＰ−２菌を１ｄ中に１０４個の細胞が
存在する様に培地中に加える。ピペットによって２ｄを
採取し、あらかじめ作製して置いたＭ、培地表面上に加
え、すばやく均一にひろげ固化させる。生理活性物質８
ＰＦ−１’に含む被膜層を適描に希釈して、その溶液０
．０５ｍ／ｌペーパー・ディスク（直径８ｍ１１＋）（
東洋濾紙）にしみ込ませる。このペーパー・ディスクを
前記作製プレート上に置き、３７℃で１７時間培養し、
生理活性物質５ＰＦ−１によってできる阻止円の大きさ
を確定する。阻止円の直径１０器を与える８ＰＦ−（８
） １の濃度を１単位（１ｕ）と定義する。
０１３チ、寒天０．８チより成る培地′ｆｒ：１２０℃
、１５分加熱放置する。その後４２℃の恒温槽に保ち、
培地の温度が４２℃にかったらあらかじめ！１７℃で１
７時間培養したＭＰ−２菌を１ｄ中に１０４個の細胞が
存在する様に培地中に加える。ピペットによって２ｄを
採取し、あらかじめ作製して置いたＭ、培地表面上に加
え、すばやく均一にひろげ固化させる。生理活性物質８
ＰＦ−１’に含む被膜層を適描に希釈して、その溶液０
．０５ｍ／ｌペーパー・ディスク（直径８ｍ１１＋）（
東洋濾紙）にしみ込ませる。このペーパー・ディスクを
前記作製プレート上に置き、３７℃で１７時間培養し、
生理活性物質５ＰＦ−１によってできる阻止円の大きさ
を確定する。阻止円の直径１０器を与える８ＰＦ−（８
） １の濃度を１単位（１ｕ）と定義する。
実施例１
次の組成の培地Ａ２Ｉｔに、
肉エキス １チ
ポリペプトン １チ
ＮａＣ１０，５％
…＝７．１
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＡＴ
ＣＣ２１０６０を（ＢＨＩ培地１００ｄに接種して３７
℃、８時間静置培養により前培養をおこなった培養液１
００ｄを）接種し、３７℃、１５ｈｒ攪拌しｋがら嫌気
的に培養し、培養液を遠心分離し、菌体を除去した。
ＣＣ２１０６０を（ＢＨＩ培地１００ｄに接種して３７
℃、８時間静置培養により前培養をおこなった培養液１
００ｄを）接種し、３７℃、１５ｈｒ攪拌しｋがら嫌気
的に培養し、培養液を遠心分離し、菌体を除去した。
得られた培養涙液にペニシリン０１００単位／ｌｎｌ添
加し、室温で６０分ゆるやかに攪拌した。
加し、室温で６０分ゆるやかに攪拌した。
得られた処理液には生理活性物質８ ＴＪ Ｆ −１が
２０単位／ＩＲ１含有されていた。
２０単位／ＩＲ１含有されていた。
この処理液には硫安を添加し５０〜８０％飽和度の画分
を分取して、沈澱物を得た。この沈澱物は生理活性物質
８ＰＦ−１を３．５ｘ１０’単位含有していた。
を分取して、沈澱物を得た。この沈澱物は生理活性物質
８ＰＦ−１を３．５ｘ１０’単位含有していた。
この沈澱物全量を安定剤含有緩衝液３０ＯＮに溶解し、
溶解液ｉＩ）ＦｉＡＩＭ−セルロースカラム（２，６ｘ
７０ｃＩｒＬ）に加え、生理活性物質ＳＰＦ’−１を吸
着させた。これに０．３Ｍ ＮａＣｌ溶液を用いて段階
的に溶出させ、活性部分全分取する。得られた活性は２
．３ｘ１０’単位であった。
溶解液ｉＩ）ＦｉＡＩＭ−セルロースカラム（２，６ｘ
７０ｃＩｒＬ）に加え、生理活性物質ＳＰＦ’−１を吸
着させた。これに０．３Ｍ ＮａＣｌ溶液を用いて段階
的に溶出させ、活性部分全分取する。得られた活性は２
．３ｘ１０’単位であった。
活性部分を緩衝液に対して透析し、次に、ＤＥＡＥ−セ
ファデックス人−２５のカラム（１，９×３０ｃｍ）に
加え、活性部分を吸着させ、これに燐酸緩衝液中の食塩
濃度を直線的に上昇させつつ溶出を行い、活性部分を分
取する。得られた活性は１．５×１０４単位であった。
ファデックス人−２５のカラム（１，９×３０ｃｍ）に
加え、活性部分を吸着させ、これに燐酸緩衝液中の食塩
濃度を直線的に上昇させつつ溶出を行い、活性部分を分
取する。得られた活性は１．５×１０４単位であった。
更に、この溶出液を濃縮しゲル濾過材トヨパールＩ（Ｗ
−５０Ｆのカラム（２ｘ１００硼）に加え、活性画分を
分取する。得られた活性は７．５ｘ１０’単位であった
。
−５０Ｆのカラム（２ｘ１００硼）に加え、活性画分を
分取する。得られた活性は７．５ｘ１０’単位であった
。
ここに得られた溶出液全凍結乾燥し生理活性物質５ＰＦ
−１の白色粉末６７〜を得た。
−１の白色粉末６７〜を得た。
第１図は生理活性物質８ＰＦ−１３，３％水溶液の紫外
線吸収スペクトルを示し、第２図は同じく３．１％水溶
液の紫外線吸収スペクトルを示し、第３図は同じく赤外
線吸収スペクトルを示す。 代理人 弁理士 戸 １）親 男 第 １ 図 ２５０ ２７５ ３００ 第 ２ 図 ２５Ｇ ２７５ Ｂ００
線吸収スペクトルを示し、第２図は同じく３．１％水溶
液の紫外線吸収スペクトルを示し、第３図は同じく赤外
線吸収スペクトルを示す。 代理人 弁理士 戸 １）親 男 第 １ 図 ２５０ ２７５ ３００ 第 ２ 図 ２５Ｇ ２７５ Ｂ００
Claims (1)
- （１）ストレプトコツカス属に属する細菌を培養し、菌
体を分離し、得られた培養Ｆ液もしくはその処理物にペ
ニシリン又はその関連物質を添加することを特徴とする
抗腫瘍性物質の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58199293A JPS6092218A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | 抗腫瘍性物質の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58199293A JPS6092218A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | 抗腫瘍性物質の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6092218A true JPS6092218A (ja) | 1985-05-23 |
Family
ID=16405392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58199293A Pending JPS6092218A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | 抗腫瘍性物質の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6092218A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2569983A1 (fr) * | 1984-09-13 | 1986-03-14 | Shigezo Udaka | Substance tumoricide spf-140 et procede pour sa preparation |
-
1983
- 1983-10-26 JP JP58199293A patent/JPS6092218A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2569983A1 (fr) * | 1984-09-13 | 1986-03-14 | Shigezo Udaka | Substance tumoricide spf-140 et procede pour sa preparation |
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