JPS6084290A - キサンテイン誘導体及びその製造方法、並びに医薬用キサンテイン含有組成物 - Google Patents

キサンテイン誘導体及びその製造方法、並びに医薬用キサンテイン含有組成物

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JPS6084290A
JPS6084290A JP59137377A JP13737784A JPS6084290A JP S6084290 A JPS6084290 A JP S6084290A JP 59137377 A JP59137377 A JP 59137377A JP 13737784 A JP13737784 A JP 13737784A JP S6084290 A JPS6084290 A JP S6084290A
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theophylline
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propyl
thenoyloxy
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JP59137377A
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English (en)
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アルマンド ヴエガ ノヴエロラ
ホセ マニユエル プリエト ソト
ロバート ジエフエリー ウイリアム スピケツト
ハシント モラゲス マウリ
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FUONTANARUSU SA
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FUONTANARUSU SA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は、医療用の新規のキサンティン誘導体、及び
その製造方法並びにキサンティン誘導体を含有する薬用
組成物に関するものである。
発明の解決しようとする課題 この発明は、副作用がなく、気管支の拡大、加水分解酵
素の活性化に優れ、慢性気管支炎等の呼吸器障害系の疾
病に優れた効果を有する新規なキサンティン誘導体及び
その薬用合成物又は組成物を提供することを目的とする
発明の構成 本発明による化合物は、以下の式fl)にて表わされる
7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィ
リンである:H3 本発明による、式(1)の7− C2−(2−テノイル
オキシ)プロピル〕テオフィリンの製造方法によれば、
以下の式(II)の7−(2−ハイドロキシグロビル)
テオイリンを以下の代印の2−チオフエンカルボキシリ
ツクアシッドの反応誘導体 に反応させる。
反応誘導体としてのカルボン酸は、その塩化物、臭化物
、無水物又はイミダゾール化合物を用いる。
これらの反応誘導体は更に単離せずその−F1の状態で
、又は式(II)の化合物と反応させる前に単離して調
製される。好1しくけ、上記の反応は、アセトン、ジオ
キサン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン又はピシリ
ン等の不活性有機溶剤中にて、10〜90℃の温度で行
なわれる。更に、好1しくけ、上記の反応はトリエチル
アミン等の第三アミンの存在下で行なわれる。
また、本発明の薬用合成物又は組成物は、活性成分とし
、製薬上許容されている担体又は稀釈剤と結合された7
−(:2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィ
リンにて成る。この組成物は、口腔剤若しくは座薬とし
て適箔な形状とすることが好丑しい。口腔剤としての組
成物は、錠剤、懸濁液カプセル若しくは粉末として、周
知の方法により、通常の成分により、形成される。
実施例 以下に本発明による化合物の調製方法を、実験例によシ
説明する。
(実験例1) 無水ベンゼン(100mt )に7−(2−ハイドロキ
シグロビル)テオフィリン(0,Of ; 0.025
モル)及びトリエチルアミン(2,5t ; 0.02
5モル)の懸濁液に、無水ベンゼン(20mt)に塩化
テノイル(thenoyl cllroride =塩
化チオフェンカルボニル) (3,7f ; 0.02
5モル)を含む溶液をゆつくりと力nえた。この混合液
を24時間環流しつつ沸騰させ、その後溶媒を真空下に
て除去し、残留物を水処理し、更に塩化メチレンととも
にこの残留物を蒸留した。上記により得られた残留物と
しての、有機性溶液は炭酸水素ナトリウムの水溶液によ
って洗浄され、乾燥され、漂白されれ、ジエチルエーテ
ル処理によって凝固、形成されるワックス状残留物が得
られた時に、真−臣下で溶剤を除去した。これにより、
? −(2,−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テオ
フィリン(5,57)が得られた。この7−(2−(2
−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィリンはエタノー
ルから再結晶させた後142〜144℃で融解した。
(実験例2) ベンゼン(20mt)と、N、N−ジメチルホルマミド
(a、 e mt)及び塩化チオニル(3ml)の混合
液を室温で10分間攪拌した。(このとき、二つの層が
形成された。)攪拌した混合液をゆっくりとベンゼン(
25ml)と2−チオフェンカルボキクリックアシッド
(5,12f ; 0.04モル)の溶液に加えた。室
温で45分間攪拌後、攪拌にょシ得られた溶液を、7−
(2−ハイドロキシグロビル)テオフィリン(9,5f
 ; 0.04モル)とトリエチルアミン(404v;
0.04モル)ヲベンゼン(125ml)中に含む懸濁
液にゆっくシと加えた。この混合液を環流しつつ24時
間沸騰させ、その後実験例1に示した要領で化合物を単
離した。
(実験例3) ジオキサン(1−00ml)と7−(2−ハイドロキシ
プロピル)テオフィリン(]、]、、9グ; 0.05
モル)の懸濁液に、ジオキサン(20mt) VC2=
チオフエンカルボキシリツクアンハイドライド(131
り+ 0.055モル)の溶液を加えた。得られた混合
液を80℃で6時間攪拌した後、冷却し、冷水中に注入
]−た。攪拌中に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液7.
(pr−r がアルカリとなる1で加えた。不溶解性固
体を濾過し水洗した。こ九により、7−42−(2−テ
ノイルオキシ)プロピル〕テオフィリン(1,3,47
)が得られた。この7−(2−(2−テノイルオキシ)
プロピル〕テオフィリンは]43〜144℃で融解した
(実験例4) 塩化メチレン(80mt)にイミダゾール(77f ;
 0. ] 13モル)の溶液に、2−チオフェンカル
ボキシリックアシッド(3,84,f ; 0.03モ
ル)を加えた。塩化チオニル(3,331i’ ; 0
.028モル)を]00℃下の温度で加えた。この混合
液を25時間環流させながら沸騰させた。その後15℃
に冷却し、7−(2−ハイドロキシプロピル)合液を炭
酸水素すトリウム水溶液に注入して上澄みをとった。こ
の有機性溶液全水洗し、真空下において溶剤を除去して
残留物を得、これをジエチルエーテルで処理した。これ
により、7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕
テオフィリン(6,9f )を得た。この7−(2−(
2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィリンは143
℃〜144℃の融点を有していた。
(実験例5) ピシリン(1,0,51)に7−(2−)・イドロキシ
プロピル)テオフィリン(4!’) 80 f ; 2
0.9モル)の冷溶液に、塩化テノイル(30635’
;20.9モル)をゆっくりと加えた。室温にて15時
間攪拌した混合液を水(loot)中に注入し、沈殿し
た固形物を濾過し、これを水洗して乾燥させた。これに
より、7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テ
オフィリン(7’ 684 f ) ’k一一 得た。この7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピル
〕テオフィリンはインプロパツールから再結晶した後1
43〜144℃で融解した。
以下の実験例は、本発明による薬用組成物を示している
(実験例6) 5mt中に4.50 mf? の7−(2−(2−チオ
ノイルオキシ)プロピル〕テオフィリンを含む1000
tの懸濁液を以下の組成によシ調製したニア−(2−(
2−チオノイルオキシ)フbビル〕テオフィリン(賎状
)90#微品質セルロース 10kg メチルセルロース it、H ソルビット溶液(70%) 、、300#ソデイウムサ
ツカリン 1/、−7 香味料 2kfj 純 水 101000t懸濁液とするための所要量微品
質セルロースとメチルセルロースは150tの水中に分
散させた。懸濁液全コロイドミルに通し、ソデイウムサ
ッカリン、香味料及びソルビツトの水溶液を加えた。そ
の後、被包果粒状の7−C2−C2−テノイルオキシ)
プロピル〕テオフィリンを加えた。混合液は非イオン化
水によってt o n o tに調製された。
(実験例7) 被包果粒状の7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピ
ル〕テオフィリンは以下にょシ調製される=7−C2−
C2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィリン1部と
、ラクトース4部を膠着剤としてのポリビニルピロリド
ンと混合剤としての水を用いて超高速ミキサにより果粒
化した。乾燥した果粒7.r 71.0メツシユのふる
いに通し、75℃の温度下で(3JcV/ctl の圧
力で噴霧乾燥して極薄被膜を形成する。最後に、得られ
た果粒を50℃で乾燥し、60メツシユのふるいでふる
った。
ハイドロオキシグロピルセルローステレフタレート 6
0Fトリアセチン 10F ポリソルベート 8o 4グ 滑 石 2’09″ イソプロパツール 700 mt 非イオン化水 10100Oのコート材を作るための所
要量(実験例8) 各々が7−(2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テ
オフィリンを/J、 50 mr を含有する錠剤10
00錠を以下の組成にょシ調製シタ:7−C2−C2−
テノイルオキシ)プロピル〕テオフィリン 4502コ
ーンスターチ 200fj ラクトース−水塩 100グ ポリビニルピロリドン 5俤水1液 45ft’カルボ
キシメチル澱粉 40ク ソデイウムステアリルフーマレート 8グアーC2−C
2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィリン、コーン
スターチ、ラクト−ス−水塩及びポリビニルピロリドン
を混合し、この結果得られた果粒を2瑞のふるいにかけ
、60℃で乾燥させた。その後084箇のふるいにかけ
、カルボキシメチル澱粉とソデイウムステアリルフーマ
レートを加えた。この結果得た混合物を各々810 m
g の錠剤に圧縮した。
(実験例9) 各々が650mグ の7−(2−(2−テノイルオキシ
)プロピル〕テオフィリンを含有する座薬1、0000
個は以下により調製される。
7−[2−(2−テノイルオキシ)プロピル〕テオフィ
リン 6,500 fテオプロマオイル 1.3,50
0f?テオプロマオイルを融解し、活性化合物をその中
に浮遊させた。この混合液を適当な座薬型に注入してそ
れぞれ2.Ofの座薬を製造した。
発明の効果 副作用があるため医療上の効果が限られていたテオフィ
リン及び他のキサンティンに比べ、前記式(1)にて表
わされる化合物は、心悸高進及び胃の刺激によるむかつ
き、嘔吐等の現象をともなわずに、気管支の拡大、加水
分解酵素の活性化に優れている。従って、この化合物は
慢性気管支炎等の呼吸器障害の処理に特に優れた効果を
有する。人間については、前記の化合物の一日当りの服
用量は0.2〜0.32である。
第1頁の続き ■発明者 ロバート シェフエリ スペイン。
− ウィリアム スピ トニオ グ ケット @発明者 ハシント モラゲス スペイン。
マウリ マ 72 テイビダボ 23.シウダッド コンダル、アンリエラ
 49

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)以下の弐(I)にて表わされる化合物。 H3
  2. (2)以下の式(n)にて表わされる化合物HI を以下の式(2)にて表わされる化合物にて成る反応誘
    導体 に反応させる式(I)にて表わされる化合物H3 の製造方法。
  3. (3) 前記の反応誘導体は、カルボン酸の塩化物、臭
    化物、イミダゾリルアミド又は無水物である特許請求の
    範囲第2項に記載した製造方法。
  4. (4)誘導が10〜90℃の温度において行なわれる特
    許請求の範囲第2項又は第3項に記載した製造方法。
  5. (5)誘導が不活性溶媒の存在下にて行なわれる特許請
    求の範囲第2項乃至第4項のいずれかに記載した製造方
    法。
  6. (6) 前記の溶媒はアセトン、ジオキサン、塩化メチ
    レン、ベンゼン、トルエン又ハヒシリンである特許請求
    の範囲第5項に記載した製造方法。
  7. (7) 誘導が第三アミンの存在下において行なわれる
    特許請求の範囲第2項乃至第6項のいずれかに記載した
    製造方法。
  8. (8)前記アミンはトリエチルアミンである特許請求の
    範囲第7項に記載した製造方法。
  9. (9) 前記代価にて表わされる化合物にて成る反応誘
    導体は単離せずにその11で用いられる特許請求の範囲
    第2項乃至第8項のいずれかに記載した製造方法。 00 活性要素として治療上効果的な量の以下の式(I
    )にて表わされる化合物 と製薬上許容される担体又は希釈剤とにてなる医薬用組
    成物。 01)式(I)の化合物 H3 を含有する気管支拡張剤。 を含有する加水分解酵素の活性剤。
JP59137377A 1983-07-05 1984-07-04 キサンテイン誘導体及びその製造方法、並びに医薬用キサンテイン含有組成物 Pending JPS6084290A (ja)

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ES523854A ES523854A0 (es) 1983-07-05 1983-07-05 Procedimiento para la preparacion de un derivado xantinico.

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GB (1) GB2143233A (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097015A1 (en) * 1970-07-27 1972-03-03 Investigations Sci Pharm Esters of 7-(2,3-dihydroxypropyl)theophylline - cardiovascular and respiratory system active
DE3037391A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 King Consult GmbH, 5000 Köln Ester von 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipidsenkende mittel

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FR2554449A1 (fr) 1985-05-10
DE3424620A1 (de) 1985-01-17
GB2143233A (en) 1985-02-06
IT8421743A0 (it) 1984-07-04
IT1180197B (it) 1987-09-23
IT8421743A1 (it) 1986-01-04
GB8417008D0 (en) 1984-08-08
ES8502113A1 (es) 1984-12-16
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