JPS6069082A - ヘキサヒドロピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロぎ
ロロ（２，１−ｂ’ｌインキノリンのｊｊ’９　導体で
ある新規化合物及びその無毒性の製べ１号学的（・こ許
容し得ろ塩に関する。また、不発１、す］ζ＝ｊ、　ｉ
：ｌｊ　、Ｌｌｌ、な酋成中間体及び該化合物を誘導す
る方法に関する。

本発明の化合物及びその製薬学的に許容しＲ％る改付加
塩は、一般式＜Ｉ） ノ（。

式中、Ｒ１は水素または炭素原子１〜４個を有する低級
アルキルであり； ）？２は水素、炭素原子１〜４個を有する低級アルキル
、フルオロ、ヒドロキシまたは炭素原子１〜４個を有す
る低級アルコキシであシ； ｌイ、は水素、メチルまたはフェニルであシ寡Ｒ４及び
Ｒ３は同一のものであり、共に水素であるか、或いは異
なるものであシ、各各水素または炭素原子１〜４個を有
する低級アルキルの群から選ばれ； Ｒｏ及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、そし
て各々水素、炭素原子１〜４個を有する低級アルキル、
炭素原子１〜４個ヲ有する低級アルコキシ、ヒドロキシ
またはハロゲンの群から選ばれるか、或いはさもなくば
一緒になってメチレンツオキシであり；そして イは次の弐〇）、（２）または（３）：１？８ １　２　３ の単位の群から選シ１′れ、ここに式Ｈのベンゼン１１
６位において、ノ？、及びノ？。は水素、炭素原子１〜
６個をイｊする低級アルキル炭素原子１〜４個を有する
／Ｊ−フルオロ（低ｉ）フルキル、ヒドロキシ、炭素原
子１〜４個を有する低級アルコキシ、炭素原子１〜５個
を有するカルボ（低級）アルコキシ、低級アクルアミノ
（炭素原子１〜５個）、ベンゾイルアミノ（Ｃ，Ｅ，Ｃ
ＯＮＩＩ−）、シアノ、カルボキシアミド（Ｈ，ＮＣＯ
−）、炭素原子１〜５個の低級アシル、炭素原子１〜４
個を有する低級アルキルチオ、炭素原子１〜４個を有す
る低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、各アルキ
ルに炭素原子１〜４個を有する低級アルキル−もしくは
ジ（低級）アルキル−アミノ、またはハロゲンの群から
選ばれ；式（２）のへテロ芳香族単位において、Ｘは酸
素または硫黄であり；そして式（３）のシクロアルキル
単位において、ｎ＝ｏ，１または２である、 の遊離塩基型である。

式（１１、（２）及び（３）はその任意の頂点炭素原子
（　ｃａｒｂｏｎ　ａｔｏｍ　ｖｅｒｔｅｘ　）で結合
することができる。

本明細書において用いる「低級アルキル」、「低級アル
コキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスル
ホニル」及ヒ「パーフルオロ（低級）アルキル」なる用
語は直釦状または分枝鎖状の炭素骨格を示し、その炭素
原子数は定義された範囲内に限定される。ハロ（または
ハロヶ°ン）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素
に対する総称である。

各々式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー物質、エナン
チオマー自体の対を示し且つこれらのものからなる。そ
の純粋な型で単離されたジアステレオマーは生理学的活
性において異なり得る。式（１）の化合物は精神状態を
変える活性（　ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉ
ｔｙ　）、殊に抗うつ病（　ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａ
ｎｔ　）活性を有することによって価値ある治療剤を構
成するものである。

各式（Ｉ）の化合物の種々なジアステレオマーは、融合
した環化合物のジアステレオマーの関連する立体配置を
表わす際にケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）によって推挙された命名法
（α／β命名法）を用いて、本明細書においては区別す
る。これは環系において最低数の原子（普通の方法に従
って番号を付けた）に対応する立体中心をαで表示し、
そして残シの立体中心を最初に割り当てた中心に関して
αまだはβで示すことが必要でちる。例えば次の通シで
ある：６α、　１０６α　６α、１０６１ ５α、６β、１０ｂβ 本発明の新規化合物は、有機化学の分野に精通せる者に
とっては公知の種々の方法によって製造することができ
る。重要な合成径路のいくつかの例を以下に説明する：
これは典型的な方法であり、これが全てであるとみなす
べきではない。簡−７１のために、名径路は脂肪族鎖ま
たは芳香族環−ヒの置換基なしに表わしたが、しかしこ
れは合成方法の範囲を必然的に限定するものと解釈すべ
きでない。

式（ｍｌのＲ１、Ｒ１、Ｒ３，１？４、Ｒ６、／？、及
びＲ７基を、次の径路において特定の例示の目的のだめ
に、特定の部分、例えば水素またはメチルとして表わし
た。しかしながら、他のＲ８−Ｒ１の可能な部分を異な
る出発物質の選択によってその位置に用いることができ
る。例えば径路（，４）において（１１）としてのジフ
ェニルエチルアミンをソー（ｐ−トリル）エチルアミン
に換えれば、９−メチルとしてＲｏ及びｐ−トリルとし
てｌをもつ式（Ｉ）の化合物を生ずる。

Ｉｌｌ　ＩＶ ■　Ｘ ＸＩ　Ｘ１ｌ ｘＩＩＩｘＩｖ （Ｄ）スチレン−オキサイド径路： Ｘ、Ｉ　ＸＶＩ　Ｘｖｊｌ ケト−酸径路（，４）はアリールエチルアミン、例えば
式■と（α）不活性溶媒例えば塩化メチレンまたは酢酸
エチル中にて周囲温度でα−アングリカラクトン（！！
た情その同族体）と、或いは＜６）不活性溶媒例えばテ
トラヒドロフラン、エチルエーテルまたはトルエン中に
てほぼ０℃でレブリン酸（またはその同族体）の混成炭
酸無水物と、或し）は（Ｃ）溶媒なしに約１７５〜２２
５℃の昇温下でレブリン酸（またはその同族体）の単エ
ステルとの縮合を伴う。次咳付加物（示してない）を酸
触媒で環式化してラクタム中間体、例えば式■にする。

酸触媒は、芳香族環上に環式化が起こった除圧、開環部
位に対してオルトまたはメタ位置に良好な電子−給与置
換基（例えばメトキシ）をもたせぬほど強くなければな
らない：例えばポリリン酸、液体フッ化水素、ピリソニ
ウムポリノ・イドロジエ／フルオライドまたハトリフル
オロメタンスルホン酸である。電子−給体が適尚な配Ｉ
Ｗに存在する場合、環式化をより弱い酸触媒例えばエタ
ノール性塩化水素またはトリフルオロ酢酸によって行う
ことができ、草してこの環式化はもっばら競争位置によ
り大きい活性を有する環上で起こる。次に最終生成物例
えば式１ｖは、アルミニウムまたはホウ素水素化物例え
ば水素化リチウムアルミニウムまたはポラン−テトラヒ
ドロフランを用いて、アミド官能基の還元によって得ら
れる。

イミド径路ＣＢ）はケトー酸径路と同様でおるが、しか
し１０ｂ−未置換誘導体を生ずる。この径路には不活性
溶媒例えば塩化メチレン、酢酸工チルまたはテトラヒド
ロフラン中にて＃１１′！ｆ′周囲温度で、アリールエ
チルアミン、例えば式■とコハク酸無水物ｖ（ｔたはそ
の同族体）との反応が含まれる。アミド−酸中量体（示
してない）を、溶媒なしに１５０〜２００℃に加熱して
、或いは最初の混合物に塩化アセチルを添加し、そして
４０〜７０℃に加熱することによシ、コハク酸イミド例
えば式ＩＶに転化する。次にコハク酸イミドをスペツカ
ム（Ｓｐｅｃｋａｍｐ　）　（Ｊ、　Ｃ，Ｈｕｂｅｒｔ
等、Ｔｔｔｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３１　＋　１４３７
　（１９７５））に記載された如くエタノール中の水素
化ホウ素ナトリウムによって、或いはハート（ｌｌａｒ
ｔ）ＣＤ、　Ｊ、　ｌ１ａｒｔ及びに、　Ｋａｎａｉ、
　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

４？、１５５５　（１９８２））に記載された如く水素
化ジイソブチルアルミニウムによって還元する。ケトー
酸径路に対して上に述べた如く酸触媒される環式化にお
いてヒドロキシまたはエトキシ種、例えば式■または■
を用いることができ、式■の如きラクタムを生成する。

次にこのラクタムをケトー酸径路に対して上に述べた如
くして、目的のアミンに還元する。

マンデル酸径路ＣＣ）は、水の連続的除°去によシ、２
−アリールビロリソン例えば式ＸＩとマンデル酸との熱
縮合（１４０〜１７０℃）を伴い、マンデルアミド例え
ば式Ｘ　ｌｌ［を生成する。このマンデルアミドを強酸
触媒、例えばポリリン酸、硫酸または液体フッ化水素に
よってラクタム、例えば式Ｘ　ＩＶ　Ｋ　’ｆＡ式化す
る。このラクタムを好ましくはルイス（Ｌｔｔｗｉｓ　
）酸タイプの水素化物試薬例えばポラン−テトラヒドロ
フランで還元して弐Ｘの如き目的のアミンを生成させる
。

スチレン−オキサイド径路（２Ｊ）Ｋは還流エタノール
中またはスルホラン中にて１４０〜１７０℃で２−アリ
ールビロリソン例えば式ＸＩとスチレンオキサイド例え
ば式Ｘｖｌとの縮合が含まれ、アミノアルコール例えば
式Ｘ■を生ずる。このアミノアルコールを酸触媒例えば
ｙ＋？リリン酸、４８％臭化水素酸または硫酸と共に加
熱して目的の生成物アミン例えば式ＸＫ環式化する。

ブチロラクトン径路ＣＥ）は溶媒なしに約１００℃でア
リールエチルアミン例えば式■とブチロラクトン（また
はその同族体）との反応に基すき、アミドアルコール例
えば式ｘ　ｖｉを生成させる。このアミドアルコールを
ビリジン中の三酸化クロムで注意して酸化することＫよ
シ、径路（１３）に示した如く式（Ｉ）の目的化合物に
転換するために、イミド径路の重要な中間体に転化する
ことができる。

また、アミドアルコールを１１０℃でトルエン中のオキ
シ塩化リンによシ、次いでトルエンに不溶性の物質を水
酸化す）　ＩＪウム水溶液で処理し、そしてｌ・ルエン
溶液中で加熱することによシ、イミニウム塩例えば式Ｘ
■に転化することができる。

このイミニウム塩をＮａＢＨ４またはＬｉ、４１Ｊ１４
によって目的のアミン例えば式ＸＫ還元することができ
る。またイミニウム塩を有機金属試薬例えば有機リチウ
ムまたは有機マグネシウム（グリニアール）化合物と反
応させ、式（Ｉ）の１０６−置換された目的アミンを生
成させることができる。例えばエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中にてメチルマグネシウムブロマイドとのグ
リニアール反応によシ、式（Ｉ）の１ｏｂ−メチル化合
物例えば式１ｖが誘導される。

径路（／１）〜ＣＥ）における環式化反応はジアステレ
オマーの混合物を生ずる。成る場合には、生成物の混合
物は特定のジアステレオマーに極めて富んで−ることか
ある。このジアステレオマーを有機化学の分野に精通せ
る者にとっては公知の標準的方法、例えば遊離塩基の分
別結晶または液体クロマトグラフィー、或いは酸付加塩
の分別結晶によって分離し、そして精製することができ
る。

ノアステレオマ−を６及び／または１０ｂ位置でプロト
ンの塩基−誘導交換によって相互交換することができる
。特に６及び／または１０ｂプロトンをもつ式（Ｉ）の
化合物に関連するラクタムジアステレオマーをアルカリ
金属炭酸塩、例えばに、ＣＯ５の存在下において、水性
ツメチルホルムアミド中で約１００〜１５０℃に１〜１
０００時間加熱することによシ、ノアステレオマ−の平
衡混合物を生成させることができる。また、６及び／ま
たは１０ｂプロトンをもつ式（Ｉ）のアミンノアステレ
オマーを水性ジメチルホルムアミド中で、アルカリ金属
水酸化物、例えばＮａＯＨの存在下において約８０〜１
５０℃に１〜６０時間加熱することにより、ノアステレ
オマ−の平衡混合物を生成させることができる。かかる
平衡化の用法は、環式化による最初の生成物の混合物と
比較して、少ない方のジアステレオマーの割合ケ高める
ことができる。適当な例においては、この平衡化法は、
６−位プロトンをもつ一般式（Ｉ）の化合物に対する２
、５及び１０ｂ立体中心（５ｔｅｒｅｏｃｅｎｔｏｒ　
）　トロ立体中心との間、１０ｂ−位プロトンをもつ式
（Ｉ）の化合物に対する１０ｂ立体中心と２，５及び６
立体中心との間の相対的立体配置を変えることができる
が、しかし式（Ｉ）の化合物におりる２及び５立体中心
間は変えることができない。

１０ｂ−位プロトンをもつ式（Ｉ）の化合物の最初のノ
アステレオマー組成を変える他の方法には酢酸第二水銀
による酸化、次いで中間体イミニウム塩例えば式Ｘｌ’
ｌｌのＮａＢ１１４、ＬｉＡＩＩＩ、または触媒的水素
添加、径路（Ｅ）参照、による直接還元が含まれる。ま
だ、イミニウム塩を式ＸＸＩ　の如きエナミンに異性化
し、そして酸化白金上で触媒的水素添加によって還元す
ることもできる。

Ｃ６ＩＩ、ｌ Ｘα ＸＸ　ＸＸＩ ｃ、ｔｔ、ｘα十Ｘｂ 三 ６ 本発明の化合物は遊１ｔｊ＋塩基型において製造し、そ
して利用することができる。また本化合物は無械敵また
は有機酸、例えばハロケ゛ン化水素酸例えばｌｌＣｌ、
ＨＢｒ、Ｈｌ、硫酸、−ｒレイ７２２、ヘギサム酸、過
塩素酸、フマル酸、サッカリン、等の製剤上許容し得る
無宿性の酸付加塩として用いることもできる。

ｌがヒドロキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は一般
に対応するメトキシ誘導体から、１００〜１３０℃で酢
酸中の４８％ＩＩ　１３　ｒ或いは−７８〜−２０℃で
塩化メチレン中の１ＩＥｒ、を用いる標準的脱メチル化
法によって製造される。イがアミノフェニルである式（
Ｉ）の化合物はニトロフェニル同族体から、該ニトロ化
合物をエタノール中でｐ　ｔ０２の如き触媒の存在下に
おいて水素で還元することによって得られる。アミノフ
ェニル誘導体から、Ｒ，またはｌ？。が低級アシルアミ
ノまたはペンゾイルアミノである化合物を実施例に述べ
た如くしてそれぞれ所望の塩化アルカノイルまたは塩化
ベンゾイルとの反応によって製造することができる。

アシルアミノ誘導体は、例えばｌがアセチルアミノ（Ｃ
Ｍ、Ｃ０ＮＨ−）置換されたフェニルである化合物を４
がエチルアミノフェニルである化合物に還元することに
よって、ＢＨ３で還元してＲ８またはＲ，がアルキルア
ミノである化合物を生成させることができる。ｌがシア
ノで置換されたフェニルである本発明の化合物は、テト
ラキストリフェニル−ホスフィンパラジウムを用いて対
応するブロモ化合物とシアン化第−銅との反応によって
得ることができ、そしてかかるシアン生成物から、対応
するカルがキシアミド、例えばＲ、＝−ＣＯＮＩＩ、、
を水酸化カリウムの如き強塩基との反応によって得るこ
とができる。式（Ｉ）のＲ４及び／またはＲｓがアルキ
ルである場合、対応する水素置換された化合物を製造す
ることができ、次にテトラヒドロフラン中のりチウムソ
イソグロビルアミント適当なヨウ化アルキルとの反応に
よってアルキル化することができる。

式（Ｉ）の化合物は中枢神経において有用な生理学的活
性を与える。更に詳細には、式（１）の化合物は温血動
物におい−ｃ抗うつ病（ａｎｔｉ　ｄｅｐｒｅｓｓａｎ
ｔ）活性を示す。式（Ｉ）の化合物群において、有用な
抗うつ病活性は特定のノアステレオマーと協同すること
ができる。

ＸＸＩＩ　ＸＸｌ１１ 本発明の新規化合物の有用性は、テトラベナジン（ＴＢ
Ｚ）のうつ病効果の拮抗作用（ａｎｔａｇｏ−ｎｉｓｍ
）を含む抗うつ病剤に対する標準試験に基すいて示され
る。これは米国特許第３，７８７，５７７号に記載され
た「古典的」テトラベナジン拮抗作用アッセイである。

この試験において、通常の診査（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒ
ｙ　）活性を減少させ、そして下垂症（ｐｔｏｓｉｓ　
）を銹発する薬剤であるＴＢＺ３２　＊７　／　ｋｇ腹
腹腔性注射３０分前に試験化合物をマウスに注射する。

３０分後、マウスを２つのノクラメータ二通常の診査活
性（ＥＡ）の存在及び下垂症（７’ｔ）の逆転に対して
試験する。マウスの対照群にＴＢＺ３２ｔｎｙ／に９腹
腔内のみを与える。

本発明の新規化合物の生理学的活性は第１表及び第■表
に示した成る代表的な非限定な例によって理解すること
ができる。

第１表に化合物番号、構造式、試験した化合物のＨＸま
たは酸付加塩型として、試験した化合物を示す。第■表
は第１表の種々な化合物の名称を〈 褌　唆 ψ　− 寸　−ψ ｅｈ　の ｏｏ　■　Φ　曙ｎ　ｃｙ＋　寸 ！ロ　−００　ザ寸 のへ　の−　のへ 貧　櫂♀　△ ｌＦ＋　ぺ　ン へ　に　と の　Ｎ　り Φ雷　−Ｉ　１１’）言 ｃｑ　＋ｎ　００　（７１０１−１ ｗ　ｃＱｍ　−Ｉ　Ｃｏ　ｗ 噴Ｎ　寸へ　の− ＼ に　に　ベ 寸　υ　Φ Ｃ％Ｉ　Ｃｏ　マ ψ・　ω・　トｅ １　ロ　の　ロ　（至）！ 膿　へ　ＶＩ　■　ψ　ザ クＩＮ　の−のへ に　に　− ロ　へ へ　の 口の　めロ トー　囚υ ＼ Ｎ１＋１ 十　℃における酸−溶解塩の融点（ｄ＝分解）；再結晶
溶媒（Ｅ＝無水エタノールｉ　Ｍ−メタノール；Ｐ＝２
−プロノぐノール；ｒ！、Ｅ＝エチルエーテルｉＥ、４
＝酢酸エチル：Ｂ＝ｔ−ブタノールＨＷ＝水；ｌ＝アセ
トニトリルＨＡｃ＝アセトン；Ｄ＝ニジクロロメタンＴ
＝テトラヒドロフラン）。

＋十構造式挙示は主に＠ＨＮＭＲスペクトルデータに基
ずく。一連の系の全体に対する立体化学的構造を確証す
るために、式ＸＸＶ　、　Ｘ　ＬＶＩ　。

ＸＸＶＩに対するラクタム前駆物質及びＸαに対するラ
クタム前駆物質（即ち■α）についてＸ−線結晶学的分
析を行った。

第１表 Ｎｏ、Ｍ　ｃ　Ｎ　化合物ノ名称 翫 Ｘｂ　４８０３　［６α、１０ｂβ、］−１，２゜３．
５，６，１０６−ヘギザヒ ドロー１０　ｂ−メチル−６−フ ェニルピロロし２．１−ｄＪイ ソキノリン Ｘｂ　４６１２　［６α、ｔＯｂβ］−１＋２＋−２３
，５，６，１０ｂ−へキサヒ ドロ−６−フェニルビロロ〔λ １−ａ」イソキノリン Ｘ’ＸＩＶ　５５３１　６　（Ｘ　−（３＋　４−　’
）　りＣ１０７：ｘ−ニル）−ｔ、２．ａ、ｓ、ｅ。

ｌＯｂα−へキサヒドロピロロ 〔２，１−α〕イソキノリン ＸＸＶ　４９８５　１，２．３＋５．６．１０ｂβ−へ
キサヒドロ−６−メチル− ６α−フェニルピロロ〔２，１ 一α〕インギノリン ＸＸＶＩ　５１７５　［６α、ｔ０６β］−１，２゜３
．５，６，１０ｂ−ヘキザヒ ドロ−８，９−ジヒドロキシ− ６−フェニルピロロ（）、ｌ− α］イソキノリン ＸＸＶＪＩ　５１９９　（６α、１０６β）−ｔｔ２＋
３．５，６，１Ｏｂ−へキサヒ ドロ−８，９−ジメトキシ−６ ＸＸ）１１　５２５４　（６α、１０ｂα）−６−シク
ロヘキジルー１．２，３，５゜ ６．１０６−ヘキサヒドロピロ ロ〔２，ｌ−α〕インキノリン ＸＸＩＸ　５２９２　（６α、Ｉｔ）ｂβ）−６−（４
−クロロフェニル）−１＋２＋ ３．５，６，１０６−ヘキサヒ ドロピロロ〔２，１−α〕イソ キノリン ＸＸＸ　５３２１　６α−（４−クロロフェニル）−Ｌ
、２，３，５，６，１０６ ＸＸＸＩ　５３４４　１．２，３，５，６．１０ｂａ−
へキサヒドロー６α−（４− メトキシフェニルピロロ〔２゜ １−α〕インキノリン ＸＸＸＩＩ　４９１４　［６α、１０ｂβ〕−９−りｏ
。

−６−（４−クロロフェニル） −１，２，３，５，６，１０ｂ ＸＸＸＩＩＩ　５３４６　１，２，３，５，６．１０ｂ
β−へキサヒドロ−６α−（４− メトキシフェニル）ビロロシ２゜ １−αｊイソキノリン ＸＸＸＩＶ　５３３５　１，２，３ｔ５，６．１０ｂ−
ヘキサヒドロ−６−フエニルビ ロロ〔２，１−α〕インキノリ ノー６−オール ＸＸＸＶ　ｓ　３７　ｓ　４−　（１１２１３１５１６
。

１０６β−へキサヒドロピロロ （２，ｔ−ａ）イソキノリン− ６α−イル）ベンゼン−１，２ −ソオール ＸＸＸ’／、Ｉ　’５３９７　４−（１＋２．３，５，
６゜１０６α−一＼キザヒドロピロロ 〔２，ｌ−α〕イソキノリンー ６α−イル）フェノール 〔２，１−α」イソキノリン− ６α−イル）−１，２−ベンザ ンジオール ニトロフェニル）−ピロロ〔λ ｌ−α〕インキノリン ＸＸＸＩＸ　５４８０　１，２，３，５，６．１０ｂα
−へキサヒドロ−９−メトキシ 一６α−フェニルピロロ〔２゜ １−ａ〕イソキノリン ＸＬ　５４９４　１．２，３，５，６．１０ｂβ−へキ
サヒドロ−６α−（３− メトキシフェニル）ピロロ〔４ １−α〕イシキノリン ＸＬＩ　５４９７　３−（１，２，３，５，６゜１０６
β−へキサヒドロピロロ 〔２，１−α〕イソキノリンー ６α−イル）フェノール ＸＬｌｉ　４７２１　（６α、１０ｂα〕−９−クロロ
−６−（４−クロロフェニル） −１＋　２　ｒ　ａ　＋　ｓ　Ｔ　ｅ　＋　１０　ｂ−
ヘキサヒドロピロロ〔２，ｌ −ａ〕インキノリン ＸＬＬＩＩ　５３８６　１，２，３，５，６．１０ｂ−
ヘキサヒドロ−６−フエニルビ ロロ〔２，１−α〕イソキノリ ノー６−オール ＸＬ■　５４９８　ａ−（ｔ、２．ａ、ｓ、ｅ。

１０ｂα−ヘキサヒドロピロロ 〔２，１−α〕インキノリンー ６α−イル）フェノール ＸＬＶ　５４２６　１，２，３，５．６．１０ｂβ−へ
キサヒドロ−６α−（３゜ ＸＬＶＩ　４９８１　１，２，３，５，６．１０ｂ（１
−へギザヒドロ−６−メチル− ＸＬ”ｌ’Ｊ［５６０５１，２，３，５，６，１０ｂβ
−へキサヒドロ−７−メトキシ 一６α−フェニルピロロ〔２゜ ｌ−α」イソキノリン Ｘ７．Ｖｌｌ＋　５５５６　４−（１，２，３，５，６
゜ｌＯｂα−ヘキサヒドロピロロ （２，１−ａ３インキノリン− ６α−イル）ベンゼンアミン ＸＬＴＸ　５５５８　１，２，３，５．６，１０６β−
ヘキサヒドロ−６α−〔（３ 一トリフルオロメチル）フェニ ル〕−ピロロＬ　２ｒ　１−　ａ　Ｊイソキノリン Ｌ　５６８７　９−フルオロ−６α−（４−フルオロフ
ェニル）　−１、２、３゜ ５．６．１０ｂ−ヘキサヒドロ 一１０ｂβ−メチルピロロし２゜ １−α〕イソキノリン ＬＩ　５７０７　［６α、１０ｂβ：ｌ−６−（２キノ
リン ＬＩＩ　５２５０　１，２，３，５，６．１０ｂαノリ
ン ７、ｍ　５６０３　６α−フルオロ−１，２，３゜５．
６．１０ｂα−へキサヒド 製造し得る他の特定な化合物には次のものが含まれる： ＬＩＶＩ、２，３，５，６，１０６ｃｔ−ヘキサヒ）’
０−６α−（４−二）ロフェ：ル）−ピロロ〔２，１−
α〕イソキノリン； Ｌ”ｖ’　〔６Ｃ１，１０ｂβ］−６−（４−ブロモフ
ェニル）−１＋２．３，５，６，１０７＋−ヘキサヒド
ロピロロ［２，１−ｃｘ］インキノリン；及びＬ■１　
、２　、３　、５　、　Ｇ　、　１０　ｂβ−ヘキサヒ
ドロ−６α−（４−メチルチオフェニル）−ピロロ〔２
，１−α〕インキノリン。

式Ｌ　ＶＪで示した化合物を径路（Ｃ）によって製造し
、メタノール／エタノール中で結晶化によって過塩素酸
塩、融点＝２０２〜２０３．５　”Ｃ，として単離する
。本発明の好ましい化合物にはＸＬ、１％；。

Ｌ（及びＬ　ｔｌｉで表わされる化合物が含１れる。一
般に、ｌＯｂβ化合物は対応する１０６α化合物よシも
大きい活性を示す。

本発明における化合物の製造を説明する以下の実施例に
よって本発明を更に理解さＪシよう。これらの実施例は
説明の目的で示１〜．ｔものであり、意図または範囲に
おいて本発明全限定するものとし−Ｃ解釈すべきでない
。

次の式（４１、（５１及び（６）を以下の実施例１及び
２に述べる。

５６ （／４）径路に対する次の方法は−ヒに示した亜径路（
α）、（り及び（Ｃ）を示す。

旧式に示したエネラクトン（ｏ、　ｉ　１モル）、例え
ばα−アンダリカーラクトンを塩化メチレン３゜ｍｅ中
のアリールエチルアミン、例えば」二記の径路（／１）
に示した如きソフェニルエチルアミン（０，１０−１ニ
ル）と合わせ、そして３０分間放１べする。この溶液を
真空下で蒸発させて油が得られ、このものをＰＰ／１（
２００９）と８・わせ、蒸気糸上で４時間加熱する。反
応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相
を水で１回、飽和ＮａＣ１で１回洗浄し、そし−Ｃ乾燥
（ｉｉｇ、５ｏ４）する。Ｘ究下で蒸発させてラクタム
が得られる。

ＣＩＴＩ　ａ　）　、一般的方法に従って２，２−ソフ
ェニルエチルアミン（６，Ｏｙ　、０．０３モル）及ヒ
α−アンケ“リカーラクトン（３，２１’、０．０３３
モル）を合わせた。処理して、ジアステレオマーラクタ
ム１１）　ａ及び■ｔ　ｂの混合物（９４７６、ＧＬＣ
’）を得た。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、
白色結晶性ＩＩＩαを得た、融点１３５〜１３６℃。

乾燥トリエチルアミン（１０，２Ｆ　、　０．１０モル
２を塩化メチレン５０ｍ／！中で合わせ、そして０℃に
冷却した。塩化メチレン２５ｍｅ中のクロロギ酸エチル
（１１，３ｔ　、　０．１０モル）を０〜５℃で徐々に
加え、０℃で２時間、次に１０℃で１時間攪拌する。こ
の混合物に塩化メチレン５０ｍ／中の２−アリールエチ
ルアミン（０，１０モル）を５℃で加え、この溶液を周
囲温度で一夜攪拌する。水（５〇−）を加え、そして反
応混合物を２時間攪拌する。

有機相を分離し、５％ｌＩＣ１で１回、５％Ｎ　ａ、　
ＣＱ。

で１回洗浄し、そして乾燥（Ｎα２　ＳＯ４）する。溶
液を濾過し、真空下で蒸発させ、粗製のケトアミドが得
られる。この粗製の物質にＰＰＡ（約１００２）を加え
、この混合物を蒸気浴上で２０時間攪拌する。混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層をＩｆ２０
で１回、　５％Ｎａ２Ｃｏ、で１回洗浄し、そして乾燥
’（Ｃａ、Ｃ１，）する。真空下で蒸発させて粗製のラ
クタムが得られる。

（ｌ［α）、上記の方法に従い、レズリン酸（１１８ｆ
、’０．１０モル）を２．２−ジフェニルエチル′アミ
ン（１９，７？　、　０．１０モル）と反応させ、粗製
のラクタムＩＩＩα及び１１１　ｂの混合物（１６／１
゜ＧＬＣ）を得た。この混合物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶し、白色結晶性のＩＩＩα、融点１７７、５
〜１７９℃、を得／こ。

一般的方法Ｊ／（Ｃ）、ケトエステル（０，ｔ　ｏモル
）及びアリールエチルアミン（０１０モル）を合わせ、
１３０〜１８０℃に２４時間加熱する。この油を真空下
に置き、残っている水またはエタノールを全て除去する
。この残渣をＰ　Ｐ　Ａ　（２００ａＩｅ　）と合わせ
、蒸気浴上で２４時間加熱する。水（７５０ｍ／）を加
え、固体のラクタムをＰｉまたは抽出する。

（ＩＩＩ　ｆｆ、　）　、一般的方法に従ってジフェニ
ルエチルアミン（１９，７？　、　０．１モル）及びレ
ブリン酸エチル（１４，６ｆ　、　０．１０モル）を反
応させてラクタム混合物ｍα及びｍｂ＜約１５／１）を
生成させプこ。

一般的方法Ｂ、乾燥ＴＩＩＦ１００ｍｌ中のアリールエ
チルアミン（０１０モル）を乾燥１’ｌｌＦ１００ｍ／
中のコハク酸無水物（０，１−０５モル）に０℃で徐々
に加える。（また塩化メチレンを用いた）。

反応混合物を周囲温度で１時間債、拌し、次に真空下で
蒸発させてアミド−敵がイＡられる。このアミド−酸の
アミドへの環式化は（σ）このものを％媒なしに１７０
℃に４時間加熱するが、或いは＋ｂ）このものを酢酸エ
チル１００ｍ中の塩化アセチル（，４ｃＣ１）２５ｒｎ
／と合わせ、この？＋ｊ液を還流下で１０時間加熱する
ことによって行われる。使用前にイミドを１与結晶する
ことができる。生じるイミドを熱水エタノール４００ｍ
ｅと混合し、氷／メタノール浴によって−１０°Ｃに冷
却し、能率よく攪拌する。Ｎａ、Ｂ／：１４（０，４０
−Ｅ　ル）を加え、次にＣ１ｌ、　Ｓ　Ｏ３，Ｈの１５
滴を加える。能率よく攪拌しながら温度を一り０℃〜θ
℃に保持し、１５分毎に２Ｎエタノール性ＣノＩ、５Ｏ
３１１５７Ｉ￥Ｉを加える。５時間後、温度をＯ”Ｃに
保持しながら、ｐＨ値が３よりも小さくなるまで、２Ｎ
Ｃ”〃３ｓ　Ｏ，、／７をより速かに加える。この添加
中、エタノール２００　ｍｅを加えて泡状の反応溶液を
希釈する。次に反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌す
る。反応混合物を水及びＪｉＸ化メチレンで処理する。

有機溶液を分離し、水で１回、飽和ＮａＣ１で１回洗浄
し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）する。真空下で蒸発させ
てエトキシピロリジノンが得られる。このエステルをＰ
ＰＡ（１００π７りと合わせ、蒸気浴上で６時間加熱す
る（電子に富んだ芳香族基上で環式化する際には、ＰＰ
Ａの代シに還流しているエタノール性１１Ｃ１を用いる
ことができる）。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。有機層を分離し、水で１回、飽和Ｎａ、Ｃ
１で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空下
で、俸発させて粗製のラクタムが得られる。

法に従い、２，２−ジフェニルエチルアミン（１９，７
？、０．１０モル）及びフハク酸血「水物（１０，６り
、　０．−１０５モル、分析値９９％）を合わせ、１７
５°Ｃに加熱し、イミドを得た。ｌ）　７Ｊ　、４と共
に親元し、そして環式化した後、処理１．て白色の固体
ラクタムＩＸａ及びｌ’ｃ　／ｌ　（９３／　７　、　
ＧＬＯ）を得た。酢酸エチル／メタノールからＶ”　ｈ
’：’、（晶り７、白色結晶性）ｒｘ　ａ　Ｘ融点２０
４．５−２０５５６ｃ１を得た。

ン（４ａ）、一般的方法に従い、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−フェネチルアミン（３５Ｖ、０．
１モル）及びコハク酸無水物（１４，３ｔ　、　０．１
４３モル）を含わせ、そして１７５°（′シ（加熱した
。粗製のイミドをメタノールから再結晶して精製された
イミドを得た。イミド物質（１５，Ｏｆ、０．４モル）
を常法で還元してエトキシピロリソノンが得られ、この
ものをエタノール１０〇−に溶解した。エタノール注Ｈ
Ｃｌ２０滴を加え、反応混合物を還流下で加熱した。１
０分毎に、次の３０分間にわたジエーテル性ＪＩＣ１１
ｍｅをこの反応溶液に加えた。反応混合物を真空下で蒸
発さ一＼１ せ、゛ラクタム４α及び４ｂの油状混合物（９／１１Ｇ
ＬＣ）を得た。この混合物を酢酸エチルから再結晶し、
白色結晶性の４α、融点１４０〜１４１パＣ１を得た。

一般的方法Ｃ，マンデル酸（０，１０モル）をキシレン
中で２−アリールピロリジン（０，１０モル）と合わせ
、ディーンースターク・トラップ（Ｊ）ｅαｎ−５ｔａ
ｒｋ　ｔｒαｐ）を付けて還流下で４５時間加熱する。

この溶液を真空下で蒸発させて油が得られ、このものを
ＰＰイ（２０ｆ）と合わせ、時々攪拌し力から１００℃
に１時間加熱する。混付物を氷水（４００ｍ／）に注ぎ
、塩化メチレンで抽出する。

有機層を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ｈＩ’ｇ　Ｓ０
４　）　Ｌ、そして真空下で蒸発させ、粗製のαラクタ
ムが得られる。

４−ブトキシマンペル酸（２６ｙ、　０．１３３モル）
を２−フェニルピロリジン（２１ｊ、　０．１４３七ル
）と反応させて褐色油が得られ、このものをＰＰイ（３
００Ｆ）と合わせ、そして１００°Ｃに加熱した。処理
して、ノアステレオマーの１１は３：２混合物（６α：
６ｂ）として所望のラクタムが得られ、このものをＩＩ
　Ｐ　Ｌ　Ｃによりて分ｐ；ｒ＋シた。

一般的方法１）　、スチレンオキサイド（Ｏ２０モル）
及び２−アリールピロリジン（０，１０モル）を無水エ
タノールまたはテトラメチレンスルホン（１００ｒｎｌ
）中で合わせ、この溶液を２〜８時間還流させる。エタ
ノールに対しては、溶液を真空下で蒸発させて油が得ら
れ、そしてスルホランに対し、ては、このものを５倍容
量の水で希釈する。

油をエーテル及び１＃　ＨＣＩ　（ＩＪ、）間に分配さ
せる。水溶液を５０％Ｎａ０１ｆでアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出する。エーテル溶液を乾燥（Ｋ２Ｃ
Ｏ３）シ、真空下で蒸発させて油が得られ、このものを
ポリリン酸（２ｓｏｙ）と合わぜ、ｉｏｏ℃に３０分間
加熱し、砕氷１１に注ぐ。この混合物をＣ１ｆ、Ｃｌ２
（４Ｘ　５００屑ｌ）で抽出する。

有機層を５０％Ｎ　ａ　ＯＩｆで１回、水で３回洗浄し
、乾燥（Ｋ２ＣＯ８）シ、真空下で蒸発させて生成物が
得られる。

フェニル〕ピロロＣ２，１−αコイソキノリン（ＸＬＩ
Ｘ）。

脩−トリフルオロメチルスチレンオキサイド（２８，Ｏ
ｆ　、分析値８０％、Ｏ１２モル）及び２−フェニル−
ぎロリジン（１９，９ｙ　＊　分析値ｓ　８％、　０．
１２モル）を無水エタノール（１２（］　ｍｅ　）中で
合わせ、一般的方法に従つ°Ｃ処理し、、　＞Ｈ１！！
の生成物の混合物（ＧＬＣにより３／１．ｊ合材た。

この異性体アミンを分取型ＩＩＰＬＣ（クロ１コホルム
／酢畝エチル、９：１）によって分Ｉｒ’ｆ　Ｌ、表；
但化合物ＸＬＩＸが得られ、このものをそのｊｆｃ　ｉ
　ｉ、、　’に変えた。

、一般的方法、中間体ラクタム、例えば■１．１＼゛及
びＸＪ〜・′を、注意しで−Ｃラン・Ｔ　ｊ／　ｆｉ’
で還元することによって、本発明の化合物を生成させる
ためす（二還元することができる。このラクタム（０，
０１８モル）　ｔＴＩＩ　Ｆ　（４０，，０モル）に浴
解し、０　”に　−Ｃポラン・ＴＩＩＦ　（１，０Ｊ　
０．０５モル）に徐々に加える。この溶液を還流下で１
時間加熱し、そして０℃に′冷却する。水（１０，０暫
（り、次いで塩酸（１２，ＯＭ、　１５．０ゴ）を加え
る（双方徐々に）。

反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。Ｔ　ＩＩ　Ｆ
を貿ダ、モし、水５０ｍ１を加え、この溶液を還流下で
１５分間加熱する。溶液を水浴中で冷却し、１ＮＮａ　
０１１　でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。

有機相を水で１回、飽和ＮαＣｔ　で１回洗浄し、そし
て乾燥（Ｋ２ＣＯ，）する。この溶液を真空下で蒸発さ
せてアミンが得られる。

；■）、ラクタム５　ｂ　（６，Ｏｆ　、　０．０１８
モル）及びボラン・ｉ’ｌｌノ”　（５０，０ｉ！／！
、０．０５モル）を一般的方法に従って結合させた。処
理して粗製のアミンＸ　Ｘ　Ｘ　Ｈを得尼。過塩素酸塩
を塩化メチレン／２−ゾＰパノールから製造した。メタ
ノールから再結晶し、純粋なアミン塩ＸＸＸ１しＪｉＣ
ＩＯ４を得た、融点２４２〜２４５Ｔ；。

（ｏ、ｉｏモル）をＩ）ＭＳＯに溶解する。水（２０ｎ
り及びＡ、（？（Ｊ３（１００Ｆ）を加える。反応混１
１５″ 合物を平衡に達するまで、還流下で加熱する（一般に１
３０℃で油浴を用いる）。これには通常１〜３時間の加
熱を必要とする。反応の進行を、被検物質を取り出し、
これを氷水で冷却（−１塩化メチレンで抽出し、そして
Ｇ　Ｌ　（、’で分析することによって監視する。反応
混合物を水浴で速かに冷却し、水（５００ｍｌり及び塩
化メチレン（５００＋ｒｆ　）で処理する。有機層を分
ｔｉＩｌ・・シ、水で３回、飽和ＮａＣ１で１回洗浄し
、そして乾燥（ＡｆｇＳ０４）する。この溶液を真空下
で蒸発させてラクタムの混合物を生成させ、このものは
一般に液体クロマトグラフィーを用いて分離される。

及ｏｒｘｂｏ粗製の混合物（９３／７、ＧＬＣ）（１９
，５ｔ　、　ｏ、　０７　ｓモル）を一般的方法に従っ
てＪ）Ａｆｌ’　１５０　ｍｌ’、、水１５ｍｇ及びに
、Ｃ０８（７，５９）と合わせた。平衡時に、反応混合
物を処理し、ラクタムｒｘ　ａ及びＩＸ　ｂ　Ｉ）混合
物（ｌ／１、ＧＬＣ）（１６０２，８２％）を得た。こ
のラクタムをシリカゲルカラムで高速液体クロマトグラ
フィーを用いて分前した。ラクタムＩＸｂを酢酸エチル
から再結晶し、白色の結晶を得た、融点１２６．５〜１
３２５℃。

アミンの平衡化、一般的方法、アミン（Ｏ，Ｏ１モル）
を１）Ａｆ　Ｓ　０３０　ｔｙｒｅ及びｌ　ＯｉＶ　Ｎ
ａ０Ｉｌ　（水性）３０ｙｄに溶解し、Ｎ２下にて、；
■流ドで加熱する。平衡に達した際、反応混合物を水浴
中で速かに冷却し、水（２００ｍｅ）及び塩化メチレン
（３００ｍ／）で処理する。有機相を分１？ｉｉし、水
で３回、飽和ＮａＣ１で１　回洗浄シ、乾燥（Ｒ’、　
（：ｏ、）する。この溶液を真空下で蒸発させ、アミン
の混合物が得られる。

１１）、化合物Ｘ７，１１　（（１，５Ｏｆ、１．５７
　ミリモル）をｌ）　１１ｆ　Ｓ　（ン５．Ｏｍｅ及び
ｌ　ＯＮ　Ｎ　ａｏｌＩ　５．　Ｏｎｒｉにｈ′＋解し
、Ｎ２下にて還流温度に加熱した。１時間後、反応混合
物を処理し、アミンＸ　Ｌ　ＩＩ及びＸＸＸＩ＋の混合
物（２／１．ＧＬＣ’）が得られ、このものを液体クロ
マトグラフィーによつ−（Ｇ　Ｊ’ｓ：”　した。過塩
素酸塩は実施例２における如くして得られた。

実施例４ ７’／／、Ｆ５００１ｎεに溶解した１、２，３．１０
ｂ−テトラヒドロ−６−フェニルピロロ［２，１−α］
イソキノリｙ−５（６７７）−）ｒ７　（ＸｉＶ）（２
５，０ｐ、０．０９５モル）を５℃に冷却した。ナトリ
ウムヘキサメチルジシラソド（３３，０’！　、　０．
１８モル）を加え、この浴液をはげしく攪拌し、乾燥０
２を溶液中に１．５時間吹き込んだ。溶液を真空下で蒸
発させて油が得られ、このものを亜硫酸ナトリウム（５
０Ｆ、０．４０モル）を含む水（１，０１）及び塩化メ
チ１７７間に分配させた。梅機層を水で１回、塩水で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させ、粗製のヒドロキシラクタム（２６Ｆ、９．８
％）を得７Ｅｏこのヒドロキシラクタムケシリカゲルカ
ラムで高速液体クロマトグラフィーな用いて分＋’ｉ、
ＩＬ／た。乾ｊ３’ｉ、ｉ’　１１　Ｆ（７５ｍｌ！、
　）中のラクタム（３，９？　、　０．０１４モル）を
水浴で冷却しなからＩＪ（７ノノ１１・Ｉ’ｌｌ）・″
（５５ｍｅ　＋０、０５５モル）１（徐々に加えた。こ
の溶液をＮ２下で１時間還流さぜ、次に５℃に冷却し／
こ。メタノール（５０ｍ１．）を徐々に加え、このｉｄ
液を周囲温度で３０分間攪拌し、次に！（タニ千で：ｊ
・：ｇ　＋ｌｐさせて油状の生成物を得た。臭化水素酸
塩をツクノール及び２−プロ・ぐノールの混合物中で製
造した、白色固体、１４′１１点２１１〜２１２“Ｃ１
゜実施例５ インキノリン、乾燥塩化メチレン（１００Ｆ７６）中の
１．２，３，５，６．１０ｂ−へギザヒドロ−６−ヒド
ロキシ−６−フエニルビロロ［２，１−α］インキノリ
ンー５−オン（実施例ＩＶのヒドロキシラクタムの製造
に示した如くして製造したもの）（３９，Ｏｆ、０．１
４モル）をＮ２下で乾燥塩化メチレン（７０Ｍｌり中の
ジエチルアミノスルホトリフルオライドの冷（−７８℃
）溶液に４５分間にわたって滴下した。−７０”Ｃで１
０分間攪拌した後、溶液を１時間にわたって室温に加温
した。

この溶液を５℃に冷却し、水（２００ｍ／）を徐々に加
えた。有機層を分＃　Ｌ　、水で１１１ｉＪ、塩水で１
回洗浄し、乾燥（人２Ｃ０３）シ、真空下で蒸発させて
黄色固体（３８Ｆ、９７％）を得た。異性体のフルオロ
アミドをシリカゲルカラムで高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分ｇｌ＋ｃ　ｔ、た。乾燥７’　１１　Ｆ（
２ｏＯｍｌり中のフルオロラクタム（１２，８ｆ。

００４５モル）を５℃でＩ　Ｍ　ＢＢ、・ｉ’Ｊノ／”
（１９０ｍｅ、　＋１．１９モル）に徐々に加えた。メ
タノール（２００ｒｎｌ　）を徐々に加え、そして周囲
温度で２時間攪拌した。この溶液を蒸気浴上で１５分間
加熱し、次に真空下で蒸発させて油を得／ζ。この油を
ｌＮ塩ｒＲ（５００ｍｌり及びエーテル（２００７，１
ｅ　）間に分配させた。水浴液を１０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム浴液でｙ°ルカリ性にし、そして塩化メチレンで
抽出した。有機溶液を水で１回、塩水で１回洗浄し、乾
燥（Ｋ２ＣＯ３）シ、真空下で蒸発さｂて油状の生成物
（９，３ｆ、７７％）を得だ。このものをその塩酸塩に
転化した、白色固体、２−プロパツールから再結晶後の
融点１９２〜１９３“Ｃ７゜す、与剤の目的として、本
発明による化合物を／ｉ・、Ｔ↓的に不活性な？！薬学
的担体及び活ｔ′Ｌ成分の１つの有効投与単位（１〜５
０１）　Ｔｒノア）からなるｆ、’））ｌｊ４の投与単
位形態、例えば錠剤、被僚され／ζ丸剤、カプセル剤、
ウエノ・−１粉剤、（ｈ７液、懸濁液、乳液、シロップ
、生薬等中の活性成分として′ｌｊ４　渦！Ｉｉ）＋　
’ＩＩ；Ｉ　ｉ”−経腸的または非経腸的に投与する。

うつ病の処置に対する人間への１日当シの投薬郊範囲は
本発明の化合物約ｌＯ〜２０００　ｙｒｒｖ、例えば平
均的な人間に対しては２００〜５００　Ｔｎｆである。

勿論、正確な投梨旦は選んだ特定の化合物の活性並びに
患者の体亘及び必璧性に従って変えられよう。かかる投
薬柾勿１日当シ２〜４回に公開して投与することができ
る。

以下の実施例は活性成分として本発明の化合物を含んで
なる２、３の架剤投与単位組成物を説明するものであシ
、木ロラ明を実際に使用する適当な方法を表わす。部は
特記せぬ限り重引部である。

実施例６ 錠剤 錠剤組成物を次の成分から製造した： （Ｘｂ　ｌフマル酸塩　１０００部 ラクトース　４５．０部 トウモロコシ殿粉　４５．０部 ステアリン酸マグネシウム　３０部 合　唱　２００．０部 活性成分を賦形剤の一部と配合し、この混合物を水中の
可溶性殿粉の溶液で造粒した。顆粒の乾燥後、これを残
りの賦形剤と配合し、この混合物を圧縮して１００〜錠
剤にした。各錠剤はピロロイソキノリン化合物５ｏｖｑ
を含有し、有効なｊｐ４　Ｊｌｐ学的作用をもつ経口投
与単位組成物であった。

実施例７ 被覆された火剤 火剤芯組成物を次の成分から製造（−１た：（Ｘ／））
フマル酸塩　１０００丁５１ｉラクトース　７５．０部 トウモロコシ殿粉　６５．０部 コロイド状ケイ酸　２，０部 可溶性殿粉　５．０部 ステアリン酸マグネシウム　３．０部 合　泪　２−５０．　Ｑ部 各成分を実施例６に述べた如くして処理し、この組成物
を圧縮し、て１００π７丸剤芯にし、次にこのものを普
通の方法において、本質的に糖、タルク及びアラビアゴ
ムからなる薄い殻で被覆しノｃ０各被段された丸剤はピ
ロロイソキノリン化合物４９　ｍｙを含有し、有効な薬
理学的作用をもつ経口投与単位組成物であった。

実施例８ シロップ シロップ組成物を次の成分から製造した：１．２，３，
５，６．１０ｂβ− （Ｘｂ）フマル酸塩　１００．０部 材蔗糖　１５０．０部 グリセリン（２回蒸留したもの）　２５　＋１．　（１
部ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　：（、Ｏｉ？１ｌｐ
−ヒドロキシ安息香酸ゾロＵＰ　ル２．　Ｏｊη１１風
味剤　必°及なプこけ 水（蒸留し／ζもの）　ｌ　！１．９５．　ｏ配合　泪
　２　５　０　０．　（ｌ　ｆ都実施例９ 錠剤 錠剤組成物を次の成分から製造しだ： ソギノリン（ＸＸＸ１’！Ｉｆ　）臭化水素酸塩　１０
０．０１ｙＢラクトース　２　（１，０部 トウモロコシ殿粉　２００部 コロイド状ケイ酸　２．０部 可溶性殿粉　５．０部 ステアリン酸マグネシウム　３．０部 合　計　１５０．０部 活性成分を賦形剤の一部と配付し、この混合物を水中の
可溶匪殿粉の溶液で造粒した。顆粒の乾燥後、これを残
りの賦形剤と配合し、この混合物を圧縮して１ｏｏｎｙ
錠剤にした。各錠剤はピロロイソキノリン化合物５（１
９を含有し、扇動な薬理学的作用をもつ経口投与単位組
成物であった。

実施例１０ 被覆された火剤 火剤芯組成物を次の成分から製造した：（ＸＬ■）臭化
水素酸塩　１００．０部ラクトース　４５．０部 トウモロコシ殿粉　４５．　ｆｌ　ｉ’１３コロイド状
ケイ酸　２０部 可溶性殿粉　５０部 ステアリン酸マグネシウム　３０部 合　泪　２０　＋’１．０６じ 各成分を実施例７に述べた如くして処理し、この組成物
を圧縮し１１５０　ｉｎｌ丸剤火剤し２、次（〆ごこの
ものを普通の方法において、木質的に糖、タルク及びア
ラビアゴムからなる薄い殻で被キ、４した。

各被覆された丸りＩすはピロロイソキノリン化合物７５
　ｎｆｉ７を含有し、有効な薬理学的作用をもつ経口投
与単位組成物であった。

実施例１１ ＃６０’Ｏｓ＋７！中のニトロ化合物Ｉ　Ｈ２Ｈ３１５
Ｈｎ。

１０ｂα・・ヘキサヒドロ−６α−（４−ニトロフェニ
ル）ピロロ〔２＋ｌ−ａ〕イソキノリン（Ｌｉ■）　’
２４．２　ｔをｐ１υ２２５２で処理し、必要に応じて
、基質を溶解させるために加温した。この混合物を４５
　ｐｒｉｇで約４５分間水素添加した。濾過助剤（３２
）を加え、そして反応混合物を濾過しだ。浴液を蒸発さ
せて淡黄褐色のシロップが得られ、このものｄ：長υ」
開放ｆｔ、　した際についには結晶した。２−プロパツ
ール中で４８％＃　１３　ｒによって製造したー臭化水
素酸塩をメタノールから再結晶し、淡黄褐色の小葉状品
を得だ、融点２５２〜２５８°Ｏ８ 実施例１２ 乾燥Ｃ，ｉｆ、Ｃ１２１５ｍ／中の実施例１１のアニリ
ン生成物２．Ｏｖに攪拌しながらＣ１１２Ｃ１２５ｒｒ
ｒ・′中の塩化アセチル６５０　ｗｌを徐々に加えた。

１６１１．’ｊｌ）ｉｊ彼、塩化アセチル反応混合物を
１　／Ｖ　Ｎａ、ＯＩＩて塩基性にし、そして梅’　４
幾ｊ？Ｖを分ｂ；・した。水相を抽出し、合液Ｌ　ｆｃ
　Ｃ１１２Ｃｌ　２　溶ｇ　ヲ乾）：’ｆ、（ｙＶ　ｔ
Ｉ２ｓＯ４）シ、鎖線して黄褐色の固体をイｑ／こ。酢
ｒｉ夕、１　ｆルがら円結晶し、黄褐色の小葉状品をイ
：ｊだ、１ｊｌｉｊ点１７５”−１７８“Ｇ。

実施例１３ 乾ＩＢ％−（：’ｌｌ２Ｃ１２１５ｍｌ’中の実施例１
１のアニリン生成物２０７に攪拌しながらＣ’Ｊ／２Ｃ
１２Ｓ　ｎＩ中の塩化ベンゾイルｉ、　ｉ　ｏ　ｒを徐
々ｌ／ｉ二加λ−７．−０１６時間後、塩化ベンゾイル
反応混イ）物を転傾エーテルで希釈し、０℃に冷却し、
ぞ１ノＣ濾過し、灰（１’ｌ、の固体を得た。この固体
をメタノールから再結晶し、白色粉末を得た、融点２６
１〜２７４℃。

実施例１４ ２０ｍｅ中の実施例１２で製造したアミド２．６ｆに不
活性雰囲気下にて５℃でＩ　Ｍ　Ｂｌｌ、−ＴＩＩＦ３
０ｍｅを徐々に加えた。この反応混合物を１時間還流さ
せ、水中で冷却し、／／、０　６ｍｌ、次に１２、Ａ’
　ＩＩＣ１９ｍｅで処理した。Ｔ　Ｈ７”を留去し、そ
して反応混合物を更に１０分間還流させた。溶液を水浴
で冷却し、ｐＨ値が１１よりも大きくなるまで３ＮＮα
０１１を加え、そして塩化メチレンで抽出１〜だ。有機
層を乾燥（ＡｔＣ０５）　Ｌ、真空ｔ−て蒸発させ１油
を得た。フマル酸塩をメタノール／２−ゾロパノールか
り製造し、白色結晶性の物質（１，９５９）を得た、融
点１７ｏ〜１７２ｔ：。

実施例１５ 一オキサイド径路（Ｊ）　）を介して製造したブロマイ
ド、〔６α、　］、　Ｏｂα〕−及びＣ６（１、’　１
０　ｂβ：ｌ−６−（４−ブロモフェニル）　−１、２
、３゜５．６，１０ｂ−ヘギサヒドロビロロ［２，ｔ−
α〕インキノリンの混合物３５．２２（（１，１０７モ
ル）、シアン化第−銅１９．２１　？　（０，２１５％
／ｌ／）及びデトラキストリフェニルポスフィンパラソ
ウム（０）ｘ、ｏｒを不活性雰囲気１ζにて／Ｖ　、　
／Ｖ−ジメチルアセトアミド１０７　ｍｅ中で合わせノ
こ。反応混合物を１８時間還ｂ１［させ、冷却し２、濃
水酸化アンモニウムｌ／及びエーテル２５０ｍ１間に分
配させた。水層をエーテルで数回抽出し、合液したエー
テル溶液を水酸化アンモニウムで２回、水で２回、塩水
で３回洗浄し、乾燥（Ｋ２　ＣＯｓ　）　シ、真空下で
蒸発させて油状の生成物（２２，６Ｆ、７７％）を得た
。α及びβ異性体を分取型ＪＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃによって分
＊：ｊ、Ｌ、１０　ｂβ異性体を単献した。１０ｂβ１
１ＣＩ塩をメタノールから再結晶し、灰色がかった固体
を得た、融点２７１〜２７６”Ｃ０実施例１６ １０ｂα及び１０ｂβ異性体混合物として実施例１５で
製造した油状のシアノ化合物ｆｔ−ブタノールｌ　ｍｅ
中のＫＯＩＩ　１５０　ｒａｙと合わせ、３０分間還流
させた。冷却した溶液を塩化メチレン及び飽和ＩＶａＣ
１間に分配した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ１）し、真空
下で蒸発させてガラス状物質を得た。次にこのガラス状
物質を分取型１１７’　Ｌ　Ｃ’にかけてα及びβ異性
体を分１Ｑｉｉシ、これシこよりて１０　ｂハ１，１性
体を単ｒ；ｉ［ｌ　Ｌだ。

％　Ｍ　出ｊＰＩ　Ａ　マクニール−７アーマ／ユ−ヂ
ｌ）ル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■ ノイ。 式中、Ｒ１は水素または炭素原子１〜４個を有する低級
   アルキルであシ； ｉ？２は水素、炭素原子１・〜４個を有する低級アルキ
   ル、ンルオロ、ヒドロキシまタハ炭Ｘ原子１〜４個を治
   する低級アルコキシであり； Ｉ＜３は水素、メチルまたはフェニルであり；Ｒ４及び
   Ｒ６は同一のものであシ、共に水素であるか、或いは異
   なるものであり、各各水素または炭素原子１〜４個を有
   する低級アルギルの群から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、そし
   て各々水素、炭素ＩＦ；Ｃ子１〜４個を有する低級アル
   キル、炭素原子１〜４個を有する低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ−またはハロケ゛ンのノ１￥、から選ばれるか、
   或いはさもなくば一緒になってメグ・レンジオギシであ
   り；そして ４は次の式（１）、（２）まだは（３）：Ｒ，１ １２３ の単位の群から選はれ、ここに式（１）のベン七ン単位
   について、Ｒ３及びＲｏは水素、炭素原子１〜６個を有
   する低級アルキル、炭素原子１〜４個を有するパーフル
   オロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、炭素原子１〜４個
   を有する低級アルコキシ、炭素原子１〜５個を有するカ
   ルボ（低級）アルコキン、低級アシルアミノ（炭素原子
   １〜５個）、ベンゾイルアミノ、シアン、カルボキシア
   ミド、炭素原子１〜５個の低級アシンへ炭素原子１〜４
   個を有する低級アルキルチオ、炭素原子１〜４個を有す
   る低級アルギルスルホニル、二１・口、アミン、各アル
   キルに炭素原子１〜４個を翁する低級アルギル−まだは
   ジ（低級）アルギル−アミノの群から苛ばれ；式（２）
   のへテロ芳香族単位について、Ｘは酸−７，Ｈまたは硫
   黄であシ；式（３）のシクロアルキル単位について、ｎ
   ＝θ〜２であり、該式（１）、（２）及び（３）のｔｑ
   ｓ位は任意の頂点炭素原子で結合することカニできる、 の化合物並びにそのジアステレオマー及び無：；ｊ、＝
   性の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２　式（１）において、１？３、ｌ？４　及びＲ６が全
   て水素であるｉＦ’ａ’＝　！’目？ｊ求の範囲第１項
   記載の化臼物。 ３、式（Ｉ＋において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ６
   及びＲ４が水４ξであり、そして４が式１のｊｌ’１位
   である！ｉす許請求の範囲翁′５１項記載の化合物。 ４　〔６α、　１　ｒ）　ｂβ）−１＋２＋３１５１６
   １０ｂ−ヘキーリヒドロー１Ｏｂ−メチル−６−ツコニ
   ニルビロロ〔２，１−σ〕イソキノリン；〔６α、１０
   ｂβ）　−１、２、：（、５、６。 １０／ｌ−ヘギリーヒドロ−６−フェニル１ぞロロ１−
   ２゜１−α〕イソギノリン； ６α−（３，４−ソクロロフェニル）　−１、，２゜３
   ．５，６．１０ｂα−へキサヒドロぎロロ〔λ１−ａ〕
   イソキノリン； １　、２　、３　、’　５　、６　、１０　ｂβ−ヘキ
   サヒドロ−６−メチル−６α−フェニルピロロ［２，１
   −ａ］インギノリン； 〔６α、１０ｂβ’１−１，２１３，５，６゜１０ｂ−
   へギザヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−６−フェニルピ
   ロロ〔２，ｌ−α〕インキノリン：〔６α、１０ｂα〕
   −６−シクロへキシル−１゜２．３，５，６，１０６−
   へキナヒドロピロロ［２，１−ａ］インキノリン： 〔６α、１０ｂβ）−６−（４−クロロフェニル）−１
   ＋２．３，５，６，１０６−へギザヒドロピロロ［２、
   １−ａ　’］イソキノリニ／；６α−（４−、クロロフ
   ェニル）”１＋２＋３＋５．６．１０ｂα−へギザヒド
   ロピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン； １　、２　、３　、５　、６　、　ｌ　Ｏｂβ−一＼キ
   サヒドロ−６α−（４−メトキシフェニル）ピロロ〔，
   ２゜１−α〕インキノリン； １　、２　、３　＋　５　、６　、１０　ｂ−−＼キサ
   ヒドロ−６−フェニルピロロ〔２、１−ａ　Ｊイソキノ
   リン−６−オ・−ル； ４−　（ｔ　＋　２１　ａ　＋　ｓ　＋　６＋　ｔ　ｏ
   　ｂβ−ヘキサヒドロピロロし２．１−ａ）イソキノリ
   ン−６α−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；１．２
   ，３，５，６．１０ｂβ−・・＼キナビトロー６α−（
   ４−＝）ロフエニル）ピロロｌ二２　、１−α〕インキ
   ノリン； １．２，３，５，６，１０１）β−ヘキーリヒドロー６
   α−（３−メトキシフェニル）ピロロ（２゜１−α〕イ
   ンキノリン； ３−（１，２，３，５，６，１０ｂβ−へキナヒドロピ
   ロロ（２，１−α〕イソキノリン−６Ｃχ−イル）フェ
   ノール； １，２，３，５，６．１０ｂβ−へキサヒドロ−６α−
   （３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ（２，１−ａ）
   イソキノリン； １．２，３，５，６，１０ｂβ−へキサヒドロ”７−７
   ’上＊シー６α−フェニルピロロ（２，１−ａ〕インキ
   ／リン； ４−（ｔ、２，３．ｓ、６．ｔｏｂα−へキサヒドロピ
   ロロ〔２，１−α〕イソキノリンー６α−イル）ベンゼ
   ンアミン； ｌ、２，３，５，６，１０ｂβ−へキサヒドロ−６α−
   Ｃ（３−）　ＩＪフルオロメチル）フェニル〕ピロロ（
   ２，１−（Ｌ：］］イソキノリン；９−フルオロー６α
   （４−フルオロフェニル）−１，２，３，５，６，１０
   ｂ−へキサヒドロ−１０ｂβ−メチルピロロ〔２，１−
   α〕インキノリン； 〔６α、１０ｂβ］−６−（２−クロロフェニル）　−
   ｔ　ｌ　２１　ａ　＋　ｓ　ｌ　６　＋　ｌ　Ｏｂ−へ
   キサヒドロピロロ［２１１−ａ）インキノリン；または
   ｌｌ　２１　ａ　＋　ｓ　ｒ　ｅ　＋　ｔ　ｏ　ｂβ−
   ヘキサヒドロ−６α−（４−メチルチオフェニル）ピロ
   ロ〔ストα〕イソキノリン の遊出［Ｅ塩基または酸付加塩型である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５、　１，２．−３．５，６．ｊｏｂβ−へキサヒドロ
   −６α−〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕ピロ
   ロ［２，１−ｄ］インキノリンの遊ｊ４’１塩基または
   酸付加塩型である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、〔６α、１０ｂβ）−６−（２−クロロフェニル）
   −１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロぎロロ［
   ’２．１−α〕イソキノリンの遊ＥＦ；塩基または酸付
   加塩型である特ｉｆＦ請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　１，２，３，５，６．１０ｂβ−へキサヒドロ−
   ６α−（４−メチルチオフェニル）ピロロ〔２，１−α
   〕インキノリンの遊離塩基または酸付加塩型である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．１０ｂβの型である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９、製薬学的に許容し得る希釈剤または担体と組合わせ
   て特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する製薬学
   的組成物。 ｌＯ１特許請求の範囲第９項記載の製薬学的組成物を哺
   乳動物に投与することからなる該哺乳動物におけるうつ
   病の処置方法。 １１、式ｆｌｊのベンゼン単位について、Ｉ？８及び／
   ？、が水素、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、
   炭素原子１〜４個を有するパーフルオロ（低級）アルキ
   ル、ヒドロキシ、炭素原子１〜４個を有する低級アルコ
   キシ、炭素原子１〜５個を有スるカル７ト（低級）アル
   コキシ、低級アシルアミノ（炭素原子１〜５個）、炭素
   原子１〜５個の低級アシル、炭素原子１〜４個をイｊす
   る低級アルキルチオ、炭素原子１〜４個を有する低級ア
   ルギルスルホニル、ニトロ、アミノ、炭素原子１〜４個
   を有する低級アルキル−もしくはソ（低級）アルキル−
   アミノ、またはハロケ゛ンの群から選Ｖ１゛れる特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。