HU193937B - Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance - Google Patents
Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU193937B HU193937B HU842443A HU244384A HU193937B HU 193937 B HU193937 B HU 193937B HU 842443 A HU842443 A HU 842443A HU 244384 A HU244384 A HU 244384A HU 193937 B HU193937 B HU 193937B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 0 Cc1ccc(*CN2[C@]3CCC2)c3c1 Chemical compound Cc1ccc(*CN2[C@]3CCC2)c3c1 0.000 description 2
- OTXWJRQMWUWVPF-UHFFFAOYSA-N OC1(c2ccccc2)c2ccccc2C(CCC2)N2C1 Chemical compound OC1(c2ccccc2)c2ccccc2C(CCC2)N2C1 OTXWJRQMWUWVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képietű, új 1,2,3,4,6,lOb-hexahidro-pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint a fenti vegyületeket ható anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 10-es helyzete kizárt,
A jelentése hidrogénatom vagy (1)} vagy (3) általános képletü csoport, az utóbbi képletekben
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, cianocsoport vagy halogénatom,
R9 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2.
Az (1) vagy (3) általános képletü csoportok a gyűrű bármely szénatomján keresztül kapcsolódhatnak az alapvázhoz.
A leírásban említett alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoportok szénlánca egyenes vagy elágazó lehet, a megadott szénatomszám-tartományon belül. Halogénatom alatt általában fluorklór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képietű vegyületek diasztereomerek formájában létezhetnek, két enantiomerjük lehet. A tiszta formában előállított diasztereomerek biológiai aktivitása eltérő lehet. Az (I) általános képietű vegyületek pszichotróp hatásuk, közelebbről antidepresszáns hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
Az (I) általános képietű vegyületek különböző diasztereomerjeit a Chemical Abstracts-ben javasolt nomenklatúra szerint különböztetjük meg egymástól, amely a kondenzált, gyűrűs vegyületek diasztereomerjeinek relatív konfigurációját jelöli (α/β nomenklatúra). Eszerint a hagyományos módon számozott gyűrűrendszer legkisebb számmal jelölt sztereokémiái centrumát jelöljük a-val, és a másik sztereokémiái centrumot az elsőként jelölt centrumhoz viszonyított hely2 zete szerint α-val vagy β-val. Például az a képietű alapváz konfigurációja 6a, 10a, a b képletüé 6a, 10bp és a c képletüé 5a, 6β,
ΙΟόβ.
Az (I) általános képietű vegyületeket-különféle, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Néhány fontosabb előállítási eljárást az alábbiakban ismertetünk, a teljesség igénye nélkül. Az egyszerűség kedvéért a reakcióvázlatokban az alifás láncokon vagy az aromás gyűrűkön lévő szubsztituenseket nem lüntettük fel, természetesen ezzel nem kívánjuk korlátozni a találmány oltalmi körét.
Az alábbi reakcióvázlatokban az (1) általános képietű vegyületek R,, R2, R3, Rfi és R7 csoportjait hidrogénatommal, illetve melilcsoporttal szemléltetjük. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával azonban az R,—R7 jelentésére fentebb megadott bármely < csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatók. Például (II) általános képietű kiindulási anyagként difenil-etilamin helyett di (p-tolil)-etil-amint használva az (A) reakcióvázlat szerinti eljárással olyan (I) általános képietű vegyületet állíthatunk elő, amelynek képletében R6 9-metil-csoportot és A p-tolil-csoportot jelent.
Az (A) reakcióvázlattal szemléltetett ketosavas (acil-imínium-ionos) eljárás szerint egy aril-etil-amint — például a (II) képletü difenil-etil-amint — kondenzálunk (a) α-angelikalaktonnal vagy annak származékával, inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy etil-acetátban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, vagy (b) levulinsav vagy levulinsav-származék vegyes karbonsav-anhidridjével, inért oldószerben, például tetrahídrofuránban, etiléterben vagy toluolban, 0°C körüli hőmérsékleten, vagy (c) levulinsav vagy levulinsav-származék észterével, oldószer nélkül, 175—225°C körüli hőmérsékleten.
Az adduktumot — melyet a reakcióvázlatban nem tüntettünk fel — ezután savas katalizátor jelenlétében laktám-köztitermékké — például (III) képletü laktámmá — ciklizáljuk. Ha a ciklizálást olyan aromás gyűrűn kívánjuk végrehajtani, amely nem tartalmaz jó elektron-donor szubsztituenst — például metoxicsoportot — orto- vagy parahelyzetben a gyűrűzárás helyétől, katalizátorként erős savat kell használunk, például polifoszforsavat, cseppfolyós hidrogén-fluoridot, piridínium-poli (hidrogén-fluorid)-ot vagy trifluor-metán-szulfonsavat. Ha a megfelelő hely zetben jelen van egy elektron-donor csoport, a ciklizálást gyengébb savkatalizátorral — például etanolos hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval — is végre lehet hajtani, és a gyürüzárás elsősorban azon a helyen játszódik le, amely a lehetséges helyek közül erősebben van aktiválva. A végterméket — például a (IV) képletü vegyületet — az amidfunkció redukálásával kapjuk. A redukálást
-2193937 alumínium- vagy bór-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-tetrahidrofuránnal végezhetjük.
A (B) reakcióvázlat szerinti imides eljárás analóg a fenti ketosavas eljárással, de lOb-szubsztituálatlan származékokat eredményez. A fenti eljárás értelmében egy aril-etil-amint — például a (II) képletű difenil-etil-amint — (V) képletű borostyánkősavanhidriddel vagy annak valamely származékával reagáltatunk inért oldószerben — például metilén-kloridban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban — szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Az amidsav köztiterméket — melyet az ábrán nem tüntettünk fel — szukcinimiddé — például (VI) képletű vegyületíé — alakítjuk, oldószer távollétében 150— 200°C-on végrehajtott melegítéssel, vagy oly módon, hogy az eredeti reakcióelegyhez acetil-kloridot adunk, és 40—70°C-on melegítjük. A szukcinimidet ezután nátrium-bór-hidriddel redukáljuk etanolban, Speckamp [J.C. Hubert és munkatársai: Tetrahedron 31, 1437 (1975)1 módszere szerint, vagy diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk Hart [D.J. Hart és K.Kanai: J.Org. Chem. 47, 1555 (1982)] eljárása szerint. A kapott hidroxi- vagy etoxiszármazékot — például a (VII) vagy (VIII) képletű vegyületet — ezután sav-katalizálta ciklizálással a keto-savas módszernél már említett módon Jakfámmá — például (IX) képletű vegyületté — alakítjuk. A laktámot végül a kívánt amin végtermékké — például (X) képletű vegyületté — redukáljuk, a ketosavas módszernél leírtak szerint.
A (C) reakcióvázlattal szemléltetett mandulasavas eljárás szerint egy 2-aril-pirrolidon-származékot — például a (XI) képletű vegyületet — egy mandulasav-származékkal — például a (XII)- képletű vegyülettel — kondenzálunk melegítés közben, 140— 170°C-on, miközben a képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. A kapott mandulasavamidot — például (XIII) képletű vegyületet — ezután laktámmá — például (XIV) képletű vegyületté — ciklizáljuk, erős sav katalizátor — például polifoszforsav, kénsav vagy cseppfolyós hidrogén-fluorid — jelenlétében. Á laktámot végül kívánt aminná — például (X) képletű vegyületté — redukáljuk, előnyösen egy Lewis-sav típusú hidrid-reagenssel, például borán-tetrahidrofuránnal.
A (D) reakcióvázlat szerinti sztirol-oxidos eljárás értelmében egy 2-aril-pirrolidon-származékot — például a (XI) képletű vegyületet — sztiroi-oxid-származékkal — például a (XVI) képletű vegyülettel — kondenzálunk, etanolban vagy szulfolánban 140170°C-on visszafolyató hűtő alatti forralással. A kapott amino-alkoholt — például a (XVII) képletű vegyületet — ezután melegítéssel, savas katalizátor — például polifoszforsav, 48%-os hidrogén-bromid vagy kénsav — je4 lenlétében ciklizálva a kívánt aminná — például (X) képletű vegyületté — alakítjuk.
Az (E) reakcióvázlat szerinti butirolaktonos eljárás értelmében egy aril-etil-amint — például a (II) képletű vegyületet — butirolaktonnal vagy annak származékával reagáltatjuk oldószer távollétében 100°C körüli hőmérsékleten. A kapott amido-alkoholt — például a (XVIII) képletű vegyületet — piridinben króm-trioxiddal kíméletesen oxidálva az imines eljárás kulcs-intermedierjévé — például (VII) képletű vegyületté — alakítjuk·, melyet azután a (B) eljárásban ismertetett módon alakítunk tovább kívánt (I) általános képletű vegyületté. Ügy is eljárhatunk, hogy az amido-alkoholt foszfor-oxi-kloriddal ’oluolban 110°C-on kezelve, a toluolban oldhatatlan anyagot vizes nátrium-hidroxiddal kezelve, és toluolos oldatban melegítve iminiumsóvá — például (XIX) képletű vegyületté — alakítjuk. Az iminiumsót ezután nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel kívánt aminná redukáljuk. Ügy is eljárhatunk, hogy az iminiumsót egy szerves fémvegyülettel, például szerves lítium- vagy magnéziumvegyülettel (Grignard-vegyület) reagáltatjuk. A reakció termékeként lOb-szubsztituált (I) általános képletű aminokat kapunk. Például metil-magnézium-bromiddal végzett Grigpard-reakcióval éterben vagy tetrahidrofuránban (IV) képletű vegyületet — lOb-metil-származékot — kapunk.
Az (A) — (E) eljárásokban a ciklizációs reakciók diasztereomer-elegyeket eredményeznek. Bizonyos esetekben az elegyekben az egyik diasztereomer túlsúlyban lehet. A diasztereomereket a szokásos módon választhatjuk el és tisztíthatjuk, például szabad bázisok esetén frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatográfiás eljárással, savaddíciós só esetén frakcionált kristályosítással.
A diasztereomerek a 6- és/vagy lOb-helyzétben lévő protonok bázis-indukálta kicseréló'désével egymásba kölcsönösen átalakíthatok. Közelebbről, a 6- és/vagy lOb-protonokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő diasztereomer laktámokat vizes dimetil-szulfoxid-oldatban 100— 150°C körüli hőmérsékleten alkálifém-karbonát — jelenlétében 1 — 1000 órán át melegítve a diasztereomereket egyensúlyi koncentrációban tartalmazó elegyet kapunk. A 6és/vagy lOb-protonokat tartalmazó (I) általános képletű diasztereomer a-minokat vizes dimetil-szulfoxid-oldatban 80—150°C körüli hőmérsékleten alkálifém-hidroxid — például nátrium-hidroxid — jelenlétében 1—60 órán át melegítve szintén a diasztereomereket egyensúlyi koncentrációban tartalmazó elegyet kapunk. A fenti kezeléssel növelhetjük a ciklizálással kapott termékelegyben kisebb koncentrációban lévő diasztereomer arányát. Bizonyos esetekben az egyensúlyi módszerrel megváltoztathatjuk a relatív konfigurációt a 6-os helyzetű sztereokémiái centrum és a 2-, 3
-3193937
5- és lOb-helyzetü sztereokémiái centrumok között 6-helyzetű protont tartalmazó, (I) általános képietű vegyületek esetén, vagy a lOb-helyzetű sztereokémiái centrum és a 2-,
5- és 6-helyzetü sztereokémiái centrumok kö- 5 zött lOb-helyzetű protonnal rendelkező (I) általános képietű vegyületek esetén, de nem változtatható meg a relatív konfiguráció az (I) általános képletü vegyületek 2- és 5-helyzetű sztereokémiái centrumai között. 10
A lOb-helyzetű protont tartalmazó, (I) általános képletü vegyületek eredeti diasztereomer-összetételét az (F) reakcióvázlat szerinti eljárással is megváltoztathatjuk. Eszerint a (Xa) képletü diasztereomert higany- 15 -acetáttal oxidáljuk, majd a kapott iminiumsó köztiterméket — jelen esetben a (XX) képletü vegyületet — nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Oly módon is el- 20 járhatunk, hogy az iminiumsót énaminná — jelen esetben (XXI) képietű vegyületté — izomerizáljuk, melyet azután platina-oxid katalizátor felett hidrogénezve redukálunk.
A találmány szerinti eljárással az (I) 25 általános képletü vegyületeket vagy szabad bázis, vagy savaddíciós só formájában állítjuk elő, és használjuk fel gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A savaddíciós sók szerves vagy szervetlen savakkal — például 3θ halogénsavakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval, maleinsavval, ciklohexil-szulfaminsavval, perklórsavval, fumársavval, szacharinnal — képzett gyógyászatilag elfogadható, nem-toxi- 35 kus sók lehetnek.
Az A helyén hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket általában a megfelelő metoxiszármazékokból állítjuk elő, ismert demetilezési eljárással, 40 48%-os hidrogén-bromiddal ecetsavban, 100— 13Ó°C-on, vagy bór-tribromiddal metilén-kloridban —78 - —20°C-on.
Az A helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a 45 megfelelő nitro-fenil-származékokból állíthatjuk elő, katalitikus hidrogénezéssel — például platina-oxid katalizátort alkalmazva — etanolban.
Az amino-fenil-származékokat alkanoil-klo- 50 riddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatva állítjuk elő az R8 helyén rövidszénláncú acil-amino-csoportot vagy benzoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket. Az acil-amino-származékokat bór-hidriddel redukálva olyan (I) általános képietű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R8 alkil-amino-csoportot jelent. Például az A helyén acetil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet redukálva A helyén etil-amino-fenil-csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk.
Az A helyén cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő brómszármazékokat tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumon réz(I) -cianiddal reagáltatjuk.
Az (I) általános képietű vegyületek a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, az (I) általános képietű vegyületek melegvérű állatokban antidepresszáns hatást mutatnak. Az (I) általános képietű vegyületek csoportjában az antidepresszáns hatás meghatározott diasztereomer szerkezethez kötődhet [(XXII) és (XXIII) általános képlet].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszáns hatását a tetrabenazinnal (TBZ) kiváltott depresszió antagonizálásával határozzuk meg, a 3 787 577 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett tetrabenazin-an tagonizmus vizsgálati módszerrel. A fenti vizsgálat során egerekbe injektáljuk a vizsgálandó vegyületeket, majd az állatoknak 30 perc múlva 32 mg/kg TBZ-t adunk intraperitoneális injekció formájában. A TBZ csökkenti az állatok környezet iránti természetes érdeklődését, és ptozist okoz. A TBZ injektálása után 30 perccel az állatokat két szempontból vizsgáljuk:
a) környezet iránt érdeklődés fennmaradása (EA), és
b) ptozis megakadályozása (Pt). A kontroll csoportnak csak TBZ-t adunk, 32 mg/kg
i.p. dózisban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hatását — a korlátozás szándéka nélkül — az I. táblázatban foglalt vizsgálati eredményekkel kívánjuk szemléltetni. A táblázatban feltüntettük a vegyületek számát, jelét, nevét, a savaddíciós só formában vizsgált vegyületeknél a sav nevét, az ED50 értékeket mg/kg-ban, az olvadáspont és az átkristályosításra használt oldószert.
-4193937
I, táblázat: (I) általános képletű vegyületek biológiai hatása és fizikai állandói
| Vegyület száma | Jele | Vegyület neve Sav | ED 5 o i.p* (mg/kg) | Olvadáspont (”C) (oldószer) | |
| EA | Pt | ||||
| IVb | 4803 | [ 6a, 10bí>]-1,2,3,5,6,10b-hexa- ciklohexilhidro-10b-metil-6-fenil-pirro- szulfaminsav lo[2,1-a] izokinolin | 9,2 | 3,8 | 136-138 (2-propanol— -etil-éter) |
| Xb | 4612-Z | [6a, 10bp] -1,2,3,5,6,lOb-hexa- fumársav hidro-6-f enil-pirrolo [2,1-a] izokinolin | 0,34 | 0,07 | 170-172 (absz. etanol) |
| XXIV | 5531 | 6a-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3- fumársav ~ 5,6,10bcK-hexahidro-pirrolo[2,1-a] izokinolin | '40 | 8,0 | 199-205 (bomlás) (absz. etanol-víz) |
| XXV | 4985 | 1,2,3,5,6,10b£-hexahidro-6- hidrogén- -metil-6a-fenil-pirrolo- -bromid [2,1-a] izokinolin | 27 | 0,7 | 261-265 (metanol—2-propanol) |
| XXVI | 5175 | [6d, 10b£] -1,2,3,5,6,10b-hexa- hidrogénhidro-8,9-dihidroxi-6-fenil- -bromid pirrolo[2,1-a] izokinolin | 0,87 | 0,33 | 255-257 (metanol) |
| XXVII | 5199 | [6a,10hri -1,2,3,5,6,10b-hexa- fumársav hidro-8,9-dimetoxi-6-fenil-pirrolo[2,1-a] izokinolin | 17 | 7,2 | 129-132 (metanol— —2-propanol) |
| XXVIII | 5254 | [öa,10bi]-6-ciklohexil-1,2,3- hidrogén5,6,10b-hexabidro-pirrolo- -bromid [2,1-a] izokinolin | 6,4 | 1,9 | 169-172 (metanol— —etil-acetát) |
| XXIX | 5292 | [6a, 10bp]-6-(4-klór-fenil)- hidrogén- -1,2,3,5,6,1Ob-hexah idro- -b romid -pirrolo[2,1-a] izokinolin | 0,27 | 0,13 | 290-293 (metanol) |
| XXX | 5321 | 6a-(4-klór-fenil)-1,2,3,5,6- fumársav 10ba-hexahidro-pirrolo[2,1-a]izokinolin | 8,1 | 5,4 | 179-181 (metanol—2-propanol) |
| XXXI | 5344 | 1,2,3,5,6,10ba-hexahidro-6a- hidrogén-(4-metoxi-fenil)-pirrolo- -bromid [2,1-a]izokinolin | 60 | 3,0 | 202-204 (metanol—2-propanol |
| XXXII | 4914 | [6a, 10bJ>]-9-klór-6-(4-klór- perklórsav -fenil)-1,2,3,5,6,10b' -hexahidro-pirrolo[2,1-a] izokinolin | 37 | 4,0 | 244-246 (bomlás) (metanol) |
| XXXIII | 5346 | 1,2,3,5,6,10b£-hexahidro-6a.- hidrogén-(4-metoxi-fenil)-pirrolo- -bromid [2,1-a] izokinolin | 7,0 | 0,19 | 241-244 (metanol—2-propanol) |
| —————— | ————————————————————————————————— | ||||
| XXXIV | 5335 | 1,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fe- fumársav | 8,4 | 1,6 | 178-181 |
nil-pirrolo[2,1-a] izokinolin- (absz. etanol)
-6-ol
| XXXV | 5375 | 4—(1,2,3,5,6,10b£-hexahidro-pirrolo[2,1-a] izokinolin-6μ-ϊ1)-benzol-1,2-diol | hidrogén- -bromid | 1,4 | 0,13 | 244-248 (bomlás) (terc-butanol) |
| XXXVI | 5394 | 4-(1,2,3,5,6,10bf>-hexahidro-pirrolo[2,1-a] izokinolin-6a-il)-f enol | hidrogén- -bromid | 14 | 10 | 257-260 (metanol—2-propanol) |
| XXXVII | 5416 | 4-(1,2,3,5,6,lOhA-hexahidropirrolo [2,1-a] izokinolin-6cA-il)-benzol-1,2-diol | hidrogén-bromid | 30 | 1,8 | 246-248 (bomlás) (metanol— —terc-butanol |
-5193937
I. táblázat (folytatás)
| Vegyület száma | Jele | Vegyület neve | Sav | EDso i.p. (mg/kg) | Olvadáspont ( °C) (oldószer) | |
| EA | Pt | |||||
| XXXVIII | 5462 | 1,2,3,5,6,10b£-hexahidro-6<x-(4-nitro-fenil)-pírrolo[2,1-a] izokinolin | hidrogén- -bromid | 0,51 | 0,15 | 227-229 (bomlás) (absz. etanol-víz) |
| XXXIX | 5480 | 1,2,3,5,6,10b<*-hexahidro-9-metoxi-6<á-f enil-p irrolo[2,1-a] izokinolin | hidrogén- -bromid | 40 | 8 | 209-212 (absz. etanol-viz) |
| XL | 5494 | 1,2,3,5,6,10bJ,-hexahidro-6<<-(3-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-a] izokinolin | fumársav | -—0,17- | M),07 | 185-191 (2-propanol) |
| XLI | 5497 | 3-(1,2,3,5,6,10bjj-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6<A-il)-fenol | hidrogén- -bromid | >10 | 0,11 | 244-246 (2-propanol) |
| XLII | 4721 | [6Λ, 10bJi]-9-klór-6-(4-klór-fenil)-1,2,3,5,6,lOb-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin | p-toluol- szulfonsav | 100 | 37 | 182-184 (metanol—etil-éter) |
| XLIII | 5386 | 1,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fenil-pirrolo£2,1-a] izokinolin | bidrogén- -bromid | 33 | 5,0 | 211-212 (metanol—2-propanol) |
| XLIV * | 5498 | 3-(1,2,3,5,6,10b -hexabidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6*-il)-fenol | bidrogén- -bromid | 30* 372 | 3,1 | 252-253 (absz. etanol— —etil-éter) |
| XLV | 5426 | 1,2,3,5,6,10b£-hexahidro-6<S-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin | tiidrogén- -bromid | *- 30 372 | 0,14 | 235-237 (bomlás) (acetonitril) |
| XLVI | 4981 | 1,2,3,5,6,10b<x-hexahidro-6-metil-6<A-f enil-pirrolo£2,1-a] izokinolin | hidrogén- -bromid | 22,5 | 16 | 219-226 (metanol—2-propanol—etil-éter) |
| XLVII | 5605 | 1,2,3,5,6,10bp.-hexahidro-7-metoxi-6<*.-f enil-pirrolo[2,1-a]izokinolin | ·“ | 2,8 - | ~6,5 | 151-152 (absz. etanol) |
| XLVIII | 5556 | 4—(1,2,3,5,6,10b<*-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6el- i 1) -b en zo 1 amin | hidrogén- -bromíd | 1,4 | 0,41 | 220-245 (bomlás) (metanol—2-propanol) |
| XLIX | 5558 | 1,2,3,5,6,10bj»rhexahidro-6o<.-[(3-trifluor-metil)-fenil]-pirrolo [2,1-a] izokinolin | hidrogén- -klorid | 1,2 | 0,43 | 180-183 (bomlás) (diklór-metán— —absz. etanol) |
| L | 5687 | 9-f luor-6rf.-(4-f luor-f enil) -1,2,3,5,6,10b-hexahidro10boC-metil-pirrolo[2,1-a] izokinolin | hidrogén- -bromid | 6,1 | 5,6 | 244-246 (2-propanol) |
| LI | 5707 | L6a, 10bg>]-6-(2-klór-f enil)-1,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo[2,1-a] izokinolin | hidrogén- -bromid | 60 * 372 | 0,20 | 213-220 (metanol—2-propanol) |
| LII | 5250 | 1,2,3,5,6,10b<*-hexahidro-5£-f enil-pirrolo [2,1-a] - | hidrogén- -bromid | ~>30 | 32 | 230-232,5 (absz. etanol) |
izokinolin
-6193937
I. táblázat (folytatás)
| Vegyület száma | Jele | Vegyület neve | Sav | ED 5 0 i.p. (mg/kg) EA Pt | Olvadáspont (’C) (oldószer) |
| Lili | 5603 | 6a-f luor-1,2,3,5,6, 10b«(-hexahidro-6-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin | hidrogén- -klorid | 40* 1,2 60% | 192-193 (2-propanol) |
| LVI | 5652 | 1,2,3,5,6,10b£-hexahidro6o<,-/4-me t il-tio-f enil /-pírrolo[2,1-a] izokinolin | perklórsav | 0,40 | 200-202 /acetoni tril — —etil-éter/ |
| LVII | 5577 | 6tX-/4-butil-f enil/-1,2,3,5,6,1ObB-hexahidro-pirrolo[2,1-aJ izokinolin | f -ímársav | 9,1 | 153-155 /bomlás/ /acetonitril/ |
*az adott dózisban (mg/kg) észlelt %-os gátlás
Az I. táblázatban ismertetett vegyületek szerkezetét Ή-NMR-spektrumuk alapján valószínűsítettük. A sorozat tagjainak sztereokémiái szerkezetét a XXV és XLVI vegyü- 25 letek, és a XXVIII és Xa vegyületek laktám-prekurzorainak röntgen-krisztallográfiás analízisével állapítottuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállíthatok az alábbi (I) általános vegyületek is: 30 LIV l ,2,3,5,6,10ba-hexahidro-6a-(4-nitro-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin;
LV [6a,10bp]-6-(4-bróm-fenil)-l,2,3,5,6,10b
-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin;
A LVI számú vegyületet a (C) eljárás- 35 sál állítjuk elő, acetonitril-etil-éter elegyből kristályosítva izoláljuk perklorátsó formájában, olvadáspontja 200—202°C.
Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított XLIX, LI és LVI számú ve- 40 gyületek. Általában, a lObp-konfigurációjú vegyületek biológiai aktivitása nagyobb, mint a megfelelő lOba-izomereké.
A találmány szerinti eljárást — korlátozás szándéka nélkül — az 1,2 és 4—15 pél- 45 dák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.
1. példa
Laktám-köztitermék előállítása (A)/(a) Általános eljárás 50
0,11 mól énlakton — például angelikalakton — 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,10 mól aril-etil-amint — például difenil-etil-amint — adunk 30 ml metilén-kloridban oldva-[(A) reakcióvázlat, (a) vál- 55 tozat], és az elegyet 30 percen át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékhoz 200 g PPA-t (polifoszforsavat) adunk és gőzfürdőn 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és θθ metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva kívánt laktám-köztiterméket kapunk. 65 (A)/(a) Példa
1,5,6,1 Ob-Tetrahidro-10ba-metil-6a-fenil-pírrolo [2,1-a]izokinolin-3(2H)-on előállítása (Illa) képletű vegyület]
6,0 g (0,03 mól) 2,2-difenil-etil -amint 3,24 g (0,033 mól) α-angelikalaktonnal reagáltatunk a fenti általános eljárásban ismertetett módon. A reakcióelegy gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 94:6 arányban tartalmazza a (Illa) és (íllb) képletű diasztereomer laktámokat. Etil-acetát-petroléter elegyből átkristályosítva (Illa) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában, az anyag olvadáspontja 135—136°C.
(A)/(b) Általános eljárás
0,10 mól ketosavat és 10,2 g (0,10 mól) trietil-amint 50 ml metilén-kloriddal elegyítünk, és az elegyet 0°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 11,3 g (0,10 mól) etil-klór-formiátot 25 ml metilén-kloridban oldva 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 2 órán át 0°C-on, majd 1 órán át 10°C-on keverjük. Az elegyhez 5°C-on 0,10 mól 2-aril-etil-amint adunk 50 ml metilén-kloridban oldva, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és 2 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer 5%-os sósavoldattal és egyszer 5%-os nátrium-karbonát-ojdattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrve és vákuumban bepárolva nyers keto-amidot kapunk. A nyerstermékhez kb. 100 g PPA-t adunk, és az elegyet gőzfürdőn 20 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer 5%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd kalcium-klorid felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva nyers laktámot kapunk.
(A)/(b) Példa
1,5,6,1 Ob-Tetrahidro-1 Oba-metil-6a-fenil7
-7193937
-pirrolo[2,l-a]izokinolin-3-(2H)-on előállítása [(Illa) képletű vegyület]
11,8 g (0,10 mól) levulinsavat 19,7 g (0,10 mól) 2,2-difenil-etil-aminnal reagáltatunk, a fenti általános eljárás szerint. A reakcióelegy gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 16:1 arányban tartalmazza a (Illa) és (Illb) képletű diasztereomer laktámokat. Az elegyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva fehér, kristályos anyagként (Illa) képletű,cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 177,5—179°C.
(A)/(c) Általános eljárás
0,10 mól keto-észtert 0,10 mól aril-etil-aminnal reagáltatunk 130 és 180°C közötti hőmérsékleten 24 órán át. Az olajból a maradék vizet vagy etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml PPA-t adunk és gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. Az elegy hez 750 ml vizet adunk, és a szilárd laktámot leszűrjük, vagy extraháljuk.
(A) /(c) Példa
1,5,6,1 Ob-Tetrahidro-1 Oba-meti l-6a-feni I-pirrolo [2,1-a] izokinolin-3(2H)-on előállítása [(lila) képletű vegyület]
19,7 g (0,1 mól) 2,2-ditenil-etil - amint 14,6 g (0,1 mól) levulinsav-etil-észterrel reagáltatunk, a fenti általános eljárás szerint. A kapott laktámelegyben a (Illa) és (Illb) képletű, cím szerinti vegyületek aránya közel 15:1.
(B) Általános eljárás
0,10 mól aril-etil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-on lassan 0,105 mól borostyánkő-savanhidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. (Oldószerként metilén-kloridot is használhatunk.) A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet vákuumban bepárolva amid-savat kapunk. Az amid-savat
a) 170°C-on oldószer nélkül 4 órán át melegítve, vagy
b) 25 ml acetil-klorid és 100 ml etil-acetát hozzáadása után 10 órán át visszafolyató hütő alatt forralva ciklizáljuk imiddé. Az imidet a további felhasználás előtt átkristályosíthatjuk.
A kapott imidet 400 ml vízmentes etanollal elegyítjük, jég/metanol fürdőn —10°Cra hűtjük, és keverjük. Hozzáadunk 0,40 mól nátrium-bór-hidridet, majd 15 csepp metánszulfonsavat. A hőmérsékletet intenzív keveréssel —10 és 0°C között tartva 15 percenként az elegyhez adunk 5 csepp 2 n etanolos metánszulfonsavat. 5 óra múlva, a hőmérsékletet 0°C-on tartva a metánszulfonsavat gyorsabban adagoljuk, míg a pH érték alá csökken. A fenti adagolás közben a habos reakcióelegyet 200 ml etanol hozzáadásával hígítjuk. A reakcióelegyet ezután 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva etoxi-pirrolidont kapunk. A fenti észterhez 100 ml PPA-t adunk és gőzfürdőn 6 órán át melegítjük. (A PPA-s kezelés helyett etanolos sósavoldattal visszafolyató hűtő alatt is forralhatjuk az észtert, ha elektronban gazdag, aromás csoportokat ciklizálunk.) A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel és egyszer telített nátriurn-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumbepárlással nyers laktámot kapunk.
(B)/l Példa l,5,6,10ba-Tetrahidro-6a-fenil-pirrolo [2,1-a]-izokinolin-3(2H)-on előállítása [(IXa) képletű vegyület]
19,7 g (0,f0 mól) 2,2-difenil-etil-amint 10,6 g (0,105 mól) 99% tisztaságú borostyánkő-savanhidriddel reagáltatunk a fenti általános eljárás szerint, 175°C-on. A kapott imidet redukálva és PPA-val ciklizálva, az elegyet feldolgozva fehér, szilárd köztiterméket kapunk, amelyben a (IXa) és (IXb) képletű diasztereomerek aránya gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 93:7. Az anyagot etil-acetát-metanol elegyből átkristályosltva (IXa) képletű/ehér, kristályos vegyületet kapunk, olvadáspontja 204,5—205,5°C.
(B) /2 Példa
1,5,6,1 Oba-Tetrahi dro-8,9-dimetoxi-6a-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin-3(2H)-on előállítása [(4a) képletű vegyület] g (0,1 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenetilamin és 14,3 g (0,143 mól) borostyánkő-savanhidrid elegyét 175°C reagáltatjuk az általános eljárás szerint. A nyers imidet metanolból átkristályosítva tisztított imidet kapunk. 15,0 g (0,4 mól) imidet a szokásos módon redukálva etoxi-pirrolidont kapunk, melyet 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 csepp éteres sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10 percenként 30 percen át 1 ml éteres sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután vákuumban bepárolva olajos anyagot kapunk, amely a (4a) és (4b) képletű laktámokat 9:1 arányban tartalmazza, gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint. A termékelegyet etil-acetátból átkristályosítva (4a) képletű laktámot kapunk, fehér kristályos anyag tormájában, olvadáspontja 140—141°C.
(C) Általános eljárás
0,10 mól mandulasavat 0,10 mól 2-aril-pirrolidinnel 100 ml xilolban Dean-Stark-csapda alkalmazásával 45 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot vá-8193937 kuumban bepároljük, a kapott,olajos maradékot 20 g PPA-val 100°C-on 1 órán át melegítjük, az elegyet időnként megkeverjük. Az elegyet ezután 400 ml vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva nyers laktámot kapunk.
(C) Példa l,2,3,10b-Tetrahidro-6-(4-metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin-5(6H)-on előállítása [(6) képletű vegyület] g (0,133 mól) 4-metoxi-mandulasavat 21 g (0,133 mól) 2-fenil-pirrolidonnal reagáltatva barna olajat kapunk, melyhez 300 g PPA-t adunk, és 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozva a 6a- és 6b-diasztereomereket 3:2 arányban tartalmazó elegyet kapunk, az izomereket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét.
(D) Általános eljárás
0,10 mól sztirol-oxidot és 0,10 mól 2-aril-pirrolidont 100 ml vízmentes etanolban vagy tetrametilén-szulfolánban 2-8 órán át visszafolyató hütő alatt forralunk. Etanol esetén az elegyet vákuumban bepároljuk, míg olajos maradékot kapunk, szulfolán alkalmazása esetén a reakcióelegyet 5 térfogatnyi vízzel hígítjuk. Az olajat és 1 liter í n sósavoldat között megosztjuk. A vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott olajos maradékot 250 g poliíoszforsav hozzáadása után 100°C-on 30 percen át melegítjük, végül 1 liter tört jégre öntjük. Az elegyet 4x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor vízzel mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, cím szerinti terméket kapva.
(D) Példa l,2,3,5,6,10bp-Hexahidro-6a- [(3-trifluor- metil)-fenil]-pirrolo [2,1 - a] izokinolin előállítása [(XLIX vegyület]
28,0 g (80%, 0,12 mól) m-trifluor-metil-sztirol-oxidot- és 19,9 g (88%, 0,12 mól)
2-fenil-pirrolidont 120 ml vízmentes etanolban a fenti általános eljárás szerint reagáltatva nyerstermék-elegyet kapunk, amelyben az izomerek aránya gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 3:1. Az izomer aminokat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét, 9:1 arányú kloroform-etil-acetát eleggyel. A kapott cím szerinti (XLIX) vegyületet hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
2. példa
Laktámok redukálása
Általános eljárás
A laktám-kőztitermékeket — például a (III), (IX) vagy(XIV) képletű vegyületet — borán-tetrahidrofuránnal kíméletesen redukálva (1) általános képletű vegyületet kapunk. 0,018 mól laktámot 40,0 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0°C-on lassan hozzáadjuk 0,05 mól (1,0 mól/1) borán-tetrahidrofuránhoz. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 10,0 ml vizet, majd 15,0 ml 12,0 mól/l-es sósavoldatot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az oldatot 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldatta 1 mossuk, és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva kívánt amint kapunk.
Példa
9-Klór-6a-(4-klór-fenil )-1,2,3,5,6,100β-Ηεxahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása [(XXXII) vegyület]
6,0 g (0,018 mól) (5b) képletű laktámot 50,0 ml (0,05 mól) borán-tetrahidrofuránnal reagáltatunk a fenti általános eljárás szerint. A reakcióelegy feldolgozásával (XXXII) képletű, nyers amint kapunk. A vegyület perklórsavas sóját metilén-klorid-2-propanol elegyből állítjuk elő. A tiszta aminsó olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 242—245°C.
3. példa
Egyensúlyi elegyek kialakítása
Általános eljárás laktámok esetén
0,10 mól laktámot 200 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Hozzáadunk 20 ml vizet és 100 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt forraljuk — rendszerint 130°C-os olajfürdő alkalmazásával — az egyensúlyi állapot eléréséig. Ez általában 1-3 órán át tartó melegítéssel érhető el. A reakció lefolyásának követésére alikvotokat veszünk, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és gáz-folyadék-kromatográffal analizáljuk a mintát. A reakcióelegyet jeges fürdővel hirtelen lehűtjük, és 500 ml vízzel és 500 ml metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva laktámelegyet kapunk, melyet általában folyadékkromatográfiás eljárással választunk szét.
Példa l,5,6,10bp-Tetrahidro-6<x-fenil-pirrolo [2,1-a]izokinolin-3(2H)-on előállítása [(IXb) képletű vegyület]
19,5 g (0,075 mól) nyers laktám-elegyhez — amely a (IXa) és (IXb) képletű diasztereomer laktámokat gáz-folyadék kromato9
-9193937 gráfiás elemzés szerint 93:7 arányban tar^ taimazza — 150 ml dimetil-szulfoxidot, 15 ml vizet és 7,5 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet a fenti általános eljárás szerint kezeljük. Az egyensúlyi koncentráció elérése- 5 kor az elegyet feldolgozva 16,0 g (82%) laktámot kapunk, amely a (IXa) és (IXb) képletű laktámokat 1:1 arányban tartalmazza, gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint. A laktámokat nagynyomású folyadék- 10 kromatográfiás eljárással választjuk szét, szilikagél-oszlopon. A (IXb) képletű laktámot etil-acetátból átkristályosítva fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 126,5— 132,5°C. 15
Általános eljárás aminok esetén
0,01 mól amint 30 ml dimetil-szulfoxidban és 30 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és nitrogén-atmoszférában vissza- 20 folyató hűtő alatt forraljuk. Az egyensúlyi helyzet elérésekor a reakcióelegyet jeges fürdőn hirtelen lehűtjük, és 200 ml vízzel és 300 ml metilén-kloriddal kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel, és egy- 25 szer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva diasztereomer aminokból álló elegyet kapunk.
Példa
9-Klór-6a-(4-klór-fenil)-l,2,3,5,6,10b8-hexahidro-pirroto [2,1 -a] izokinolin előállítása [(XXXII vegyület]
0,50 g (1,57 mmól) (XLII) vegyületet 35 5,0 ml dimetil-szulfoxidban és 5,0 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot 1 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a fenti általános eljárásban leírtak szerint feldolgoz- 40 zuk. A (XLII) és (XXXII) képletű aminokat gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 2:1 arányban tartalmazó elegyet kapunk, melyeket folyadékkromatográfiás eljárással választunk szét. A perklórsavas sót a 2. pél- 45 dában leírtak szerint állítjuk elő.
4. példa l,2,3,5,6,10b-Hexahidro-6-fenil-pÍrrolo-[2,l-a]izokinolin-6-olelőállítása [(XLIII) vegyület]
25,0 g (0,095 mól) (XIV) képletű 1,2,3,10b-tetrahidro-6-fenil-pirrolo[2,1 -a]izokinolin -5(6H)-ont 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 5°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 33,0 g (0,18 mól) nátrium-hexametil-diszilazidot, és az oldatot vízmentes oxigéngáz átbuborékoltatásával 1,5 órán át ,intenzíven keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 50 g (0,40 mól) nátrium-szulfitot tartalmazó 1 liter víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 10 bepároljuk. 26 g (98%) nyers hidroxi-laktám-elegyet kapunk. A hidroxi-laktámokat nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással választjuk szét, szilikagél-oszlopon. 3,9 g (0,014 mól) laktámot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd jeges hűtés közben lassan hozzáadunk 55 ml 1 mól/l-es (0,055 mól) BH3.tetrahidrofuránt. Az oldatot egy órán át nitrogén-atmoszférában viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 5°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 50 ml metanolt, és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Olajos terméket kapunk. A hidrogén-bromid-sót metanol és 2-propanol elegyében állítjuk elő fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 211—212°C.
5. példa
6-Fluor-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fenil-plrrolo [2,1 -a] izokinolin előállítása
39,0 g (0,14 mól) 1,2,3,5,6, lOb-hexahidro-6-hidroxi-6-fenil-pirrolo [2,1 -a] izokinolin-5-on — melyet a 4. példában leírtak szerint állítottunk elő — 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát cseppenként, 45 perc alatt, nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 70 ml vízmentes metilén-kloriddal készült —78°C-os dietil-amino-szulfo-trifluorid oldathoz. Az oldatot —70°C-on 10 percen át keverjük, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot 5°C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 200 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel,· majd egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 38 g (97%) szilárd, sárga anyagot kapunk. Az izomer rluor-amidokat szilikagél-oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét. 12,8 g (0,045 mól) fluor-laktám 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 5°C-on lassan hozzáadjuk 190 ml 1 mól/l-es (0,19 mól) borán-tetrahidrofurán oldathoz. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 5°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 200 ml metanolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután gőzfürdőn 15 percen át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 500 ml 1 n sósavoldat és 200 ml éter között megosztjuk. A vizes oldatot 10%-os nátrium-hidroxi-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,3 g (77%) olajos terméket kapunk. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, a fehér, kristályos anyag olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 192—193°C.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk melegvérű
-10193937 állatoknak. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásosan használthordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé — például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, ostyás készítmény, por, oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, kúp formává — alakítjuk. A készítmények hatásos dózisegysége 1—500 mg lehet. Humán gyógyászati célra, depresszió kezelésére naponta 10—2000 mg (I) általános képletű vegyületet — előnyösen 200—500 mg hatóanyagot — adunk átlagos súlyú felnőttnek. A dózis beállítása természetesen a választott hatóanyag aktivitásától és a kezelendő személy súlyától és szükségletétől függően történik. A napi adagot 2-4 adagra osztva adhatjuk a kezelendő alanynak.
Az alábbiakban a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények összetételére vonatkozóan adunk még néhány példát.
6. példa
Tabletta
A tabletta összetétele az alábbi:
1,2,3,5,6,ΙΟβ-Hexahidro-6a-fenil-pirrolo[2,1-ajazokinolin (Xb) fumársavas só Laktóz
Gabona keményítő Kolloidális kovasav Oldható keményítő Magnézium-sztearát
100,0 tömegrész 45,0 tömegrész 45,0 tömegrész
2,0 tömegrész 5,0 tömegrész 3,0 tömegrész összesen 200,0 tömegrész
A hatóanyagot a hordozóanyagok egy részével összekeverjük, a keveréket az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumhoz száradás után hozzáadjuk a többi hordozóanyagot, és a keverékből 100 mg-os tablettákat préselünk. Minden egyes tabletta 50 mg pirrolo-izokinolin-származékot tartalmaz. Az ily módon előállított orális dózisegység a megfelelő farmakológiai hatással rendelkezik.
7. példa 50
Bevonatos drazsé
A drazsémagot az alábbi összetevőkből készítjük:
1,2,3,5,6,10ΰβ-Ηεχ3ΰί0Γθ-6a-fenil-pirrolo [2,1 -a] izokinolin (Xb) fumársavas só
Laktóz
Gabona keményítő Kolloidális kovasav Oldható keményítő Magnézium-sztearát összesen
Az összetevőket a 6. dón összekeverjük, majd
100,0 tömegrész
75,0 tömegrész 65,0 tömegrész
2,0 tömegrész 5,0 tömegrész 3,0 tömegrész
250,0 tömegrész példában leírt mókeverékből 100 mg 65 súlyú drazsémagokat préselünk. A drazsémagöt önmagában ismert módon, cukor, talkum és gumiarábikum keverékéből álló vékony réteggel vonjuk be. Minden bevonatos drazsé 40 mg pirrolo-izokinolin-származékot tartalmaz, és az ily módon előállított orális dózisegység megfelelő farmakológiai hatással rendelkezik.
8. példa Szirup
A szirupot az alábbi összetevőkből állít juk elő:
1,2,3,5,6,10όβ-Η€Χ3Ηί0Γθ-6a-fenil-pirrolo12,1-a] izokinolin (Xb) fumársavas só
Nádcukor
Glicerin (kétszer desztillált) p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter p-Hidroxi-benzoesav-propil -észter ízesítőanyagok, tetszés szerint
100,0 tömegrész 150,0 tömegrész 250,0 tömegrész 3,0 tömegrész 2,0 tömegrész
Desztillált víz
1995,0 tömegrész összesen
2500, 0 tömegrész
9. példa Tabletta
A tablettákat az alábbi Htjuk elő:
1,2,3,5,6,100β-Ηεχ3ύϊ0Γθ6α-(4-nitro-fenil)-pirrolo[2,1-a] izokinolin (XXXVIII) hidrogénbromid-só
Laktóz
Gabona keményítő Kolloidális kovasav Oldható keményítő Magnézium-sztearát összetevőkből ál100,0 tömegrész
20,0 tömegrész 20,0 tömegrész
2,0 tömegrész 5,0 tömegrész 3,0 tömegrész összesen 150,0 tömegrész
A hatóanyagot az összetevők egy részével összekeverjük, és a keveréket az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumhoz száradás után hozzákeverjük a maradék összetevőket, és a keverékből
100 mg-os tablettákat préselünk. Minden egyes tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmaz, és az ily módon előállított orális dózisegység megfelelő farmakológiai hatással rendelkezik.
10. példa
Bevonatos drazsé
A drazsémag összetétele 4- (1,2,3,5,6,10b β-Hexahidro-pirrolo [2,1-a]izokinolin-6a-il) -benzamin (XLVIII) hidrogén-bromid-só Laktóz
Gabona keményítő az alábbi:
100,0 tömegrész
45,0 tömegrész 45,0 tömegrész
-11193937
Kolloidális kovasav 2,0 tömegrész
Oldható keményítő 5,0 tömegrész
Magnézium-sztearát 3,0 tömegrész összesen 200,0 tömegrész 5
Az összetevőket a 6. példában leírtak szerint összekeverjük, és a keverékből 150 mg-os drazsémagokat préselünk, melyeket azután cukorból, talkumból és gumiarábikumból álló keverékkel vékony rétegben bevonunk. Min- 10 den egyes bevonatos drazsé 75 mg hatóanyagot tartalmaz, és orális dózisegységként megfelelő farmakológiai hatással rendelkezik.
11. példa 15 [6a,10ba]-6-(4-Amino-fenil)-l,2,3,5,6,10b
-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin elő állítása
24,2 g nitroszármazékot, azaz 1,2,3,5,6, 10ba-hexahidro-6a-(4-nitro-fenil)-pirrolo [2,1 2θ -a]izokinolint [(LIV) vegyület] 600 ml etanolban 2,5 g platina-oxiddal kezelünk. A szubsztrát feloldása érdekében az elegyet kívánt esetben melegítjük. Az elegyet 3,lxl05 Pa túlnyomású hidrogéngázzal 45 percen át híd- 2θ rogénezzük. Hozzáadunk 3 g szűrést elősegítő anyagot, és a reakcióelegyet leszűrjük.
A szűrletet bepárolva világosbarna szirupot kapunk, amely hosszabb állás közben kristályosodik. A mono(hidrogén-bromid)-sót — 30 melyet 2-propanolban állítunk elő 48%-os hidrogén-bromiddal — metanolból átkristályosítva világosbarna lemezkéket kapunk, olvadáspont 252—258°C.
12. példa [6α, 1 Óba]-6-(4-Acetil-amino-feni 1)-1,2,3,
5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása
2,0 g 11. példa szerint előállított anilin- 40 származék és 15 ml vízmentes metilén-klorid elegyéhez lassan, keverés közben hozzáadunk650 mg acetil-kloridot 5 ml metilén-kloridban. A reakcióelegyet 16 óra elteltével 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 45 a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist extraháljuk, és az egyesített metilén-kloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. Barnás színű,szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból 50 átkristályosítunk. A lemezkék olvadáspontja 175—178°C.
13. példa [6a,10ba] -6-(4-Benzoil-amino-fenil)-l ,2, 55
3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása
2,0 g 11. példa szerint előállított anilinszármazék 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült elegyéhez lassan, keverés közben θθ hozzáadunk 1,10 g benzoil-kloridot 5 ml metilén-kloridban. 16 óra elteltével a reakcióelegyet vízmentes éterrel hígítjuk, 0°C-ra hűtjük és szűrjük. Szürke, szilárd anyagot kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. A kapott fehér por olvadáspontja 261—274°C. θθ 12
14. példa [6a,10ba]-6-(4-Etil-amino-fenil)-l,2,3,5,
6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása
2,6 g 12. példa szerint előállított amidszármazék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez inért atmoszférában 5°C-on lassan hozzáadunk 30 ml 1 mól/l-es BH3-tetrahidrofurán-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, jéggel lehűtjük, majd 6 ml vízzel és utána 9 ml 12 n sósavoldattal kezeljük. A tetrahidrofurání ledesztilláljuk és a reakcióelegyet újabb 10 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, a pH-t 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-nél nagyobb értékre állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket metanol-2-propanol elegyben fumársavas sóvá alakítjuk, a fehér kristályos só olvadáspontja 170—172°C, a hozam 1,95 g.
15. példa [6α, 1 Óba] -6-(4-ciano-feniI)-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] előállítása
35,2 g (0,107 mól) [6a,10ba]- és [6a, 1 C>bp] -6- (4-bróm-fenil) -1,2,3,5,6,lOb-hexahidro-pirroló [2,1-a] izokinolin izomerelegyet — melyet a (D) sztirol-oxidos eljárás szerint állítottunk elő — hidrogén-bromid-só formájában, 19,21 g (0,215 mól) réz (I)-cianidot és 1,0 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(o)-ot 107 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban inért atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, az elegyet lehűtjük, majd 1 liter tömény ammónium-hidroxid-oldat és 250 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel néhányszor extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat kétszer ammónium-hidroxid-oldattal, kétszer vízzel, és háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, ízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 22,6 g (77%) olajos terméket kapunk. Az a- és β-izomereket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk, és a ΙΟύβ-izomereket izoláljuk. A ΙΟύβ-ΐζοιηεΓ hidrogén-klorid-sóját metanolból átkristályosítva piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 271—276°C.
16. példa
6-(4-Klór-fenil)-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-lOb-metil-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása
19,5 g (0,069 mól) 6a-(4-klór-fenil)-1,2,3, 5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolint 10ba- és 10bp-izomerek elegye formájában 300 ml 5%-os ecetsavban szuszpendálunk és 111 g (0,35 mól) higany(II)-acetátot adunk hozzá 700 ml 5%-os ecetsavban. Az oldatot 100°C-on 2 órán át keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és szűrjük. A szürlethez 45 g
-12193937 (0,60 mól) tio-acetamidot adunk, és az elegyet 100°C-on 45 percen át melegítjük, jeges fürdőn lehűtjük és 50 ml 48%-os hidrogén-jodiddal kezeljük. Az elegyet 0°C-on 48 órán át állni hagyjuk, a kapott 16,1 g sárga imi- 5 nium-jodid-sót leszűrjük és szárítjuk. A sót 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban —70°C-on szuszpendáljuk, és 18 ml 2,85 mól/1 koncentrációjú (0,050 mól) dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá. Az 1θ oldatot —70°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, végül 200 ml hideg 5%-os kénsavoldatba öntjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. 15 A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, lóba- és 10bp-izomerek elegye formájában, amelyet fumarátsó formájában választunk el, izopropanolból kristályo- 20 sítva. A 10bp-só kristályosodik először, olvadáspontja 145—150°C. A szűrletből a 10ba-sót perklórát-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 244—246°C.
17. példa
6-Fenil-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása g (XIX-A) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R6, R7 jelentése 39 hidrogénatom, A jelentése fenilcsoport és X, jelentése jód-anion — 700 ml dietil-éter és 250 ml 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyével extrahálunk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-karbonát 35 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 21,58 g énamint kapunk, amelyet 200 ml meleg etanolból oldunk és az oldathoz 10 ml trietilamint adunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 1,5 g platina-oxidot 40 20 ml etanolban (a platina-oxidot hidrogén-atmoszférában rázatva aktiváltuk). Az oldatot Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük és hidrogéngáz bevezetésével 1,5 órán át hidrogénezzük. A platina-oxidot leszűrjük 45 és az oldatot bepároljuk. 21,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk.
Claims (15)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentésé hidrogénatom, 1-4 szénato- 55 mos alkilcsoport, fluoratom vagy hídfoxilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, halogén - θθ atom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 10-es helyzete kizárt,
A jelentése hidrogénatom vagy (1), vagy (3) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metiL -csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, -nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, cíanocsoport vagy halogénatom,
R9 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 0,1 vagy 2és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV-A) általános képletű laktámot — a képletben R,, R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R,, R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIV-A) általános képletű laktámot — a képletben R,, R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R,, R3, R6, R? és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVII-A) általános képletű amino-alkoholt — a képletben R,, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — ciklizálunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, és R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIX-A) általános képletű iminiumsót — a képletben R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott és X, jelentése anion — redukálunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy a d) eljárásban megadott (XIX-A) általános képletű iminiumsót egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése amino-fenil-csoport és R,, R2, R3, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén nítro-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy
-13193937 ii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-amino-fenil- vagy benzoil-amino-fenil-csoport, és R,,
R2, R3. ^6 és R7 jelentése tárgyi körben 5 megadott, egy kapott, A helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet 2-4 szénatomos alkánsav vagy benzoesav reakcióképes származékával reá- 10 gáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-fenil-csoport és R|, R2, R3, R6, R7 jelentése a tár- 15 gyi körben megadott, egy kapott, A helyén 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (1) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy ' 20 iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciano-fenil-csoport és Rb R2, R3, R6,
R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén bróm-fenil-csoportot 25 tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet réz(I)-cianiddal reagáltatunk, tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(0) jelenlétében, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyi- 30 kével diasztereomer-elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületet az egyes diasztereomerekre szétválasztjuk, és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.06.22.) 35
2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 40
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport. 45
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- 50 csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 10-es helyzete kizárt,
A jelentése hidrogénatom vagy (1); vagy (3) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben 55
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocso - θθ port, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy halogénatom,
R9 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 0,1 vagy 2 — és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV-A) általános képletű laktámot — a képletben R,, R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R,, R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIV-A) általános képletű laktámot — a képletben R„ R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R,, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVII-A) általános képletű amino-alkoholt — a képletben R,, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — ciklizálunk, vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, és R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIX-A) általános képletű iminumsót — a képletben R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott és X, jelentése anion — redukálunk, vagy
e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy, a d) eljárásban megadott (XIX-A) általános képletű iminumsót egy
1- 4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben
i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése amino-fenil-csoport és R,, R2, R3, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén nitro-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy
ü) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-amino-fenilvagy benzoil-amino-fenil-csoport, és R,, R2, R3, R6 és R7 jelentése tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet
2- 4 szénatomos alkánsav vagy benzoesav reakcióképes származékával ragáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-fenil-csoport és R,, R2, R3, Re, R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén
-14193937
1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletü vegyületet redukálunk, vagy iv) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciano-fenil-csoport és R,, R2, R3, Re, R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén bróm-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletü vegyületet réz(I)-cianiddal reagáltatunk, tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(0) jelenlétében, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével diasztereomer-elegy formájában kapott (1) általános képletü vegyületet az egyes diasztereomerekre szétválasztjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.23.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R,, R2, R6, R7 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk. (Elsőbbsége: 1984.06.22.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
R, jelentése az 1. igénypontban megadott, R2, R3, R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom és
A egy (1) általános képletü csoportot jelent, ahol Rg és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületet használjuk. (Elsőbbsége: 1984.06.22.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike 6a, 10bp-konfigurációjú (I) általános képletü vegyületek — a képletben R,, R2> R3> Re· R7 és A jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1984.06.22.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely
1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében
R,, R2, R3, R6, R7 és A jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészífésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.06.22.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R,, R2, Re. Rr és A jelentése a 2. igénypontban megadott, és R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.23.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése a 2. igénypontban megadott, R2, R3, R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom és A egy (1) általános képletü csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.06.23.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R,, R2, R3, R6, R7 jelentése a 2. igénypontban megadott, és A jelentése (1) általános képletü csoport, mely utóbbi csoportban R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy halogén atom, és Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.06.23.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike [6a,10bp]-l,2,3,5,6,10b-hexahidro -lOb-metil-6-fenil-pirrolo (2,1-a) izokinolin;
1,2,3,5,6,10bp-hexahidro-6p- (4-metoxi-fenil) -pirrolo [2,1 -a] izokinolin; l,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6-ol;
4- (l,2,3,5,6,10t^-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6a-il)-benzol-1,2-diol; l,2,3,5,6,10bj3-hexahidro-6a- (4-nitro-fenil) -pirrolo [2,1 -a]-izokinolin;
l,2,3,5,6,10bp-hexahidro-6a- (3-metoxi-fenil) -pirrolo [2,1-aJ-izokinolin;
3- (l,2,3,5,6,10bp-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-6a-il)-fenol;
l,2,3,5,6,10bp-hexahidro-6a- (3,4-dimetoxi-fenil) -pirrolo [2,1 -apizokinolin;
1,2,3,5,6,10bp-hexahidro-7-metoxi-6a-fenil -pirrolo [2,1 -a]-izokinolin;
4- (1,2,3,5,6, lOba-hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolin-6a-il)-benzamin;
9-fluor-6a- (4-f luor-fenil) -1,2,3,5,6,1 Ob-hexahidro-10bp-metil-pirrolo [2,1-a] izokinolin; [6a,10b6] -l,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fenil-pirrolo [2,1 -a] izokinolin;
6a- (3,4-diklór-fenil) -1,2,3,5,6,1 Oba-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin;
1,2,3,5,6, lObp-hexahi dro-6-metil-6a -fenil -pirrolo [2,1-a] izokinolin;
[6α, 1 Obp] -1,2,3,5,6, lOb-hexa hidro-8,9-dihidroxi-6-fenil-pirrolo [2,1 -a] izokinolin;
|6a, 10ba] -6-ciklohexil -1,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin;
[6a,10b3] -6- (4-klór-fenil) -1,2,3,5,6, lOb-hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolin;
6a- (4-klór-fenií) - t,2,3,5,6,10ba-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin;
-15193937 vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületet használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.23.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárások bár- 5 melyike l,2,3,5,6,10bp-hexahidro-6a- [(trifluor-metil) -fenil] -pirrolo [2,1-a] izokinolin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk. 10 (Elsőbbsége: 1983.06.23.)
12. A 2. igénypont szerinti eljárások bár melyike [6a, 10bp] -6- (2-klór-fenil) -1,2,3,5,6, lOb-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jel- 15 lemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.06.23.)
13. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike l,2,3,5,6,10b6-hexahidro-6a-(4-metil- 20
-tio-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jel30 lemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.06.23.)
14. A 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike 6a,10bp-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R6, R7 és A jelentése a 2. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.06.23.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely
2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R,, R2, R3, R6, R7 és A jelentése a 2. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.23.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50725083A | 1983-06-23 | 1983-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34478A HUT34478A (en) | 1985-03-28 |
| HU193937B true HU193937B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=24017860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842443A HU193937B (en) | 1983-06-23 | 1984-06-22 | Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130069B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6069082A (hu) |
| KR (1) | KR910002564B1 (hu) |
| AT (1) | ATE59041T1 (hu) |
| AU (1) | AU563990B2 (hu) |
| CA (1) | CA1253155A (hu) |
| DE (1) | DE3483735D1 (hu) |
| DK (1) | DK305184A (hu) |
| ES (1) | ES533657A0 (hu) |
| FI (1) | FI76798C (hu) |
| HK (1) | HK54891A (hu) |
| HU (1) | HU193937B (hu) |
| NO (1) | NO164474C (hu) |
| NZ (1) | NZ208480A (hu) |
| SG (1) | SG44391G (hu) |
| ZA (1) | ZA844402B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
| DE3717395A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-08 | Basf Ag | 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| GB8718980D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| GB9326699D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| WO2006138604A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE690792A (hu) * | 1966-12-07 | 1967-05-16 | ||
| CH538477A (de) * | 1970-01-06 | 1973-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten |
-
1984
- 1984-06-11 ZA ZA844402A patent/ZA844402B/xx unknown
- 1984-06-12 NZ NZ208480A patent/NZ208480A/en unknown
- 1984-06-12 NO NO842345A patent/NO164474C/no unknown
- 1984-06-14 CA CA000456578A patent/CA1253155A/en not_active Expired
- 1984-06-21 FI FI842533A patent/FI76798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 AU AU29777/84A patent/AU563990B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 ES ES533657A patent/ES533657A0/es active Granted
- 1984-06-22 DK DK305184A patent/DK305184A/da unknown
- 1984-06-22 EP EP84304247A patent/EP0130069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-22 AT AT84304247T patent/ATE59041T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 HU HU842443A patent/HU193937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 DE DE8484304247T patent/DE3483735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-23 JP JP59129917A patent/JPS6069082A/ja active Pending
- 1984-06-23 KR KR1019840003577A patent/KR910002564B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-14 SG SG44391A patent/SG44391G/en unknown
- 1991-07-18 HK HK548/91A patent/HK54891A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK305184D0 (da) | 1984-06-22 |
| ATE59041T1 (de) | 1990-12-15 |
| EP0130069A3 (en) | 1985-09-11 |
| JPS6069082A (ja) | 1985-04-19 |
| FI842533A (fi) | 1984-12-24 |
| SG44391G (en) | 1991-07-26 |
| AU2977784A (en) | 1985-01-03 |
| EP0130069A2 (en) | 1985-01-02 |
| CA1253155A (en) | 1989-04-25 |
| FI76798B (fi) | 1988-08-31 |
| NO164474B (no) | 1990-07-02 |
| NO842345L (no) | 1984-12-27 |
| DE3483735D1 (en) | 1991-01-24 |
| FI76798C (fi) | 1988-12-12 |
| FI842533A0 (fi) | 1984-06-21 |
| HUT34478A (en) | 1985-03-28 |
| ES8602676A1 (es) | 1985-10-01 |
| KR910002564B1 (ko) | 1991-04-26 |
| KR850000440A (ko) | 1985-02-27 |
| ZA844402B (en) | 1986-01-29 |
| DK305184A (da) | 1984-12-24 |
| AU563990B2 (en) | 1987-07-30 |
| EP0130069B1 (en) | 1990-12-12 |
| NZ208480A (en) | 1986-08-08 |
| NO164474C (no) | 1990-10-10 |
| ES533657A0 (es) | 1985-10-01 |
| HK54891A (en) | 1991-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4347125B2 (ja) | 四環式誘導体の中間体 | |
| AU738297B2 (en) | Tricyclic pyridone analogues as GABA-A receptor ligands | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| JPS6134426B2 (hu) | ||
| JPH0699388B2 (ja) | ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| US4595688A (en) | Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof | |
| JPS60188385A (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
| HU193937B (en) | Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance | |
| HU199117B (en) | Process for producing 2-pirrolidon derivates | |
| Xu et al. | Reactions of 2, 3‐dihydro‐1H‐1, 5‐benzodiazepines and chloroacetyl chlorides: Synthesis of 2a, 3, 4, 5‐tetrahydro‐azeto [1, 2‐a][1, 5] benzodiazepin‐1 (2H)‐ones | |
| JPH09509179A (ja) | ２−ヘテロアリール−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン類及びＨＩＶ感染の予防又は処置におけるそれらの使用 | |
| MXPA02006699A (es) | Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| US4719216A (en) | Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants | |
| CZ286945B6 (en) | Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| JP3781698B2 (ja) | 新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| Diaz et al. | Unlocking the synthetic potential of aziridine and cyclopropane-fused quinolin-2-ones by regioselective fragmentation of its three-membered rings | |
| KR100491596B1 (ko) | 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU186963B (en) | Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives | |
| HU198932B (en) | Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU201945B (en) | Process for producing indolo (3,2,1-de) (1,4)-oxazino (2,3,4-ij) (1,5)-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU179325B (en) | Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles | |
| HU189102B (en) | Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |