NO164474B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydropyrrolo(2,1-a)isokinolin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydropyrrolo(2,1-a)isokinolin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164474B NO164474B NO842345A NO842345A NO164474B NO 164474 B NO164474 B NO 164474B NO 842345 A NO842345 A NO 842345A NO 842345 A NO842345 A NO 842345A NO 164474 B NO164474 B NO 164474B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mol
- hydrogen
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- UFFWABKYFLFHDG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C3CCCN3CCC2=C1 UFFWABKYFLFHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N (3s,11bs)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 6
- KJHWRRVSXANANB-ZWKOTPCHSA-N (6s,10br)-6-phenyl-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2CN3[C@@H](C4=CC=CC=C42)CCC3)=CC=CC=C1 KJHWRRVSXANANB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 5
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=NC(O)=CC2=C1 GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UGAQMGXCNYQXHP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCON1CCCC1=O UGAQMGXCNYQXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVNCBDTEKMIAY-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CN)C1=CC=C(C)C=C1 UTVNCBDTEKMIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSISDRAMELXUIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CN)C1=CC=CC=C1 XSISDRAMELXUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITECRQOOEQWFPE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(O)=O)C=C1 ITECRQOOEQWFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XPRDZTBUIONYHD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-5-one Chemical compound O=C1N2CCCC2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=CC=C1 XPRDZTBUIONYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-5-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOTQFLOTGBBMEX-UHFFFAOYSA-N alpha-angelica lactone Chemical compound CC1=CCC(=O)O1 QOTQFLOTGBBMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=NC=CC2=CC(O)=CC=C21 GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CN2C1=CC=C2 HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, kjemiske forbindelser som er derivater av 1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo[2,l-a]isokinoliner samt ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter derav.
Således angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangs-
måte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, inkludert diastereomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:
der
R^ er hydrogen eller laverealkyl med 1-4 karbonatomer;
1*2 er hydrogen, laverealkyl med 1-4 karbonatomer, fluor eller hydroksy;
Rg og R7 er like eller forskjellige og hver er valgt blant hydrogen, laverealkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksy
eller halogen;
A er en gruppe med formel 1:
hvori R8 og Rg er valgt blant hydrogen, trifluormetyl,
hydroksy, laverealkoksy med 1-4 karbonatomer, lavereacylamino med 1-5 karbonatomer, benzoylamino, cyano, karboksamido, laverealkyltio med 1-4 karbonatomer, nitro, amino, lavere-alkylamino med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen, eller halogen.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved:
i) å redusere et laktam med formel III-A
eller
ii) å redusere et laktam med formelen XIV-A
eller
iii) når R2 er hydrogen, å ringslutte en aminoalkohol med formelen XVII-A
eller
iv) å redusere et iminiumsalt med formelen
der Xx er et amino,
for derved å fremstille en forbindelse med formel I hvori er hydrogen ved omsetning av iminiumsaltet med formel XIX-A med en R^Grignard-forbindelse for derved å oppnå en forbindelse med formel I hvori R^ er forskjellig fra hydrogen.
Slik de her er brukt angår uttrykkene "laverealkyl", "laverealkoksy", "laverealkyltio", "laverealkylsulfonyl" og "perfluor(lavere)alkyl" rettkjedede eller forgrenede karbonskjeletter innen de angitte karbonatombegrensninger. Uttrykket halogen er generisk for fluor, klor, brom og jod.
Hver formel I-forbindelse beskriver og omfatter diastereomere stoffer, i seg selv par av enantiomerer. Diastereomerene, isolert i ren form, kan skille seg fra hverandre når det gjelder biologisk aktivitet. Forbindelsene med formel I utgjør verdifulle terapeutiske midler på grunn av at de har en psykotropisk aktivitet, spesielt en antidepressiv aktivitet.
De forskjellige diastereomerer i hver formel I-forbindelse blir her adskilt ved bruk av den nomenklatur som anbefales av "Chemical Abstracts" for å representere de relative konfigu-rasjoner av diastereomerer i kondenserte ringforbindelser (a/p nomenklatur). Dette krever at stereosenteret tilsvarende det lavest nummererte atomringsystemet (nummerert i henhold til konvensjonen) angis a og at de gjenværende stereoserttre merkes & eller P relativt til det først angitte senter. Eksempler er:
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige metoder som er kjent for fagmannen i den organiske kjemi. Enkelte eksempler på viktige syntetiske metoder er illustrert nedenfor, disse er angitt som eksempler og skal ikke være utfyllende. For enkelhets skyld er de forskjellige reaksjonsmetoder angitt uten substituenter på de alifatiske kjeder eller de aromatiske ringer, men dette skal ikke nødvendigvis begrense rammen for den syntetiske prosess.
R^-, R2-, Rg- og R7~gruppene med formel I angis i de følgende metoder som spesifikke deler, for eksempel hydrogen eller metyl, for den spesifikke eksemplifisering. Imidlertid kan de andre mulige deler benyttes i stedet ved å velge et annet utgangsmateriale. For eksempel vil anvendelse av di-(paratolyl)etylamin i stedet for difenyletylamin som II i metode A resultere i formel I med Rg som 9-metyl og A som paratolyl.
A Ketosyre, acyliminium- ion- metoden:
B Imid, acyliminium-ion-metoden:
C. Mandelsyre- metoden: D. Styren- oksyd- metoden:
E. Butyrolaktcm- metoden:
Ketosyre-metoden A medfører kondensasjon av et arylety±amin II med a) cx-angelicalakton (eller tilsvarende) i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller etylacetat ved omtrent omgivelsestemperatur, eller b) de blandede karboniske anhydrid av levulinsyre (eller tilsvarende) i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, etyleter eller toluen, ved ca. 0°C, eller c) en enkel ester av levulinsyre (eller tilsvarende) uten oppløsningsmiddel ved en temperatur rundt ca. 175-225°C. Det ikke-viste addukt blir så ringsluttet med en sur katalysator til et laktammellomprodukt III. Den sure katalysator må være sterk når ringslutningen skal skje på en aromatisk ring som ikke bærer en god elektronavgivende substituert (for eksempel metoksy), orto eller para til setet for ringslutningen; For eksempel polyfosforsyre, flytende hydrogenfluorid, pyridiniumpolyhydrogenfluorid eller trifluormetansulfonsyre. Når en elektronavgivende gruppe er til stede i en egnet orientering, kan ringslutning gjennom-føres ved svakere sure katalysatorer, for eksempel etanolisk hydrogenklorid ellér trifluoreddiksyre, og ringslutningen ville fortrinnsvis skje på ringen med den større aktivering i en konkurrerende situasjon. Sluttproduktet IV oppnås så ved reduksjon av amidfunksjonaliteten under anvendelse av aluminium- eller borhydrid, for eksempel litiumaluminium-hydrid eller borantetrahydrofuran.
Imid-metoden B er analog med ketosyre-metoden, men gir 10b-usubstituerte derivater. Denne metode involverer omsetning av et aryletylamin II med ravsyreanhydrid V (eller tilsvarende) i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, etylacetat eller tetrahydrofuran, rundt omgivelsestemperatur. Det ikke viste amidsyremellomprodukt omdannes til et succinimid VI ved oppvarming uten oppløsningsmiddel til 150-200'C eller ved tilsetning av acetylklorid til den opprinnelige blanding og oppvarming til 40-70°C. Succinimidet reduseres så med natriumborhydrid i etanol som beskrevet av Speckamp (J.C. Hubert et al., "Tetrahedron",31, 1437 (1975)) eller med diisobutylaluminiumhydrid som beskrevet av Hart (D.J. Hart og K. Kanai, "J. Org. Chem.", 47, 1555 (1982)). Man kan benytte enten en hydroksy- eller etoksyforbindelse VII eller VIII, i en syrekatalysert ringslutning som beskrevet ovenfor for ketosyre-metoden, noe som gir et laktam IX. Laktamet reduseres så til et målamin X som beskrevet ovenfor for ketosyre-metoden.
Mandelsyre-metoden C medfører termisk kondensasjon ved 140-170°C av et 2—arylpyrrolidin XI med en mandelsyre XII med kontinuerlig fjerning av vann, noe som gir et mandelamid XIII. Mandelamidet ringsluttes til et laktam XIV med en sterkt sur katalysator, for eksempel polyfosforsyre, svovelsyre eller flytende hydrogenfluorid. Laktamet reduseres fortrinnsvis med et hydridreagens av Lewis-syretypen for eksempel boran-tetrahydrofuran, for å oppnå et målamin X.
Styrenoksyd-metoden D involverer kondensasjon av et 2—aryl-pyrrolidin XI med et styrenoksyd XVI i tilbakeløpskokende etanol eller i sulfolan ved 140-170'C, hvorved det oppnås en aminoalkohol XVII. Aminoalkoholen ringsluttes ved oppvarming med en sur katalysator, for eksempel polyfosforsyre, 48 %-ig hydrobromsyre eller svovelsyre for å oppnå et produktamin X.
Butyrolakton-metoden E er basert på reaksjon mellom et aryletylamin II og butyrolakton (eller tilsvarende) uten oppløsningsmiddel rundt 100'C for derved å oppnå en amido-alkohol XVIII. Amidoalkoholen kan omdannes til et nøkkel-mellomprodukt VII i imid-metoden, for transformasjon til målforbindelser med formel I, slik som antydet i metode B, ved forsiktig oksydasjon med kromtrioksyd i pyridin. Alter-nativt kan amidoalkoholen omdannes til et iminiumsalt XIX med fosforoksydklorid i toluen ved 110'C, fulgt av behandling av toluen-uoppløselige materialer med vandig natriumhydroksyd og oppvarming i toluenoppløsning. Iminiumsaltet kan reduseres til et målamin X, med et NaBH4 eller LiAlH4. Iminiumsaltet kan også omsettes med en organometallisk reagens som en organolitium- eller organomagnesium-(Grignard)-forbindelse for å oppnå lOb-substituerte målaminer med formel I. For eksempel gir en Grignard-reaksjon med metylmagnesiumbromid i eter eller tetrahydrofuran en 10b-metylforbindelse med formel I, slik som IV.
Ringslutningsreaksjonene i metodene A-E gir blandinger av diastereomerer. I visse tilfeller kan produktblandingene anrikes sterkt på spesifikke diastereomerer. Diastereomerene kan separeres og renses ved standardteknikker som er kjent for fagmannen i den organiske kjemi, for eksempel fraksjonert krystallisering eller væskekromatografi av frie baser, eller fraksjonert krystallisering av syreaddisjonssalter.
Diastereomerene kan omdannes seg i mellom ved baseindusert utbytting av protoner i 6- og/eller 10b-posisjonene. Spesielt kan oppvarming av laktamdiastereomerer relatert til formel I-forbindelser med 6- og/eller 10b-protoner i vandig dimetyl-sulfoksyd ved ca. 100-150°C i nærvær av et alkalimetall-karbonat som K2C03, i 1-1000 timer, gi likevektsblandinger av diastereomerer. Videre kan oppvarming av amindiastereomerer med formel I med 6- og/eller 10b-protoner i vandig dimetyl-sulfoksyd rundt 80-150 °C i nærvær av et alkalimetallhydroksyd som NaOH, i 1-60 timer, gi likevektsblandinger av diastereomerer. Slike likevektsopplegg kan øke andelene av mindre diastereomerer sammenlignet med de opprinnelige produkt-blandinger fra ringslutningen. I egnede tilfeller kan likevektsmetoden endre den relative konfigurasjon mellom 6 stereosentre i relasjon til 2-, 5- og 10b-stereosentrene for forbindelser med den generelle formel I med et 6-posisjonsproton, mellom 10b-stereosentre og 2-,5- og 6-stereosentrene for forbindelser med formel I med et 10b-posisjonsproton, men ikke mellom 2- og 5-stereosentrene i forbindelsen med formel
I.
Andre midler for å bytte ut den opprinnelige diastereomere sammensetning av formel I-forbindelser med et 10b-posisjonsproton involverer oksydasjon med kvikksølvacetat, fulgt av direkte reduksjon av det midlertidig oppståtte iminiumsalt XVIII med NaBH4, LiAlH4 eller katalytisk hydrogenering, se metode E. Videre kan iminiumsaltet isomeriseres til et enamin XXI og reduseres ved katalytisk hydrogenering over platina-oksyd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og benyttes i form av fri base. Forbindelsene kan også benyttes som farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske addisjonssalter av uorganiske eller organiske syrer som halogensyrer, for eksempel HC1, HBr, HI, svovelsyre, maleinsyre, heksaminsyre, perklorsyre, fumarsyre, sakkarin og lignende.
Forbindelser med formel I der A er hydroksyfenyl ble generelt fremstilt fra de tilsvarende metoksyderivater ved standard demetylering ved bruk av 48 %-ig HBr i eddiksyre ved 100-130°C eller BBr3 i metylenklorid ved -78 til -20°C. Forbindelser med formel I der A er aminofenyl ble oppnådd fra nitrofenylforbindelser ved reduksjon av nitroforbindelsen med hydrogen i nærvær av en katalysator som Pt02 i etanol. Fra aminofenylderivatet kan forbindelsene der R8 eller Rg er lavereacylamino eller benzoylamino fremstilles ved omsetning med det ønskede alkanoylklorid eller benzoylklorid som beskrevet i eksemplene. Acylaminoderivatet kan reduseres med BH3 og gi en forbindelse der Rg eller Rg er alkylamino, for eksempel ved å redusere forbindelsen der A er acetylamino (CH3CONH-) substituert fenyl til en der A er etylaminofenyl. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen der A er fenyl substituert med cyano kan oppnås ved omsetning av den tilsvarende bromforbindelse med kobber(I)cyanid med tetrakis-trifenylfosfinpalladium og fra et slikt cyanoprodukt kan det tilsvarende karboksamid, for eksempel Rg = -CONH2, oppnås ved omsetning med en sterk base som kaliumhydroksyd. Når R4 og/eller R5 i formel I er alkyl, kan de tilsvarende hydrogen-substituerte forbindelser fremstilles og så alkyleres ved omsetning med litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran med det egnede alkyljodid.
Formel I-forbindelser har brukbare biologiske aktiviteter på sentralnervesystemet. Mer spesielt viser formel I-forbindelser antidepressiv aktivitet i varmblodige dyr. I gruppen med formel I-forbindelser kan brukbare antidepressiv virkning forbindes med spesielle diastereomerer.
Brukbarheten av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er basert på en standardprøve for antidepressive midler som involverer antagonisme av de depressive virkninger av tetrabenazin, TBZ. Dette er den "klassiske" tetrabenazin-antagonismeprøve som er beskrevet i US-PS 3 787 577.
Tetrabenazin-antagonisme-prøve ble utført på to forbindelser,
Når det gjelder de to forbindelser er i forbindelsen McN-5640 i henhold til US-PS 3 383 388 mens forbindelsen McN-4612 ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.
Det skal her påpekes at kontrollgruppen som ble brukt for forsøkene ble gitt saltoppløsning i stedet for prøveforbin-delsen før tetrabenazinmetansulfonat (TBZ)-administrering.
Ved selve prøven injiseres mus med en prøveforbindelse 30 minutter før injeksjon av 32 mg/kg i.p. TBZ, et medikament som reduserer normal eksploratorisk aktivitet og induserer ptose. Etter 3 0 minutter prøves musene på to parametre: nærværet av normal eksploratorisk aktivitet (definert som å ta to eller flere skritt i løpet av 10 sekunder) og reversering av ptose (definert som å ha øyne som i det minste er halvåpne). En kontrollgruppe av mus gis kun saltoppløsning fulgt av 32 mg/kg i.p. TBZ. Prosentual reversering av TBZ-indusert reduksjon av motorisk aktivitet og ptose som observeres for de medikamentbehandlede dyr korrigeres for prosentantallet mus i kontrollgruppen som ikke ga respons på den administrerte TBZ-dose. Den biologiske aktivitet for de to prøvede forbindelser var som følger: McN- 5640. US-PS 3 787 577.
Det ble gjennomført to prøveprosedyrer for denne forbindelse, en i november 1982 og en i august 1985, hver prøve ved en spesiell dosering ble gjennomført med 10 mus.
I den første eller tidligste evaluering ga 10 mg/kg i.p. 0% reversering av eksploratorisk aktivitet og 10% reversering av ptose; ved 30 mg/kg i.p. var reverseringen 2 0% for eksploratorisk aktivitet og 0% for ptose; og ved 60 mg/kg i.p. var det en 50 %-ig reversering av eksploratorisk aktivitet og 0% reversering av ptose. Alle tall er korrigert for ikke-responser i kontrollgruppen.
I den andre evaluering ble det oppnådd følgende korrigerte tall:
Mus administrert med McN-5640 i.p. viste følgende oppførsel: 30 og 20 mg/kg ga tremoler og pre-konvulsant oppførsel. Tremorene varte i 30 minutter ved en dose på 30 mg/kg og ca. 15 minutter ved 20 mg/kg. Basert på denne evaluering av McN-5640 er forbindelsen inaktiv ved doser som induserer minimale oppførselseffekter (0,1-10 mg/kg i.p.),
McN- 4612 ifølge oppfinnelsen
McN-4612 ble bedømt som beskrevet ovenfor ved de følgende doseringer (10 mus ved hvert doseringsnivå) med de følgende aktiviteter korrigert for ikke-respondere i kontrollgruppen: Basert på dette er ED50-verdien for McN-4612 0,34 mg/kg i.p. for den eksploratoriske aktivitetsparameter og 0,07 mg/kg i.p. for reversering av ptose-parameteren. De minimale oppførselsvirkninger ble sett ved doser opp til og inkludert 0,5 mg/kg mens lette til moderate oppførselsvirkninger ble sett ved høyere doser opptil 5 mg/kg og som øket med økende dose.
Basert på disse resultater og med det faktum for øyet at det kan foreligge falske positive og falske negative elementer i TBZ-prøven, viser det seg at McN-4612 må ansees som aktiv som antidepressivt middel mens McN-5640 ikke kan ansees som aktivt.
Den biologiske aktivitet for de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen vil forstås ved enkelte representative, men ikke begrensende eksempler som angitt i tabellene I og II.
Tabell I, oppsummerer de prøvede forbindelser med forbin-delsesnummer, strukturformel, HX- eller syreaddisjonssaltform i hvilken forbindelsen ble prøvet, prøvedata og internt kodenummer (McN nr.). Tabell II benevner de forskjellige forbindelser i tabell I.
En annen spesifikk forbindelse som kan fremstilles er
LVI 1,2,3,5,6,10be-heksahydro-6a-(4-metyltiofenyl)-pyrrolo-[2,l-a]isokinolin.
Forbindelse LVI ble fremstilt via metode C og isolert ved krystallisering fra metanol/etanol som perklorat med smeltepunkt 2 02 til 2 03,5°C.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er forbindelsene XLIX, LI og LIV.
Generelt viser 10b3-forbindelsen størrre aktivitet enn de tilsvarende 10bcx-f orbindelser.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til de følgende eksempler.
Forbindelser med følgende formler 4, 5 og 6 er beskrevet i den eksperimentelle del i eksemplene 1 og 3.
Fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel 1 - Mellomprodukt- laktamer
De følgende prosedyrer for A-ruten henviser til underrutene a, b og c som er vist ovenfor.
Generell prosedyre A/( a)
Enelaktonet (0,11 mol) vist i skjemaet, for eksempel ot-angelica-lakton, i 30 ml metylenklorid, kombineres med aryletylaminet, for eksempel difenyleltylamin som vist i rute A ovenfor (0,10 mol) i 30 ml metylenklorid og settes hen i 30 minutter. Oppløsningen fordampes i vakuum til en olje som kombineres med 200 g PPA og oppvarmes på et dampbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes en gang med vann, en gang med mettet NaCl og tørkes over MgS04. Fordamping i vakuum gir laktamet.
Eksempel A ( a ) . 1. 5 . 6 . 10b- tetrahvdro- 10bcx- metyl- 6P- fenvlpyrrolor2. 1- alisokinolin- 3( 2H)- on ( Illa).
2,2-difenyletylamin (6,0 g, 0,03 mol)og a-angelicalakton (3,24 g, 0,033 mol) ble kombinert i henhold til den generelle prosedyre. Opparbeiding ga en blanding (94/6, GLC) av diastereomere laktamer Illa og Illb. Omkrystallisering fra etylacetat/petroleter ga hvitt krystallinsk Illa med smeltepunkt 135-136°C.
Generell prosedyre A( b).
Ketosyre (0,10 mol) og tørr trietyamin (10,2 g, 0,10 mol) kombineres i 50 ml metylenklorid og avkjøles til 0°C. Etylkloroformat (11,3 g, 0,10 mol) i 25 ml metylenklorid tilsettes langsomt ved 0-5°C, omrøres ved 0°C i to timer og deretter ved 10°C i en time. 2-aryletylamin (0,10 mol) i 50 ml metylenklorid tilsettes til blandingen ved 5°C og oppløsningen omrøres over natt ved omgivelsestemperatur. 50 ml vann tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i to timer. Den organiske fase separeres og vaskes en gang med 5 % HC1, en gang med 5 % Na2C03 og tørkes over (Na2S04). Oppløsningen filtreres og fordampes i vakuum og man oppnår det urene ketoamid. Til dette råprodukt tilsettes ca. 100 g PPA og blandingen omrøres på et dampbad i 20 timer.
Blandingen helles i vann og ekstraheres med kloroform. Det organiske sjikt vaskes engang med H20, engang med 5 % Na2C03 og tørkes over (CaCl2). Fordamping i vakuum gir urent laktam. Eksempel A/( b). 1. 5. 6. 10b- tetrahvdro- 10ba- metyl- 6ot- fenvlpyrrolor2. l- a] isokinolin- 3 ( 2H)- on ( Illa).
Ved å følge den ovenfor angitte prosedyre ble levulinsyre (11,8 g, 0,10 mol) omsatt med 2,2-difenyletylamin (19,7 g, 0,10 mol) for å oppnå en blanding (16/1, GLC) av urene laktamer Illa og Illb. Blandingen ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og man oppnådde hvitt krystallinsk Illa med smeltepunkt 177,5-179°C.
Generell prosedyre A/( c).
Ketoesteren (0,10 mol) og aryletylamin (0,10 mol) kombineres og oppvarmes til 130-180°C i 24 timer. Oljen anbringes under vakuum for å fjerne restvann eller etanol. Resten kombineres med 200 ml PPA og oppvarmes på et dampbad i 24 timer. 750 ml vann tilsettes og fast laktam filtreres eller ekstraheres.
Eksempel A/ fc). 1. 5. 6. 10b- tetrahydro- 10ba- metyl- 6a- fenyl-pyrrolof2. l- a] isokinolin- 3( 2H)- on ( Illa).
2,2-difenyletylamin (19,7 g, 0,1 mol) og etyllevelunat (14,6 g, 0,10 g) omsettes i henhold til den generelle prosedyre for å oppnå laktambindingen Illa og Illb (ca. 15/1).
Generell prosedyre B.
Aryletylamin (0,10 mol) i 100 ml tørr THF tilsettes langsomt til ravsyreanhydrid (0,105 mol) i 100 ml tørr THF ved 0°C. (metylenklorid ble også brukt.) Reaksjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time og fordampes deretter i vakuum til amid-syre. Ringslutning av amid-syren til amid gjennom-føres enten ved (a) oppvarming uten oppløsningsmiddel til 170°C i 4 timer eller (b) kombinering med med 25 ml acetylklorid (AcCl) i 100 ml etylacetat og oppvarming av oppløs-ningen til tilbakeløp i 10 timer. Imidet kan omkrystalliseres før bruk. Det resulterende imid blandes med 400 ml absolutt etanol, avkjøles til -10'C med et is/metanol-bad og omrøres effektivt. 0,40 mol NaBH4 tilsettes fulgt av 15 dråper CH3SO3H. Temperaturen holdes ved -10°C til 0°C under effektiv omrøring og 5 dråper 2N etanolisk CH3SO3H tilsettes hvert 15.
minutt. Etter fire timer tilsettes 2N CH3SO3H litt hurtigere, mens man holder temperaturen ved 0"C inntil pH-verdien er minre enn 3. Under denne tilsetning blir 200 ml etanol tilsatt for å tynne ut den skummende reaksjonsblanding. Denne omrøres så i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen behandles med vann og metylenklorid. Den organiske oppløsning separeres, vaskes en gang med vann, en gang med mettet NaCl og tørkes over MgS04. Fordamping i vakuum gir etoksypyrrolidion. Denne ester kombineres med 100 ml PPA og oppvarmes på et dampbad i 6 timer (tilbakeløpskokende etanolisk HC1 kan benyttes i stedet for PPA når man ring-slutter på elektronrik aromatiske grupper). Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske sjikt separeres og vaskes en gang med vann, en gang med mettet NaCl, tørkes over MgS04 og fordampes i vakuum for å gi det urene laktam.
Eksempel Bl. 1. 5 . 6 . 10cx- tetrahvdro- 6a- fenvlpyrrolor2 . 1- al-isokinolin- 3 ( 2rH- on ( IXa^.
Ved å følge den generelle prosedyren ble 2,2-difenyletylamin (19,7 g, 0,10 mol) og ravsyreanhydrid (10,6 g, 0,105 mol, 99 % prøve) kombinert og oppvarmet til 175"C for å gi imidet. Etter reduksjon og ringslutning med PPA ga opparbeiding hvite faste laktamer IXa og IXb (93/7, GLC). Omkrystallisering fra etylacetat/metanol ga hvitt krystallinsk IXa med smeltepunkt 204,5-205,5°C.
Eksempel B2. 1. 5. 6. 19a- tetrahydro- 8. 9- dimetoksv- 6a- fenvl-pyrrolof2. 1- alisokinolin- 3( 2H)- on ( 4a).
I henhold til den generelle prosedyre ble 2-(3,4-dimetoksy-fenyl) -2-fenetylamin (35 g, 0,1 mol) og ravsyreanhydrid (14,3 g, 0,143 mol) ble kombinert og oppvarmet til 175'C. Det urene imid ble omkrystallisert fra metanol for å oppnå renset imid. Dette imidmaterialet (15,0 g, 0,4 mol) ble redusert på vanlig måte, hvorved man oppnådde etoksypyrrolidinon som ble oppløst i 100 ml etanol. 20 dråper eterisk HC1 ble tilsatt og
reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Hvert 10.
minutt i løpet av de neste 30 minutter, ble 1 ml eterisk HCl tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Denne ble fordampet i vakuum for å oppnå en oljeaktig blanding (9/1, GLC) av laktamene 4a og 4b. Blandingen ble omkrystallisert fra etylacetat og man oppnådde hvitt krystallinsk laktam 4a med smeltepunkt 140-141°C.
Generell prosedyre C.
Mandelsyre (0,10 mol) kombineres med 2-aryllpyrrolidin (0,10 mol) i 300 ml xylener og oppvarmes under tilbakeløp under en Dean-Stark-felle i 45 timer. Oppløsningen fordampes i vakuum til en olje som kombineres med 20 g PPA og oppvarmes til 100°C under leilighetsvis omrøring i en time. Blandingen helles på 400 ml isvann, pg ekstraheres med metylenklorid. Det organiske sj ikt vaskes med mettet NaCl, tørkes over MgS04 og fordampes i vakuum for å oppnå det urene laktam.
Eksempel C. 1. 2. 3. 10b- tetrahvdro- 6-( 4- metoksvfenyl)- pyrrolo-[ 2 . l- a] isokinolin- 5( 6H)- on ( 6).
4-metoksymandelsyre (26 g, 0,133 mol) ble omsatt med 2-fenyl-pyrrolidin (21 g, 0,143 mol) for å oppnå en brun olje som ble kombinert med 300 g PPA og oppvarmet til 100°C. Opparbeiding ga de ønskede laktamer i en noe nær 3:2-blanding av diastereomerene 6a:6b som ble separert ved HPLC.
Eksempel 2 - likevektsdannelse
Likevektsdannelse av laktamer. Generell prosedyre.
Laktamet (0,10 mol) oppløses i 200 ml DMSO. 20 ml vann og 100 g K2C03 tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp (generelt ved bruk av et oljebad ved 130°C) inntil likevekt er nådd. Dette krever vanligvis 1-3 timers oppvarming. Reaksjonens fremskriden styres ved å fjerne prøver, bråkjøling av disse i isvann, ekstrahering med metylenklorid og analyse ved GLC. Reaksjonsblandingen avkjøles hurtig med et isbad og behandles med 500 ml vann og 500 ml metylenklorid. Det organiske sjikt separeres, vaskes tre ganger med vann, en gang med mettet NaCl og tørkes og MgS04. Oppløsningen fordampes i vakuum for å oppnå en blanding av laktamer som generelt separeres ved bruk av væskekromatografi.
Eksempel. 1. 5. 6. 10bB- tetrahvdro- 6a- fenvlpvrrolor2.1-al-isokinolin- 3f2H)- on ( IXb).
Råblandingen (93/7, GLC) av lactamer IXa og IXb (19,5 g, 0,075 mol) ble kombinert med 150 ml DMSO, 15 ml vann og K2C03 (7,5 g) i henhold til den generelle prosedyre. Ved likevekt ble reaksjonsblandingen opparbeidet og den ga en blanding (1/1, GLC) av laktamer IXa og IXb (16,0 g, 82 %). Laktamene ble separert ved bruk av høy-ytelses væskekromato-graf i på en silikagelkolonne. Laktam IXb ble omkrystallisert fra etylacetat og man oppnådde hvite krystaller med smeltepunkt 126,5-132,5'C.
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 3 - Reduksjon av laktamer
Generell prosedyre
Mellomprodukt-laktamene, for eksempel III, IX og XIV, kan reduseres for å utgjøre forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved omhyggelig reduksjon med boran.THF. Laktamet (0,018 mol) oppløses i THF (40,0 mol) og tilsettes langsomt til boran.THF (1,0 M, 0,05 mol) ved 0°C. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløp i en time og avkjøles til 0°C. 10,0 ml vann, fulgt av saltsyre (12,0 M, 15,0 ml) tilsettes (begge deler langsomt). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. THF destilleres av, 50 ml vann tilsettes og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningen avkjøles i et isbad, gjøres alkalisk med IN NaOH og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes en gang med vann, en gang med mettet NaCl og tørkes over K2CO3. Oppløsningen fordampes i vakuum for å oppnå aminet.
Eksempel. 9- klor- 6Qi-( 4- klorfenvl)- 1. 2. 3. 5 . 6. lObe- heksa-hYdropyrrolor2. 1- alisokinolin ( XXXII).
Laktam 5b (6,0 g, 0,018 mol) og boran.THF (50,0 ml, 0,05 mol) ble kombinert i henhold til den generell prosedyre. Opparbeiding ga råaminet XXXII. Perkloratsaltet ble fremstilt fra metylenklorid/2-propanol. Omkrystallisering fra metanol ga rent aminsalt, XXXII.HCIO, smeltepunkt 2 42-2 45'C.
Eksempel 3a
Generell prosedyre D.
Styrenoksyd (0,10 mol) og 2-aryl-pyrrolidin (0,10 mol) kombineres i absolutt etanol og tetrametylensulfon (100 ml) og oppløsningen kokes under tilbakéløp i 2-8 timér. For etanol fordampes oppløsningen i vakuum til en olje og for sulfolan fortynnes den med et fem ganger så stort volum vann. Oljen skilles mellom eter og 1 liter IN HC1. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med 50 %-ig NaOH og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørkes over K2C03 og fordampes i vakuum til en olje som kombineres med 250 g polyfosforsyre, oppvarmes til 100'C i 30 minutter og helles i en liter knust is. Blandingen ekstraheres med 4 X 500 ml CH2C12. Det organiske sjikt vaskes en gang med 50 % NaOH, tre ganger med vann, tørkes over K2C03 og fordampes i vakuum for å oppnå de ønskede produkter.
Eksempel. 1. 2. 3. 5. 6. 10bP- heksahydro- 6a- [ ( 3- trif luor- metyl) - fenyl] pyrrolof2. l- a] isokinolin ( XLIX). m-triflubrmetylstyrenoksyd (28,0 g, 80 % analyse, 0,12 mol) og 2-fenyl-pyrrolidin (19,9 g, 88 % analyse, 0,12 mol) ble kombinert i 120 ml absolutt etanol og behandlet i henhold til den generelle prosedyre for å gi råproduktblandingen (3/1, GLC). De isomere aminer ble separert ved preparativ HPLC (kloroform/etylacetar, 9:1) og man oppnådde tittelfor-bindelsen XLIX som ble omdannet til det tilsvarende HCl-salt.
Likevektsdannelse for aminene. Generell prosedyre.
Aminet (0,01 mol) ble oppløst i 30 ml DMSO og 30 ml ION NaOH (vandig) og oppvarmet under tilbakeløp under N2. Etter at likevekt var oppnådd, ble reaksjonsblandingen hurtig avkjølt i et isbad og behandlet med 200 ml vann og 300 ml metylenklorid. Den organiske fase bla separert, vasket tre ganger med vann, en gang med mettet NaCl og tørket over K2C03. Oppløsningen ble fordampet i vakuum og man oppnådde en blanding av aminene.
Eksempel. 9- klor- 6cx- ( 4- klorfenvH - 1. 2. 3 . 5 . 6 . 10b6- heksahvdro-pyrrolor2. 1- alisokinolin ( XXXII).
Forbindelse XLII (0,50 g, 1,57 mmol) ble oppløst i 5,0 ml DMSO og 5,0 ml 10N NaOH og oppvarmet til tilbakeløp under N2. Etter en time ble reaksjonsblandingen opparbeidet og man oppnådde en blanding (2/1, GLC) av aminene XLII og XXXII, som ble separert ved væskekromatografi. Perkloratsaltet ble oppnådd som i eksempel II.
Eksempel 4
1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahydro- 6- fenvlpyrrolor2 . l- a-) isokinolin- 6- ol ( XLIII).
En oppløsning av 1,2,3,5,6,10b-tetrahydro-6-fenylpyrrolo-[2,l-a]isokinolin-5(6H)-on (XIV) (25,0 g, 0,095 mol) oppløst i 500 ml tørr THF under en atmosfære av N2 ble avkjølt til 5°C. Natrium-heksametyldisilazid (33,0 g, 0,18 mol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt heftig, mens tørr 02 ble boblet inn i oppløsningen i 1,5 timer. Oppløsningen ble fordampet i vakuum til en olje som ble fordelt mellom 1,0 liter vann inneholdende natriumsulfitt (50 g, 0,40 mol) og metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket en gang med vann, en gang med saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet i vakuum, hvorved man oppnådde 26 g tilsvarende 98 % hydroksylaktamer. Disse hydroksylaktamer ble separert ved bruk av høy-ytelses-væske-kromato-grafi på silikagelkolonner. Laktamet (3,9 g, 0,014 mol) i 75 ml tørr THF ble tilsatt langsomt til IM BH3.THF (55 ml, 0,055 mol) under isbadkjøling. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i en time under N2 og deretter avkjølt til 5°C. 50 ml metanol ble tilsatt langsomt og oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter fordampet i vakuum for å oppnå et oljeaktig produkt. Hydrobromidsaltet ble fremstilt i en blanding av metanol og 2-propanol som et hvitt faststoff med smeltepunkt 211-212°C.
Eksempel 5
6- fluor- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahvdro- 6- fenylpyrrolo\ 2 . l- a] - isokinolin.
En oppløsning av 1,2,3,5,6,10b-heksahydro-6-hydroksy-6-fenylpyrrolo[2,l-a]isokinolin-5-on (fremstilt som vist ved hydroksylaktam-fremstillingen i eksempel IV) (39,0 g, 0,14 mol) i tørr metylenklorid (100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter til en -78'C kald oppløsning av dietylaminosulfotrifluorid i tørr metylenklorid (70 ml) under N2. Etter omrøring ved -70°C i 10 minutter ble oppløsningen tillatt oppvarming til romtemperatur i løpet av en time. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og 200 ml vann ble tilsatt langsomt. Det organiske sjikt ble separert og vasket en gang med vann, en gang med saltoppløsning, tørket over K2CO3 og fordampet i vakuum, hvorved man oppnådde et gult faststoff i en mengde av 38 g tilsvarende 97 %. De isomere fluoramider ble separert under anvendelse av høy-ytelses-væskekromatografi på silicagelkolonner. Fluorlactamene (12,8 g, 0,045 mol) i 200 ml tørr THF ble tilsatt langsomt til IM BH3-THF (190 ml, 0,19 mol) ved 5°C. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i en time og deretter avkjølt til 5°C. 200 ml metanol, ble tilsatt langsomt og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter og deretter fordampet i vakuum til en olje. Denne olje ble fordelt mellom 500 ml IN saltsyre og 200 ml eter. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med 10 % natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske oppløsning ble vasket en gang med vann, en gang med saltoppløsning, tørket over K2C03 og fordampet i vakuum hvorved man oppnådde et oljeaktig produkt i en mengde av 9,3 g tilsvarende 77 %. Dette ble omdannet til hydrokloridsaltet, et hvitt faststoff med smeltepunkt 192-193'C etter omkrystallisering fra 2-propanol.
For farmasøytiske formål inngikk forbindelsene ifølge oppfinnelsen til varmblodige dyr enteralt eller parenteralt som aktive bestanddeler i vanlig enhetsdoseform i det vesentlige bestående av en inert farmasøytisk bærer og en effektiv dose, vanligvis 1-500 mg. av den aktive bestanddel, i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, suppositorier og lignende. Den daglige humandose for behandling av depresjoner er ca. 10-2000 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, for eksempel 200-500 mg for et gjennomsnittsmenneske. Selvfølge-lig vil den nøyaktige dosering variere i henhold til aktiviteten til den spesielle forbindelse som velges og pasientens vekt og behov. En slik dose kan oppdeles i 2-4 administreringer pr. dag.
Eksempel 6
r 6a. 10ba1- 6-( 4- aminofenvl)- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahydropyrrolo-T2. 1- alisokinolin.
24,2 g av nitrogenforbindelsen 1,2,3,5,6,10ba-heksahydro-6a-(4-nitrofenyl)pyrrolo[2,l-a]isokinolin (LIV) i 600 ml etanol behandles med 2,5 g Pt02 og oppvarmes for å oppløse sub-stratet hvis nødvendig. Blandingen hydrogeneres ved 45 psig i ca. 45 minutter. 3 g filterhjelpemiddel tilsettes og det hele filtreres. Oppløsningen fordampes til en lett gylden sirup som eventuelt krystalliserer ved lengre tids henstand. Monohydrobromidsaltet, fremstilt i 2-propanol med 48 % HBr, omkrystalliseres fra metanol og man oppnår lett gyldne småblad med smeltepunkt 252-258°C.
Eksempel 7
f 6a. lObal- 6-( 4- acetylaminofenvl)- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahvdro-pyrrolor2. l- a] isokinolin.
Til 2,0 g av analinproduktet fra eksempel 11 i 15 ml tørr CH2C12 ble det langsomt tilsatt 650 mg acetylklorid i 5 ml CH2C12 under omrøring. Etter 16 timer ble acetylkloridreak-sjonsblandingen gjort basisk med IN vandig NaOH og det organiske sjiktet ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert og den kombinerte CH2Cl2-oppløsning ble tørket over Na2S04 og konsentrert til et gyldent faststoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga gyldne små blad med smeltepunkt 175-178°C.
Eksempel 8
r 6a. lOba]- 6-( 4- benzovlaminofenvl)- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahydropyrrolo 2. l- a isokinolin.
Til 2,0 g av anilinproduktet i eksempel 11 i 15 ml tørr CH2C12 ble det langsomt tilsatt 1,10 g benzoylklorid i 5 ml CH2C12 under omrøring. Etteer 16 timer ble benzoylkloridreak-sjonsblandingen fortynnet med tørr eter, avkjølt til 0'C og filtrert hvorved man oppnådde et grått faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra metanol og man fikk et hvitt pulver med smeltepunkt 261-274'C.
Eksempel 9
f( 6a. lObal- 6-( 4- etylamino)- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahvdropyrrolo-2. l- a isokinolin.
Til 2,6 g av amidproduktet fra eksempel 12 i 20 ml tørr THF ble det langsomt tilsatt 3 0 ml IM BH3 -THF ved 5°C under en inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp i en time, avkjølt i is og behandlet med 6 ml H20 og deretter 9 ml 12N HC1. THF ble destillert av og reaksjonen kokt under tilbakeløp i ytterligere 10 minutter. Oppløsningen ble isbadavkjølt og 3N NaOH ble tilsatt inntil pH-verdien var større enn 11 og så ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket over K2C03 og fordampet i vakuum til en olje. Fumarsaltet ble fremstilt fra metanol/2-propanol og man oppnådde et hvitt krystallinsk materiale i en mengde av 1,95 g og med et smeltepunkt på 170-172°C.
Eksempel 10
f 6a. lObP1- 6-( 4- cyanofenyl1- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahydropvrrolo-T2 . l- a1isokinolin.
35,2 g eller 0,107 mol av bromidet, en blanding av [6a,10ba]-og [6a,10bP]-6-(4-bromfenyl)-l,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo-[2,l-a]isokinolin ble fremstilt via styren-oksyd-rute D, 19,21 g (0,215 mol) kopper (I) cyanid og 1,0 g tetrakistri-fenylfosfinpalladium (0) ble kombinert i IO<7> ml N,N-dimetyl-acetamid under en inert atmosfære. Det hele ble kokt under tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og fordelt mellom 1 liter konsentrert ammoniumhydroksyd og 250 ml eter. Det vandige sjikt ble ekstrahert flere ganger med eter og den kombinerte eteroppløsning vasket to ganger med ammoniumhydroksyd, to ganger med vann, tre ganger med saltoppløsning, tørket over K2CO3 og fordampet i vakuum til et tørt oljelignende produkt i en mengde av 22,6 g tilsvarende 77 %. a- og P-isomerene ble separert ved preparativ HPLC og 10bp<->isomeren isolert. 10bP-HCl-saltet ble omkrystallisert fra metanol og man oppnådde et av-hvitt faststoff med smeltepunkt 271-276°C.
Eksempel 11
r 6a. lObp]- 6- f4- karboksamidofenvl)- 1. 2. 3. 5. 6. 10b- heksahydro-pyrrolor2. 1- alisokinolin.
200 mg av den oljelignende cyanoforbindelse som ble fremstilt i eksempel 15 som 10ba- og lObP-isomerblandingen ble kombinert med 150 mg KOH i 1 ml t-butanol og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Den avkjølte oppløsning ble ekstrahert mellom metylenklorid og mettet NaCl. Det organiske sjikt ble tørket over K2C03 og fordampet i vakuum til et glasslignende materiale. Dette ble så underkastet preparativ HPLC for å separere a- og P-isomerene hvorved lObP-isomeren ble isolert.
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I), inkludert diastereomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:
der
er hydrogen eller laverealkyl med 1-4 karbonatomer;
R2 er hydrogen, laverealkyl med 1-4 karbonatomer, fluor eller
hydroksy;
R5 og R7 er like eller forskjellige og hver er valgt blant
hydrogen, laverealkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksy
eller halogen;
A er en gruppe med formel 1:
hvori Rg og R9 er valgt blant hydrogen, trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy med 1-4 karbonatomer, lavereacylamino med 1-5 karbonatomer, benzoylamino, cyano, karboksamido,
laverealkyltio med 1-4 karbonatomer, nitro, amino, lavere-alkylamino med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen, eller
halogen, karakterisert ved at den
omfatter: i) å redusere et laktam med formel (III-A)
eller ii) å redusere et laktam med formelen (XIV-A)
eller iii) når R2 er hydrogen, å ringslutte en aminoalkohol med
formelen (XVII-A)
eller iv) å redusere et iminiumsalt med formelen
der Xi er et amino,
for derved >å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori Ri er hydrogen ved omsetning av iminiumsaltet med formel (XIX-A) med en R^Grignard-forbindelse for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori R]_ er forskjellig fra hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50725083A | 1983-06-23 | 1983-06-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO842345L NO842345L (no) | 1984-12-27 |
NO164474B true NO164474B (no) | 1990-07-02 |
NO164474C NO164474C (no) | 1990-10-10 |
Family
ID=24017860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO842345A NO164474C (no) | 1983-06-23 | 1984-06-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydropyrrolo(2,1-a)isokinolin-derivater. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0130069B1 (no) |
JP (1) | JPS6069082A (no) |
KR (1) | KR910002564B1 (no) |
AT (1) | ATE59041T1 (no) |
AU (1) | AU563990B2 (no) |
CA (1) | CA1253155A (no) |
DE (1) | DE3483735D1 (no) |
DK (1) | DK305184A (no) |
ES (1) | ES533657A0 (no) |
FI (1) | FI76798C (no) |
HK (1) | HK54891A (no) |
HU (1) | HU193937B (no) |
NO (1) | NO164474C (no) |
NZ (1) | NZ208480A (no) |
SG (1) | SG44391G (no) |
ZA (1) | ZA844402B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
DE3717395A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-08 | Basf Ag | 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
GB8718980D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
GB9326699D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
WO2006138604A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE690792A (no) * | 1966-12-07 | 1967-05-16 | ||
CH527194A (de) * | 1970-01-06 | 1972-08-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten |
-
1984
- 1984-06-11 ZA ZA844402A patent/ZA844402B/xx unknown
- 1984-06-12 NZ NZ208480A patent/NZ208480A/en unknown
- 1984-06-12 NO NO842345A patent/NO164474C/no unknown
- 1984-06-14 CA CA000456578A patent/CA1253155A/en not_active Expired
- 1984-06-21 FI FI842533A patent/FI76798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 EP EP84304247A patent/EP0130069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-22 DE DE8484304247T patent/DE3483735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 DK DK305184A patent/DK305184A/da unknown
- 1984-06-22 AU AU29777/84A patent/AU563990B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 HU HU842443A patent/HU193937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 AT AT84304247T patent/ATE59041T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 ES ES533657A patent/ES533657A0/es active Granted
- 1984-06-23 KR KR1019840003577A patent/KR910002564B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-23 JP JP59129917A patent/JPS6069082A/ja active Pending
-
1991
- 1991-06-14 SG SG44391A patent/SG44391G/en unknown
- 1991-07-18 HK HK548/91A patent/HK54891A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE59041T1 (de) | 1990-12-15 |
SG44391G (en) | 1991-07-26 |
HUT34478A (en) | 1985-03-28 |
EP0130069A2 (en) | 1985-01-02 |
HU193937B (en) | 1987-12-28 |
EP0130069B1 (en) | 1990-12-12 |
NO842345L (no) | 1984-12-27 |
DE3483735D1 (en) | 1991-01-24 |
CA1253155A (en) | 1989-04-25 |
EP0130069A3 (en) | 1985-09-11 |
KR910002564B1 (ko) | 1991-04-26 |
HK54891A (en) | 1991-07-26 |
FI842533A (fi) | 1984-12-24 |
FI76798B (fi) | 1988-08-31 |
ES8602676A1 (es) | 1985-10-01 |
DK305184A (da) | 1984-12-24 |
FI76798C (fi) | 1988-12-12 |
FI842533A0 (fi) | 1984-06-21 |
JPS6069082A (ja) | 1985-04-19 |
KR850000440A (ko) | 1985-02-27 |
NO164474C (no) | 1990-10-10 |
NZ208480A (en) | 1986-08-08 |
ZA844402B (en) | 1986-01-29 |
DK305184D0 (da) | 1984-06-22 |
AU563990B2 (en) | 1987-07-30 |
ES533657A0 (es) | 1985-10-01 |
AU2977784A (en) | 1985-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2342344T3 (es) | Antagonistas de npy-y5. | |
WO2008012622A2 (en) | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor | |
JPH0819099B2 (ja) | アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 | |
JP2009507795A (ja) | 化合物 | |
JP2008523126A (ja) | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターi(glyt−1)インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 | |
CA2575668A1 (en) | Azaindole carboxamides | |
GB1595502A (en) | Benzazepines | |
WO2016168598A1 (en) | 3-spirocyclic-6-hydroxamic acid tetralins as hdac inhibitors | |
OA11820A (en) | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators. | |
AU670981B2 (en) | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
US4595688A (en) | Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof | |
NO164474B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydropyrrolo(2,1-a)isokinolin-derivater. | |
KR900003651B1 (ko) | 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 이의 제조방법 | |
US4904653A (en) | Thieno[2,3-O]azepine compounds and CNS affecting use thereof | |
WO2008150848A1 (en) | Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans | |
Zhang et al. | Substituent-directed reduction of cyclic aminals leading to two different heterocycles selectively: syntheses of functionalized nicotines and pyrido [2, 3-b] azepines | |
NO311724B1 (no) | Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler | |
JP6033085B2 (ja) | 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物 | |
US4719216A (en) | Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants | |
US3225031A (en) | Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture | |
Chen et al. | Asymmetric Synthesis of the Tetracyclic Skeleton of Natural Product Arborisidine | |
NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
JP2006510594A (ja) | 抗うつ作用を有する複素環縮合ベンゾジオキサンのピペリジン誘導体 | |
NO164238B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelser. | |
RU2126005C1 (ru) | 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция |