JPS60500870A

JPS60500870A - 酵素阻害剤

Info

Publication number: JPS60500870A
Application number: JP59501509A
Authority: JP
Inventors: スゼルク、マイケル; ジヨーンズ、デビツド・マイケル; ブライドソン、マーテイン・アンドルー
Original assignee: スロンボシス・リサーチ・インステイチユート
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-02-28
Publication date: 1985-06-06
Also published as: AU596783B2; FI844230A0; ES530262A0; DK520284D0; DK520284A; IE840474L; AU2651684A; EP0118280B1; EP0118280A1; DE3478928D1; FI88398B; WO1984003507A1; US4638047A; FI88398C; US4772686A; FI844230L; ATE44533T1; IE56958B1; ES8602849A1; CA1322078C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はペプチド類似体及び全役形成（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｅｓｉｓ　）の抑制屹関する。

全役形成血液凝固は最後にはプロテアーゼトロンビンにより循環フイブリノゲンからフィブリンを分割し１次にフィブリンを架橋し、安定な構造物を形成するという一連の複雑な作用に依存する。トロンビンの生成は循環血液成分を主体とする内因系と組織成分を主体とする外因系の一つの部分に分けられる。これらの各々に段階的な反応があり、一連の不活性０因子”はそれぞれタン白質加水分解反応により対応する“ａ”因子ｉこ変換され、ａ因子自体は次工程を行うタン白質加水分解酵素である。

内因系において血液凝固作用は、循環ハーゲマン因子（因子Ｍ）が接触活性化されるか、損傷した表面に結合されるかあるいは血小板集合体へ結合することによって開始する。ペプチドは循環するプロテアーゼカリクレインによりハーゲマン因子から分割され、因子Ｘ［ａを形成する。次に循環高分子量キニノゲン（ＨＭＷ−Ｋ）の存在下で因子■ａはａ）循環血漿トロンボプラスチン前駆体（因子累）を分割して血漿トロンボプラスチン（因子Ｘ［ａ）　自体を形成し、またｂ）循環プレーカリクレイン（プレーに、フレッチャー因子）を分割し、より多くのカリクレインを形成し、従って、因子肩ａは自己加速作用を示す。Ｊｆ１１漿トロンボプラスチンはカルシウムイオン存在下で循環クリスフ４ス因子（因子Ｋ）を分割し、因子Ｈａを形成する。因子ｊＩａは循環抗血友病性グロブリン（ＡＨＧ　、因子■）と共にカルシウムイオン及び血小板からのリン脂質ミセルの存在下で循環スチュアート因子（因子Ｘ）とりボタン白質複合体を形成し、該リポタン白質複合体を分割して因子Ｘａを形成する。

最後に１、因子Ｘａは循環不安定因子によりカルシウムイオン及びリン脂質ミセルの存在下でプロトロンビン（因子Ｖ）とりボタン白質複合体を形成して該リポタン白質錯体を分割し、トロンビン自体（因子■ａ）を形成する。

外因系においては、血清糖タン白質プロコンパーチン（因子″■）は内因系（因子Ｎａ及びＮｌａ及びカリクレイン）から数種のプロテアーゼにより分割され、因子■ａを形成する。　因子■ａは組織トロンボプラスチンと呼称される組織リン脂質（因子■）によりカルシウムイオンの存在下で更に循環因子Ｘと複合体を形成し、該複合体を分割し、因子Ｘａの第コ給源を形成し、トロンビンの生成を増大する。

（３］最後に１両給源からのトロンビンが循環フイブリノゲンをフィブリンの可溶性形態へ変換し、該フィブリンは同時にフィラメントへ重合され１次に循環フィブリン安定化因子（因子■）からトロンビンの第２作用によって形成された酵素（因子Ｘ［１Ｉａ）の作用下で架橋（４ｔノ上述のフィブリン血餅形成におけるトロンビンの中枢的作用のみならず、トロンビンは例えばエイチ・ジエーーウエイス（ＨｌＪ、”Ｉθ１８８）著「プレートレツツ：パソフイジオａシー−エンド帝アンチプレートレット・ドラグ優セラピー（Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　：　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄ　Ａｎｔ４ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ　）　Ｊ第１章〔リス（Ｌｉｓｓ　）発行、ニュー・ヨーク（７１８１年）〕あるいはデー・オグステン（Ｄ、　０ｇ５ｔｅｎ　）　及びビーーベネット（Ｂ、　Ｂｅｎｎｅｔ　）　＠　「ハーモスターシス：バイオケミストリー−フイジオロジー・エンド・パソオロジ− （ＨａｅｍＯａｔａ８１８　：　ＢｉＯｅｈｅｍｉ８ｔｒ７．　Ｐｈ７ｅｉＯ１ｏｇ７　ａｎａＰａｔｈｏｌｏｇｙ　Ｊ第１３章〔ウィリー（Ｗｉｌｅｙ　）発行。

／９７’１年〕に論述されているように全役形成の血小板集合状態のキー・ファクターである。詳細は完全には理解されていないが、しかしトロンビンは血液遮断の主要原因となる「血小板反応」（形状変化、集合体形成、＊密顆粒及びα− 顆粒分泌物）の最強誘導物質である。トロンビンの作用はトロンビンと血小板成分中の特異結合タン白質との相互作用によって進行し、また不発明の阻害剤は上述の結合を阻止することが明らかになった。

従って、トロンビンの特異阻害剤は現存する治療薬剤及び予防薬剤の代りの非常に有効な抗血栓剤または抗凝固剤またはそれら両者として作用すると予想され（６）る。例えばヘパリンは血栓症に対して広く使用されているが、しかしヘパリンは出血の危険が高く、多くの条件下で効果がなく、また患者により、または同じ患者でも時により種々の応答を示すので、注意深い監視が必要となる。また静脈全役形成の予防及び抑制に特に使用される経口抗凝固剤はその効果が顕われるまでに時間を要し、また多くの他の薬によって防害そ受ける。本発明の抑制剤はすぐに作用し、また本発明の阻害剤の特異性及び化学的性質のために副作用あるいは薬の相互作用がないことが予想できる。更に血小板集合へのトロンビントリガーのみに作用することによって１本発明阻害剤は血液遮断を保持するために有効なコラーゲントリガーを残す。投与は簡単であり、例えば鼻腔内に投与することができる。

基質構造トロンビンに対するほとんどの親和部位はフィブリノーゲンのＮ−末端（ｇ−２０）フラグメント中に存在し、この部位の部分的配列は酵素へ緊密に結合し、酵素により容易に加水分解されることが知られている。

特にトロンビンはフイブノゲンのムｒｇ１′とＧｘｙ　ｉｔ　の間のムα−鎖上でＮ−末端へキサデカペプチドフラグメント（フィブリノペプチドＡ）を除去するために作用するニー　Ｐｈｅ　−Ｌｅ＋ｘ　−Ａｈａ　−Ｇｌｕ　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｖａｌ　−ｆｆ　９　１０　／／　／＋２／、７　／ダ　／Ｓ−Ａｒｇ　” 　Ｇｌｙ　−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ二Ｖａ’ｌ　−ｉｔ、　ｔｔ　ｔｇ　ノ９　２０次に、再びトロンビンによって、残７ｉ　Ａｒｇ”とＶａｌ”の間の分割が前記分割より非常に遅い速度で起こり、更にトリペプチドフラグメントを放出する６また。＃素はＡｒｇ１４とＧｌｙ　Ｉｌ＋の間のゆっくりとした加水分解によりフィブリノゲンＢβ鎖のト沫端テトラデカペプチドフラグメント（フィブリノペプチドＢ）を除去する。フィブリノゲルからのフィブリノペプチド類のこの放出の後に、得られたフィブリンモノマーは重合して「可溶性」フィブリンを形成する。次に「可溶性」フィブリンは因子ＸＩ［ａにより安定な「不溶性」フィブリノゲルに変換され、このフィブリノゲルはアミド基交換反応により近接するフィブリン分子の２つのαあるいはγ−鎖と架橋する。

本発明不発明はトロンビンに対して高結合親和力を有Ｔるヒトフィブリノーゲンの部分的配列に基づくものである。これらの基質フラグメントは切れ易いペプチド結合 −Ｃ！０−ＮＨ（すなわちトロンビンによって普通分割される結合）と非加水分解性アイソスター結合（例えばケト形−ｃｏ　−（Ｈ，−、ヒドロキシ形−ＯＨ（ＯＲ）　−ＯＨ，−１あるいは還元形−Ｃ！Ｈ２−ＮＵ−結合）とを置換することによって変成される。

また、適宜基質の他の部位はエム・ボザスゲ−（Ｍ、　Ｐｏｚｓｇａｙ　）らによってＦｉｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｒｃｈｅｎ第１／３巻？第１７貞ゲンのｌｑ部位にＤＰｈｅを導入するか、または／Ｓ部位にＰｒｏを導入するが、またはそれら両者を行なうことによって増大した結合親和力を提供するか、あるいは例えば付加ペプチド結合のアイソスター置換または適当な保護基を用いてＮ−末端基またはＣ−末端基またはそれら両者を保護することによって増大した代謝安定性を提供することによって変成される。

本発明の記載及び請求の範囲中のアミノ酸類及びアミノアシル残基及び側鎖に関する記述はタン白質中に天然に存在するものあるいはそうでないものでもよく、且つＤ−立体配置及びＬ−立体配置にも関するものである；アミノ酸はイミノ酸を包含するものとしても理解されたい。不斉中心は他に記載のない限りＲ−立体配置あるいはＳ−立体配置のどちらでもよい。

所望の抗血栓あるいは抗凝固作用を示す本発明化合物類を以下の一般式１で表わす拭中の残基の番号はヒトフイブリノゲンに対応するが、しかし本発明を限定するものではない）：特表昭６［ト５ｔ１０８７Ｕ　（５）式中Ｘ及びＷは末端基であり、適宜更にアミノアシル残基を含むことができる；Ｙが存在する場合、Ｙはグリシン、フェニルアラニンあるいは他の親脂性アミノ酸残基である；２はグリシン、Ｎ−Ｘチルアラニン、バリン、プロリンあるいはプロリンの環状同族体である；Ａはヒドロキシル形、環元形あるいは好ましくはケト形のジペプチド類似体残基であり、該残基の第１残基がアルギニンあるいはアミジノ末端基をもつ炭化水素側鎖をもつ関連する残基であり、第二残基がグリシン、アラニンあるいは適宜ヒドロキシル末端基をもつ炭化水素側鎖をもつ関連する残基である：　Ａｒｇが存在する場合、あるいはＰｒｏ及びＡｒｇが存在する場合、これらは適宜置換基を有することができる；また、Ｂが存在する場合、Ｂはバリン、プロリンあるいは一ＮＨ−　（　ＣＨ２）　ｎ−Ｃ０−基（ｎは０ −４である）であるか、Ｗと共にアミノアルコールを表わす；また式中の末端基は適宜互に結合して、環状構造を形成することができる。

更に詳細には、下記のものが一般式（１）において望ましい：Ｘは水素、低級アルキル基（Ｃ＋　”ｓ）を台金４１−両あるいは低級脂肪族アシル基（Ｃ＋　’ｉ）、あるいは芳香族アシル基、例えばＡｒ−　（　ＣＨ２）ｎ−ｃｏ−あるいはＡｒ　−０　−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ　−　［式中ｎはθ〜コであり、Ａｒはフェニル基あるいは他の単環式あるいは二環式芳香族基を含む他の芳香族基であり、Ａｒは後述の基のいずれか１つを用いて、特に１個置換することができ、フェニル基の場合にはニーあるいはグー位置で置換することが好ましＲ−０００−［式中Ｒはｔ−ブチル基，Ａｒ−アルキル基（例えばベンジル基）、　２，Ｌ，２−トリクロロエチル基である〕あるいは、Ｒ’−８０２−１：式中Ｒ６はＡｒ　（例えばｐｈ，α−ナフチル基、β−ナフチル基）あるいは他の親脂性基〕あるいは、７種または二種以上のアミノアシル残基それ自体あるいは上述の基Ｘをもつ保護形態であり、Ｙは不在であってもよく、あるいはグリシン、あるいはＤ−ＪるいはＬ−フェニルアラニンあるいは他の親脂性アミノアシル残基（例えばＰｈｇ　、　Ｃｈａ　、αーＮａｌ，βーＭａｌ，ｐーヨードフェニルアラニル基）であり、２はＬ−またはＤ−プロリンあるいは環状同族体（例えばアゼチジン−＝−カルボン酸、ビペリジンーーーカルボン酸）、あるいはＬ−またはＤ−バリン、あるいはＮ−メチル−アラニン、あるいはグリシンあるいは、一〇〇−ＮＨ−が環元（保護）されていて−ＣＨ２−Ｎ（Ｘ）−　（Ｘは上述に規定した保護基である）を得る〕であってもよく、（／／）（ｉｉ）　Ｒ”は水素、低級アルキル基（Ｃ＋　’４）あるいは／−ヒドロキシエチル基であり、（ｌｉ）　Ｒ”は上述のＸ基の任意の１つであり、Ｑφ　不斉中心事での立体構造がＲあるいはＳである〕であり、ＡｒｇあるいはＰｒｏ及びＡｒｇは不在であってもよく、またＰｒｏは置換基を有する形態（例えばヒドロキシル−プロリン）であってもよく、またＡｒｇは置換基を有する形態（例えばＺ’　、　Ｔｏθまたは−Ｎｏ２で置換されている）であってもよく、ＢはＤ−ｉたはＬ−バリン、あるいはＤ−またはＬ−プロリンあるいは−ＮＨ− （ＣＨ，）ｎ−Ｃｏ−（式中ｎは０−！である）、あるいは不在であってもよく、Ｗは−ＯＨそれ自体あるいは一〇Ｒ４［Ｒ４は低級アルキル基（Ｃ１−０５）である］を含む保護形態、あるいは−ＮＨ，それ自体あるいは−ＮＨＲ“あるいは−ＭＲ，５［式中Ｒ５は低級アルキル基（Ｃ＋　−Ｃｓ）であり、またＲ２５は環式アルキル−（ＯＨ２）ｎ−（ｎは３−５であり、環式アルキル基は適宜カルボキシル基（ｃｏｏＨ）及び／またはアルキル基（Ｃ，−Ｃ，）の１種または２種以上で置換されていてもよい〕を含む保護形態であり、Ｂ−ＷはＢのアミノアルコール誘導体それ自体、あるいは保護形態あるいは更に７種または２種以上のアミノアシル基が存在する残基であり、且つ更に一般式（１）の前記化合物（特にヘキサペプチド対応化合物）において、：ｌ＠の末端基が適宜ペプチド結合により結合して、環状構造を形成することができる。

上述の一般式Ｉに特に下記を適応することができる：Ｘは水素、低級アルキル基（Ｃ８−Ｃ，）あるいは他の保護基例えば低級アシル基（Ｃｓ−Ｃｓ）あるいはＲ−０−ＣＯ−（式中Ｒはｔ−ブチル基、ベンジル基、２，２．２−　トリクロロエチル基である）、あるいはアミノアシル残基それ自体あるいはその保護形態であり、ＹはＤ−またはＬ−フェニルアラニン、あるいはグリシンであり、２はＬ−またはＤ−プロリン、あるいはＬ−またはＤ３、あるいはψである）であり１、ｊ２が水素、メチル基、イソプロピル基、第二級ブチル基、イソブチル基あるいは／−ヒドロキシルエチル基であり、Ｒ３は水素、低級脂肪族アシル基Ｃ，−Ｃ，あるいは低級アルキル基ａ、−Ｃ，、あるいはＸについて記載したＲ−０−ＣｕＯであり、一不斉中心での立体構造はＲあるいはＳであり、Ｐｒｏ及びＡｒｇ、あるいはＡｒｇ単独は不在であってもよく、また例えばＰｒｏについてはＯＨ基、Ａｒｇについてはｚｌ　＜ベンジルオキシカルボニル）あるいはＮｏ、で置換した置換形態であってもよく、ＢはＤ−またはＬ−バリン、あるいはＤ−またはＬ　−プロリン、あるいは不在であってもよく、Ｗは一〇Ｈ基あるいは一０Ｒ４基（式中Ｒ′は低級アルキル基Ｃ，−Ｃ，である）あるいは −ＮＨ２あるいは −ＮＨＲ’あるいは−ＮＲ２”　（式中Ｒ５は低級アルキル基（Ｃ＋−０５）であり、才たＲ、５は低級環状アルキル−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは３、あるいはぐ、あるいは！である）〕である。

上述のペプチド類似体は上述の形態であってもよ（、ケト形−〇〇　−ＯＨ，− 、ヒドロキシル形−ＣＨ（ＯＨ）−ＯＨ，−あるいは還元形−ＣＨ２−ＮＨ’ｉｆ；合により残存するペプチド結合の７種ｇたは２種以上のアイソスター置換によって変成することができ、また残存する官能基例えばアミノ基、イミノ基、アミド基（ペプチドを含む）、窒素、カルボキシル基、ヒドロキシル基、グアニジノ基の１個または２個以上が遊離形態でも、保護形態であってもよい。特に、類似体はそれらの生物学的に許容できる酸付加塩あるいは体内で活性な化合物に変換可能な他の誘導体（誘導体の効果によって示すことができる）の形態で存在することができる。この生物学的に許容できる誘導体は本発明の記載及び請求の範囲の化合物の規定の範囲内に含有される。

保護基あるいは置換基はポリペプチド技術ｉこおいて既知のもののいずちであってもよく、文献に十分に記載されており、ここに記載する必要はない。一般に上述の基の選択はそれらの機能に従うものであり、若干の基は主として合成操作中の所望でない反応を防止することを意図するものであり、一方Ｎ−及びＣ−末端置換基は例えば最終化合物へのエキソペプチダーゼの浸食を防止し、才た最終化合物の可溶性あるいは親脂性を増大し、それによって生物学的に許容できるものとなる。一般にこれらの機能は全て本発明の記載及び請求の範囲に使用する術語「保護基」の範囲に入るものである。

本発明は更に望ましくない全丘形成に関連する疾病の予防及び処僚に上述のトロンビン阻害剤の使用を拡大するものである。

例以下に詳述する実施例（以下、単に「例」と称する）により本発明を更に説明する。実施例における操作は後述する反応工程に従って行なった。例Ｉ〜■は詳細に記述し、例■〜ＸＶＩは同様の工程に基づくものであり、若干省略して記述する。

Ｈ−７４３の合成を合成工程Ｉに従って行なった。アンダーラインを施したアラビア数字（例えば乙）は合成工程中の化学構造に関するものであり、カッコ内のアラビア数字例えば（、／）は反応工程に関するものである。

（１ｉ　ＮＧ−ホルミル−ＮＧ、ＮＧ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− アルギニンｌはスミスウィック（Ｓｍｉｔｈｗｉｃｋ）及びシュウマン（Ｅｌｈｕｍａｎ）（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

／９りｑ年第３ｑ巻３１１’ｌ／頁）の方法により収率６コチでＮ“−ホルミル −Ｌ−アルギニンから得られるか、またはＨ−Ａｒｇ（Ｚ、　）−０−に＋をギ酸無水物−ビパル酸無水物でホルミル化することにより収率１，０％で得られた。

（２）　オキゾロン２．　ＨＣＯ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＯＨ（／ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）−ａｍ２ｃ／！２（／：、ｔ）Ｉｃ溶％Ｌ、０℃’Ｔ：　−２時間Ｎ　−シｊ　ｆ　／ｌ／　７ミノプロビルーＮｌ−エチル−刀ルポジーイミド（以下ＤＰＫＯ工と略記する）Ｈα塩（／、’／ミＩＪモル）で処理することによって環化した。オキサゾロンジを淡黄色の油として単離した。

＋３１．＋４１及び（５）、０℃で乾燥ＴａＰ中のオキサゾロンジ（／ミリモル）をトリエチルアミン（以下１ｎｔ、Ｎと略記する）（７，２ミリモル）の存在下でサクシンヘミエステルクロリド３（／、／ミリモル）でアシル化した。反応混合物を２時間２−℃で攪拌し、蒸発乾固し、残さをピリジンに溶解し、ダージメチルアミノーピリジン（以下ＤＭＡＰと略記する）（ｕＯｍｆ）を用いてコニ ℃で７０分間処理した。酢酸（以下ＡＣＯＲと略記する）（ｕ、ｊｄ）を添加し、赤色溶液を一１２℃で１４時間放置した。蒸発後、粗生成物を酢酸エチル（以下ＫｔＯＡｃと略記する）を用いて溶媒抽出し、ＫｔＯＡ　ｃ−がフランを用いたシリカ上のクロマトグラフ処理を行ない、無色の油として純粋なトリクロロエチルエステル五を得た（乙からの収率コア％）。

（６）ｉをＴＨＦ　（２３社）中θ℃で亜鉛粉末（コ、ダｔ）特表昭ＧＯ−５００８７０（７）することによって４（／、Ｊミリモル）からトリクロロエチルエステル基を除去した。粗生成物をＫｔＯＡｃで溶媒抽出し、ＫｔＯＡｃ−ガソリンから結晶させ、純粋なＨＣＯ−Ａｒｇ（Ｚ、　）　−Ｇ４ｙ−ＯＨ７を収率ざ一チで得た。

（７）　保護ケト形アイソスター７−（０，／１９ミリモル）をＣＨ２αｔ　（ −２ｍ　）中のペンタフルオロフェニル（以下Ｐｆｐと略記する）−０Ｈ（Ｊ二ミリモル）及びＮ　、　Ｎ　’　−ジシクロヘキシル刀ルポジイミド（以下ＤＣＣ工と略記ことによって該アイソスターのＰｆｐエステルへ変換シた。このＰｆｐエステルをジ−イソプロピル−エチルアシン（以下１Ｐｒ、ＮＢｔと略記する）（Ｘ、を当量）含有ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）中でＨ− Ｐｒｏ−ＯＭｅＨｃｔ塩（／、／ミリモル）と０℃でカップリングした。シリカ上でＫｔＯＡｃを用いて粗生成物のタロマドクラフィーを行なうと、透明な油として純粋なＨＣＯ−Ａｒｇ（Ｚ、　）　−Ｇ１７−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　ｇが得られた（収率ｇｏｔｓ＞。

（８１１（９）　ｆ　（０，／　３ミリモル）のホルミル保護基を２２℃で／６時間／Ｍ−Ｈα／ＭｅＯＨ（Ｊ　Ｏｘｄ　）を用いて処理することによって除去した。蒸発するとＨ−Ａｒｇ　（Ｚ、　）　−Ｇ４ｙ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ−ＨＣｑ　９が得ら２１．、？をＤＭＦに溶解し、’ＰｔＮＥｔ（０，２７ミリモル）の存在下、０℃でＢｏｃ　−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＰｆｐ　／　／　（０，／　１１１１ミリモル）を用いてカップリングした。このようにして形成した粗メチルニスラフイーにより精製すると、透明な油としてメチルエステル／Ｊが得られた（収率７０％）。

Ｑｌ、（Ｉｌｌ　ＭｅＯＨ（Ｑ、９ｍ）中のメチルエステル／２（０，０１１ミリモル）をココ℃で／ゴ時間／ＭＫＯＨ（０，ｊｄ）を用いて処理し、エステル基及び２保護基の７個を除去した。

粗生成物をリクロプレツブＲＰ／　ｇ　（Ｌｉｃｈｏｐｒｅｐ　ＲＰ　／　ｇ　）（商品名）上でＭｅＯＨ及び５　％　ＡｃＯＨの傾斜溶離液中で高圧液体クロマトグラフィー（以下ｈｐｌｃと略称する）Ｐｄ／Ｃ上で水素化すると純粋なＨ −ｉｔ、ｙが得られた。

薄層クロマトグラフィー（以下’ｒ１ｃと略称する）及びｈｐｌｅ　は一種のエピマーの存在を示した。ＯＨα、−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（４：コニ／）を用いたシリカ上のＴｉｃでのＲＦ値はｏ、ｉｑ及び０．２２であった。６ＮＨαを用いて７１０℃でｌに時間加水分解後のアミノ酸分析値：ＰτＯ２，Ｏ；Ｐｈ８０．０　？。

＊商標名（合成工程Ｉを参照されたい）Ｂ　？−Ｂｏａ保護ペプチドＨ−／ＡＪを−ＭＨα水溶液を用いて一一℃でユ時間処理した。得られた脱保護ペプチドＨ−１’／、３　を凍結乾燥した。

分析値：　Ｐｒｏ　２．０！　：　Ｐｈｅ　Ｏ，デ５゜例■ （合成工程■、■を参照さｎたい）（１）　保護ケト形アイソスター７（０，／１９ミリモル）をチルエステルについて記載したものと同様の方法でＨ−ＰｒｏＮＨＦ；ｔ　（／、　／当量）とカップリングし、エチルアミド」を収率デ５チで得た。

（２１，＋３１　ホルミル保護基をすから／ＭＨα／ＭｓＯＨで処理することによって除去し、得らｎたｆ−脱保護ペプチドアミド／ＡをＰｆｐエステルＵを用いて例Ｉの工程（８）及び（９）に記述したようにアシル化し、エピマー／７ａ及びムＬ２の混合物を得た（７ＪＡｍｆ、収率７ｓチ）。

（４）ムｌ」及びムリの混合物をシリカ上で！チＭθ０Ｈ−ＥｔＯＡｃ　を用いたクロマトグラフ処理により分離し。

速く移動するエビ？−／７ａ！Ａｍり（ＭｅＯＨ−１ｔＯＡｃ　ｉ　：　／　。

中でのシリカニＩＣ板上でのＲＩｐ値０．．３り及び遅く移動エビ？−／７ｂ（Ｒ，値ＯＪＯ）６０ｍｆ　を得た。Ｌ−アルギニンのα−炭素原子における光学的保全性を維持する独立した方法により／７の合成（合成工程Ｖを参照されたい）はゆっくり移動する／７１）を形成し、従つ一アルギニンを含有する）における立体配位の指定が可能になる。３　％　Ｐａ／Ｃ上でムユ」を水素添加分解すルト、Ｂｏａ〜保護ペンタペプチドエチルアミドＥＩ−／７０が得られた。シリカ上でのＯＨα３−Ｍ＋９０Ｈ−ＡｃＱＨ（ｂ　：　ｘ　：　／）のＴｌｃにおけるＲＦ値は０．３９であった。４Ｎ−Ｅαを用いて１１０℃で／ｇ時間加水分解後のアミノ酸分析値：　Ｐｒｏ　２．Ｏｅ　：Ｐｈｅ　Ｏ，９Ａ。

（５１Ｈ−ｔｔｑ　の合厄の工程（３）に２いて得られたゆっくり移動するエピマー仁ム］を水素化分解すると、Ｂｏｃ−ペンタペプチドアミドＨ−／りｌ　が得うした。このＨ−／りｌをコＮ−Ｅαを用いてコニ℃でコ時間処理し、冷凍乾燥すると、Ｈ−／７９が得られた。シリカ上でのＩ　ＯＨα３−ＭｅＯ）ｉ−ＡｃＯＨ（４：　Ｊ　：　／　）中での’ｒ１ｃにおけるＲＦ値は０．１　！であった。アミノ酸分析値：　Ｐｒｏ、　２００　；（ｌｌ　ＯＨ，α２中のＨ−Ｖａｎ−ＮＨＥｔ−Ｈα（３ミリモル）をｉＰｒ、ＩＦ！ｔ　（２ミリモル）の存在下でＢｏａ−Ａｒｇ（Ｚ、　）　−ＯＰｆｐ　（−ミリモル）を用いて０℃でアシル化し、標準的な仕上げ処理を行なった後、保護ジペプチドエチル塩することによって脱保護し、１Ｐｒ２ＮＥｔ　（１，ｇ　７　ミ！、１モル）の存在下でｏ℃でＤＭＦ中のＢｏａ　−Ｐｒｏ−ＯＰｆｐ　（３ミリモル）を用いてアシル化した。標準の仕上げ処理操作を行なうと保護トリペプチドエチルアミド２７が得られた（収率ｔｏ％）。

＋４１．＋５１　ゼ（０，！ｒ　Ｋ　７　ミリモル）をＨα／Ｅｔ○Ａｃを用いて脱保護し、ＤＭＦ溶液中でｉＰｒ、　ＮＫｔの存在下でｐｆｐエステルｕ　ｆ　（ＤＣＣＩを用いてｌがら調製）と反応させ、保護ペンタペプチドエチルアミドＪＯ（収率テ！チ）を得た。

＋６１．（７）　Ｊ　Ｏ（０，／　７　ミリモル）を／　Ｎ　−ＨＣＩ／ＭｅＯＨを用いて脱ホルミル化した後、蒸発させて塩酸塩Ｊ／を単離し、ＫＯＨベレット上で乾燥した。次に得られた乾燥した物質をＤＭＩＰ中で１Ｐｒ２Ｎｕｔ　（２当量）の存在下Ｐｆｐ　ｘステル４　／と０℃で反応させた。エピ７−類３２＆及び仁王良の混合物を標準操作により反応溶液から単離した。

（８１，＋９）　エピマー類Ｊｊａ及び、？、２１）をシリカ上でのＭｅＯＨ− ＥｔＯＡｃ　（／　：　１１０　）中のクロマトグラフ処理ニよす分版し、ＭａＯＨ−ＡＣＯＲ−Ｈ２Ｏ（５：　／　：　／　）　中（７）Ｌ−Ｘビマーうりを５　％　Ｐａ１０上で水素化し、Ｂｏａ−保護へブタペプチドエチルアミドし」を得た。

Ｑ［１，？ＪａをＪＮＨαを用いてココ℃で２時間処理した。

冷凍乾燥を行なうと、純粋なＨ−２００が得られた。シリカ上でのｃｍｃｌ、　 −ＭａＯＨ−ＡＣＯＪ（（Ａ　；　、２　：　／　）中でのＴｌｃにおけるＲＦ値は０．　／θである３１分析値：　Ａｒｇ　／、１０　：ｐｈθ０．９デ；　Ｐｒｏ　２．０７　；　Ｖａｌ　Ｏ，ＫＥ、。

この化合物は合成工程Ｗに従って調製した。

（１ｉ　Ｂｏａ　−Ａｒｇ　（Ｚ、　）　−”Ａ　＃の合成をＢｏｅ　−Ａｒｇ　（Ｚ２）　−０Ｍｅをトルエン中でジイソブチルアルミニウムハイドライド（１ＢｕＡＪＨ）で還元することからなるニー・イト−（（Ａ工ｔｏ）らの（Ｃｈｓｉ、ＩＰｈａｒｍ、Ｂ＋ａｌｌ　、　／″！７５．第＝３巻３０に１頁）の方法に従って行なった。シリカ上での急速クロマトグラフィーによる精製後、純粋なアルデヒドＬＬを収率５０％で得た。

（２１Ｈ−Ｇａｙ−Ｐｒｏ−〇Ｂｚｌ／？の調製。Ｂｏａ　−Ｇｌｙ−ＯＨを無水混合物〔インブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリン（以下ＮＭＭと略称する）を用いて調製〕によりピロリンベンジルエステルとカップリングした。

得られたＢｏａ　−Ｇａｙ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌをＨα／Ｋ　ｔ　ＯＡ　Ｑを用いて処理してＢｏａ基を除去し、このようにして形成したｉｑのＨα塩を還元性アルキル化工程（３）に使用した。

＋３１　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｚ、　）　−０１７−Ｐｒｏ−ＯＢｚ二訂。乾燥Ｔ三ツ中でアルデヒド７ｇ（，３ミリモル）及びＥ−’）ユｙ−Ｐｒｏ　−０ＢＺＩ／？（ｊミＩ７モル、Ｈα塩からＮＭＭ　を用いて得られた）をＳオングストロームのモレキュラーシーブ（１０ｒ）の存在下で一１０℃でグ時間反応した。こうして生成したシッフ塩基をメタノール中Ｎａ０ＮＢＨ３（Ｊ（２３）ミリモル）を用いて−／θ℃で還元した。純粋な生成物すをシリカ上でのＦｉｔＯＡｃ中でのクロマトグラフ処理により収率ダダチで単離した。

リモル）　ヲＮＭＭ　（０，７ミリモル）の存在下でユ、ユ、ニートリクロロエトキシカルボニルクロリド（Ｔｒｏｃ−Ｃ／　、　０．クミリモル）を用いて一７５℃でアシル化した。ＥｔＯＡｃ中での粗生成物のシリカゲルクロマトグラフ処理により純粋なしが収率５ｉチで得られた。

Ｂｏａ保護基を除去し、得られたＮ−脱保護化合物２２（０，３−ミリモル）を乾燥ＤＭＦ中でｌＰｒ２ＮＫｔ　（０，３２ミリモル）の存在下Ｂｏａ　−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＰｆｐ（Ｏ，，７２ミリモル）でアシル化した。ＫｔＯＡｃ− ベンゼン中での粗生成物のシリカクロマトグラフ処理により、純粋な生成物Ｕが収率グＳチで得られた。

（６１，Ｊ、？からＴｒｏｃ　基を除去して中間体玉！を得た。

完全な保護還元形ペンタペプチドｕＪ（Ｏ，ＯＪミ１７モル）を氷酢酸（０＃ｔｄ）に溶解し、窒素雰囲気下で３時間亜鉛粉末を用いて処理した。シリカ上での粗生成物のクロマトグラフ処理により、純粋な２グを収率グ７チで得た。

＋７１　Ｈ−７７，２の調製：工程（６）で得たコグをＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（ｊ：／：／）の混合物に溶解し、Ｓ％ＰＣ１１０上で３時間水素化した。

パーティジイル（商品名）＃）ＯＤＳＨ上でのＯ，コチギ酸含有６グチＭｅＯＨ −■、０による粗生厖物のに９１　Ｃにより純粋なＨ−／７Ｊを得た。シリカ上でのＦｉｔＯＡｃ−Ｐｙ−ＡｃＯＨ−ＨｘＯ（Ｊ　Ｏ：　：ｌＯ：　６　：　／　／　）によるＴＩＣのＲ−ｐ　ｉはＯ０＝！であった。６Ｎ−三αを用いて１１０℃で／に時間加水分解を行なった後の実測値：ｐｈｓ　７７−？　Ａ　；　Ｐｒｏ　２．０　（１０ｕ−（Ｆ’アミジノフェニル）アラニン（Ａｐａ　）をジー・ワグナ−（Ｇ、Ｗａｇｎｅｒ）らの方法（Ｐｈａｒｍａ　ｚｉｅ　、　／　９　ｇ　／年第３６巻！ｒ９り頁）を適合することによって調製し、標準方法によりＯＮ−ベンジルオキシ−カルボニル−ａＮ−ホルミル誘導体へ変換した。

該誘導体に合成工程！及び■における対応アルギニン誘導体について記述した反応の手順を行ない、化合物Ｌ！を得た。別法として、上記反応手順を３−あるいはり−シアノフェニルアラニンを用い、ワグナ−の方法による合成終了時点でシアノフェニルアラニンの側鎖をＡｐａあるいはＡｍｐの側鎖へ変換することによって行なうことができる。

特表昭６　（１−５００８７０（９）ナフタレンーコースルホニルクロリド（βＮａｅ　−Ｃｔ）　ヲショツテンーバウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ　）条件下でＬ−プロリンのナトリウム塩と反応させることによりβＮａｓ　−Ｐｒｏ−ＯＨを得た。βＮａ５−Ｐｒｏ−ＯＨをペンタフルオロフェニルエステルへ変換し、部分保護トリペプチド類似体」と反応させると化合物差−／が得られた（合成工程■）。

ｔ−７’チルオキシカルボニル−グーＬ−ヨードフェニ／Ｌ／　７　ラニ７　（Ｂｏａ−Ｉｐａ−ＯＨ）　ヲそのペンタフルオロフェニル活性エステルを経てＬ −プロリンナ）　ＩＪウム塩とカップリングし、次に得られたＢｏｃ−工ｐａ− Ｐｒｏ−ＯＨをＨ−”Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｇｌｙ−ピペリダイトとカップリングした。

生成物のＬ−エピマー（Ａｒｇα−炭素で）をクロマトグラフ処理により分離し、先ず木炭に担持されたパラジウムの存在下で水素化分解し１次にｕＭ−Ｈαで処理することによって脱保護すると、化合物すが得られた。

例Ｘｕ　３　：　Ｐｈ０（Ｈ，Ｃｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＫｔＬ−プロリンをフェノキシアセチルクロリドを用いてＮ−アシル化し、アシル化合物を該アシル化合物のペンタフルオロフェニルエステルを経て例■に記載の化合物／６（合成工程Ｉｔ）とカップリングした。

ＩＩ　Ｑ　：　Ｈ−ＤＰｈｇ−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ−Ｇａｙ−Ｐｒｏ　−ＮＨＫ！ｔこの化合物はＢｏａ−ＤＰｈｅ−ＯＰｆｐ　の代りにｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシンペンタフルオロフェニルエステル（Ｂｏｃ−ＤＰｈｇ−ＯＰｆｐ　）を使用した以外は例■について合成工程■に記載した方法に従って調製した。

例苅ｑ　Ａ；　：　Ａｃ−ＮＨＣＨ，（Ｈ，−Ｎ（ＯＯＰｈ）−（！Ｅ（ＩＰｒ）− Ｃｏ　−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔこの類似体は合成工程■に記載した方法に従って合ｑ−４：　Ｈ，Ｎ−ｃＨ，ａＮ２−Ｎ（βＮａ５）−（！Ｈ（’Ｐｒ）−Ｃｏ−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ上述の化合物を合成工程■に従って合成した。

この環状ペプチド類似体の合成を合成工程■に示す。

この環状ペプチド類似体の調製を合成工程■に記載した。

（２り　）個用ヒドロキシル基をもつ炭素原子がＳ立体構造であると思われる上述の類似体を例 ■の化合物Ｈ１７９からナトリウムシアノボロハイドライドを用いてケト基を還元し、得られたＲ及びＳエピマー類の混合物を分離Ｔることによって調製した。

合成工程以下に合成工程を記載する。

（＝ｇノ合成工程Ｉ（例Ｉ、　１１．■）（６）７５％　？ユチ（啄）１．１表０８６［ｌ　５００８’１０（１の合成工程Ｉ（続き）（３０）合成工程■（例１．■、■、■、Ｘ、ＸＩ）Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−ムｒ　ｇ　 −Ｇ　１７−Ｐ’！’０−ＫａＥｔ　Ｈ−ＤＰｈｅ　−ｐｒ　Ｏ−Ａｒ　ｇ　− ａ　ＪＬ７−Ｐ　ｒｏ　−ＩＲＥｉ：（３／）合成工程■（例■）（″）１（３コ）（３３）１ｈ表ロａｉｉｆｌ−５川０８７０（１１）合成工程■（例■）１（Ｌ）（ｊｌＩ）合成工程■（続き） …−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｅ！−，３１ｙ−？ｒｏ−ＮＨＥｚ（３左）合成工程■（例１）（Ｊ６）合成工程■（例″Ｘｕ）（３７）１ｙ表昭（；１ト５σ（１８７０（１２）合成工程■（例ＸＩ） ■ Ｚ−ＭＨ−ＣＨ，ＣＥ、　−Ｎｕ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ生物学的活性上述の化合物の次に挙げる活性を標準操作を使用して試験管内で試験した：（ａ）　色素原基質Ｓ−１ユ３ｇを加水分解するヒトトロンビンの抑制（阻害）〔該方法の詳細はエム・エフ・スキューリ−（Ｍ、Ｆ、５Ｃｕｌｌｙ　）及びグイΦグイ・刀−万一（Ｖ、　ｖ、Ｋａｉｃｋａｒ　）の０１ｉｎ、ＣｋｌｌＨｌ、Ａｃｔａ　／　９７７年第７デ巻５ｑよ頁を参照ざｎたい〕。一連の測定は多数の異なる阻害剤濃、髪及び少１；くとも２種の基質濃度を使用して行った。阻害剤定数Ｘ土はデイクリンのプロット〔エム−ディクリア　（Ｍ、　ＤｉＸＯｎ）　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　／デＳ３年第ＳＳ巻／７０頁〕を筒用して図式に測定した。

（ｔ）１　カオリン−セファリン凝塊時間の延長ＣＫＯＣＴ　；該方法はデー・イーΦシイー拳オステン（Ｄ、Ｆｉ、Ｇ、Ａｕｇｔｅｎ）及びアイ・エル嗜ロイメス（１，ＬＬ、Ｒｈｙｍｅｓ　）の「ラボラトリ−・マニュアルーオブ・ブルード◆コアギュレーショｙ　（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）Ｊ　−ブラックウェル、オックスフォード／デフ！年〕。結果は二倍のＫＯＣＴに対して必要な阻害剤のモル濃度として表示する。

ｔｅｌ　トロンビン−誘導皿小坂集合体の抑制〔該方法はシイーΦグイΦアール骨ボルン（Ｇ、　Ｖ、　Ｒ０ＢｏｒｎンのＮａｔｕｒｅ　／　ｑＡ　２年ｉ　／９４’巻９コア頁を参照されたい〕。

例Ｉ−Ｖｌのだめの結果を以下の表に示す。

表本明細薔に記載の化合物の若干の生体内での血餅を延長する能力を試験し顕著な活性を示した。これらの試験はウサギについて阻害剤θ、ｉ　−ｑ　ｍ９１ｋ＆の量を使用して行い、　ＫＣＩＣＴすなわち阻害剤の投与前及び投与後の種々の時間間隔で血液サンプル中のトロンビン凝血時間を比較した。例えばＨ／７ｑは２．３５〜／に９の投与量でトロンビン凝血時間を２５秒から２２Ｏ秒に延長し、ダ、７　ｍ９／匈の投与量で２１秒から２ｇＯ秒に延長するから、効力と血漿中の生体内半減期（Ｈ／？？　／　を分、ヘパリンｉｓ分）の両者においてヘパリンに匹敵する。

治療での使用不明細１において先に運べたように、不発明の化合物は、例えば周知のヘパリンを使用する代りに望ましくない全役形成に関連する疾病の予防または治療に使用できる。投与量は阻害剤の効力及び必要な効果の程度及び体内での阻害剤の寿命に基ずく投与頻度により異なるが、大体例えば０．７Ｓη〜ｏ、ｔ、ｒ　ｇの投与単位としてθ、θ／−１０〜ｌｋ＆の範囲である。個別的には例えばＨ／７９化合物は非経口投与または経口投与により／１１１９の投与量で与えることができる。

使用した略語ＡｃＯＨ酢酸Ｂｏａ　ｔ−ブチル万キシカルボニル基’Ｂｕ、、ＭＨジ−イソブチルアルミニラムノ１イドライドＢｚｌ　ベンジル基ＤＯＯ工　Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＵＮ，　Ｎ’−ジシクロへキシルフレアＤＭＡＰ　弘−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ’　ジメチルホルムアミドＤＰＫＯ工　Ｎ−ジメチルアミンプロピル−Ｎ１−エチル−カルポジーイミドＥｔ，　Ｎ　トリエチルアミンＦ；ｔＯＡｃ　酢酸エチルｈｐｌｃ　高圧液体クロマトグラフィー五　ケト形アイソスター−ＣＯＣＨ，− Ｍ，　Ａ，　無水混合・物ＭθＯＨ　メタノールＮＭＭ　Ｎ−メチルモルボリンｎｍｒ　核磁気共鳴ガソリン　石油エーテルｔｏ−ｇｏ０Ｐｆｐ　ペンタフルオロフェニル基１Ｐｒ，ＮＫｔ　ジイソプロピルエチルアミン（１３）ｔｌｃ　薄層クロマトグラフィーＴｒｏｃ　２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基ｚ１　ベンジルオキシカルボニル基（例中では単に２として記載する）Ａｍｐ　ｊ−（Ｊ−アミジノフェニル）−アラニンＡｐａｊ−（ｕ’−アミジノフェニル）−アラニンＡｒ　アリール逼＝卑環式おるいは二環式芳香展着Ｃｎａ　Ｊ−シクロヘキシル−アラニンＨＯＢｔ　／−ヒドロキーシーベンゾトリアゾルαＮａｐ　Ｊ−（／’ーナフチル）−アラニンβＮａｐ　ｓ−（２’−ナフチル）−アラニンＰｈｇ　コーフェニルグリシンＴＦＡ　）リフルオ・口酢酸Ｔｃｅ　ユ，ユ，コートリクロロエチル基Ｔｏｅ　トシル基ＴＨＩ’　テトラヒドロフランｈｐｌｃ　高圧液体クロマトグラフィーβ−Ｎａａ　ｔ７チレンーユースルホニルエｐａ　’Ｉ−ヨードフェニルアラニン国際調葺報告

Claims

【特許請求の範囲】ｌ　一般式％式％（）〔式中Ｘ及びＷは末端基であり、適宜更にアミノアシル基を含むことができる：Ｙが存在する場合、Ｙはグリシン、フェニルアラニンあるいは他の親脂性アミノ酸残基でδる；２はグリシン、Ｎ−メチルアラニン、バリン、プロリンあるいはプロリンの環状同族体である：ムはヒドロキシル形、還元形あるいは野望しくはケト形のジペプチド類似体残基であり、該残基の第１残基がアルギニンあるいはアミジノ末端基をもつ炭化水素側鎖をもつ関連する残基でおり、第コ残基がグリシンあるいは適宜ヒドロキシル末端基をもつ炭化水素側鎖をもつ関連する残基である；　ＡｒｇあるいはＰｒｏ及びＡｒｇが存在する場合これらは適宜置換基を有することができる：またＢが存在する場合、Ｂはバリン、プロリフ６るいは− １１１１−（ＯＲ，）　ｎ−００−基（式中のｎはθ〜！である）であるが、Ｗと共にアミノアルコールである；また式中の末端基は適宜互に話合して環状構造を形成することができる〕で表わされるペプチド類似体。２一般式％式％（１）で表わされ、上式中ｔｌｌ、ｉｌＸは水素、あるいは低級アルキル基（ＣＩ−Ｃｓ）、あるいは低級脂肪族アシル基（ＣＩ−０５）、あるいは芳香族アシル基例えばムｒ（”ｚ）ｎ−ｃｏ−あるいはＡｒ−０−（ＯＨ，）ｎ−ＣＯ−（式中ｎはＯ−コであり、ムｒはフェニル基あるいは他の単環式あるいは二環式芳香族基を含む芳香族基であり、ムｒは後述の基のいずれか１つを用いて、特にモノ置換されていてもよく、フェニル基の場合にＬｔｘ−ｓるいはダ一部位で置換することが好ましい：Ｆ、Ｏｊ。Ｂｒ、工、ＯＦ、、　−ＯＨ，−ＯＲあるいは−Ｒ（Ｒはａ、−ａ６アルキル基で６る）である保護基あるいはＲ−０−Ｃｏ−（式中Ｒはｔ−ブチル基、　Ａｒ −アルキル基（例えばベンジル基）　−２，２，−一トリクロロエｆＪ＆基である〕あるいはＲ”−８ｏ、−（式中Ｒ６はＡｒ（例えばＰｈ、α−ナフチル基、β−ナフチル基）あるいは他の親脂性基〕あるいはｌ′ｔｉまたは２種以上のアミノアシル残基それ自体。あるいは上述のＸ基をもつ保護形態で６つ。Ｙは不在であってもよく、あるいはグリシン、おるいはＤ−またはＬ−フェニルアラニン、あるいは他の親脂性アミノ酸残基（例えばＰｈｇ　、Ｃｈａ、α−Ｍａｌ。 β−Ｍａｌ、Ｉ）−ヨードフェニルアラニン）　で６０゜２はＬ−またはＤ−プロリンあるいは環状同族体（例えばアセチジンーーーカルボン酸、ピペリジン− ２−カルボン酸）、うるいはＬ−またはＤ−バリン、めるいはＮ−メチル−アラニン、あるいはグリシン、あるいは合−Ｃｏ−ＮＨ−を還元（及び保護）して、−Ｃ！Ｈ，−Ｎ体）−（Ｘは上述に規定した保護基である）を得る〕であって（ｉｉ）　Ｒ２は水素、低級アルキル基（Ｃｔ−０４）　あるいはｌ−ヒドロキシルエチル基であり。（ｉｉｉ）　Ｒ”は上述のＸ基の任意の１つであり。（ｉｖ）　不斉中心本での立体構造がＲあるいはＳである〕１あ。、　竹６”訂用−５（川８７ｆＪ　（２）ＡｒｇあるいはＰｒｏ及びＡｒｇは不在であってもよく、Ｐｒｏは置換形態（例えばヒドロキシル−プロリン）であってもよく、またＡｒｇは置換形態（例えばＺｌ、Ｔｏｓあるいは−Ｎｏ、により置換されている）であってもよく、ＢはＤ−またはＬ−バリンあるいはＤ−またはＬ−プロリンあるいはｎｕ−（ＣＨ，）　ｎ−ｃｏ−（式中ｎはθ−３である）、あるいは不在であってもよく。Ｗは一〇Ｈ基それ自体あるいは−ｏＲ４（Ｒ４は低級アルキル基（Ｃｔ−Ｃｓ）である〕を含む保護形態、あるいは−ＮＨ。それ自体あるいは−ＮＨＫ’あるいは−ＮＲ，’　（式中Ｒ５は低級アルキル基（Ｃｔ−Ｃｓ）であり、また−ＮＲＩは環状アルキル基−（ＣＨＪｎ　（ｎは３ −！であり、環状アルキル基は適宜カルボキシル基（−０００Ｈ）及び／またはアルキル基（’ｇ−Ｃｓ）の１種または１種以上で置換されていてもよい〕を含む保護形態であり。Ｂ−ＷはＢのアミノアルコール誘導体それ自体、あるいは保護形態あるいは更に７種または二種以上のアミノアシル基が存在する残基であり、且つ更に一般式ｆＩ）の前記化合物（特にヘキサペプチド対厄化合物）に２いて、一個の末端基は適宜ペプチド結合により結合して、環状構造を形成していてもよい、上記一般式で表わされるポリペプチド類似体。３　ｘが水素、低級アルキル基（Ｃｔ−Ｃｓ）あるいは他の保護基例えば低級アシル基（Ｃ□−Ｃｓ）６るいはＲ−０−ＣｔＯ−（式中Ｒはｔ−ブチル基、ベンジル基。コ−コｔ　２１”リクロロエチル基である）、あるいはアミノアシル残基それ自体あるいはその保護形態であり。ＹカＤ−マタはＬ−フェニルアラニン、あるいはグリシンであり。２がＬ−またはＤ−プロリン、あるいはＬ−またはＤ−バリンであり。 −Ｒ”が水素、メチル基、イソプロピル基、第一級ブチル基、Ａツブチル基あるいはｌ−ヒドロキシエチル基であり。 −Ｒ”が水素、低級脂肪族アシル基（Ｃｔ−Ｃｓ）、あるいは低級アルキル基（Ｃｗ−Ｃｓ）、６るいはＸについて記載したＲ−０−００−であり。 −不斉中心での立体構造が丘あるいはＳであり。Ｐｒｏ及びＡｒｇあるいはＡｒｇ単独が不在であってもよくまたは例えばＰｒｏについてはＣＩＨ基−Ａｒｇについてはｚｌ（ベンジルオキシカルボニル）あるいはＮｏ、’で置換した置換形態であってもよく。ＢはＤ−またはＬ−バリンらるいはＤ−またはＬ−プロリンおるいは不在であってもよく、Ｗは一〇Ｈ基あるいは一０Ｒ４（式中Ｒ４は低級アルキル基である）あるいは−ＮＨ，あるいは −ＮＨＲ’あるいはＮＲ：（式中Ｒ５は低級アルキル基（Ｃ□−Ｃｓ）であり、またＲ：は低級環式アルキル（ＣＨｚ）ｎ　（ｎは３．あるイｉｉ　４１　、　；ｈ　ルイハｒ　テある）である。請求の範囲第コ項記載のポリペプチド類似体。ｇＡがケト形アイソスター（ｆｉｌである請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のポリペプチド類似体。よ　ポリペプチド類似体がケト形、ヒドロキシル形あるいは還元形アイソスター結合により残存するペプチド結合の１種または二種以上をアインスター置換により変成されてなる請求の範囲第７項ないし第を項のいずれかに記載のポリペプチド類似体。ペ　ポリペプチド類似体が７個または一個以上の残存するアミノ基、イミノ基、アミド基（ヘプチドを含む）、グアニジノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基あるいは他の官能基で保護形態である請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載のポリペプチド類似体。（Ｌ）であるポリペプチド類似体。よ　Ｈ−ＤＰｈｅ　−Ｐｒ　ｏ−Ａｐ　ａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ　−ＮＨＫｔ　あるいはβＮａｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇａｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＦｉｔ　；りるいはＨ− Ｉ’ｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−！’Ｇｌｙ−ＨＤ　あるいはＰｈ０ＯＨ，Ｃｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ　−ＮＨｌｔ　あるいはＨ−ＤＰｈｇ−Ｐｒｏ− ムｒｇ−Ｇｌｙ−ＰｒＯ−ＮＥ［Ｋｔ　あるいはでろるポリペプチド類似体。２　望ましくない全栓形成屹関連する疾病の予防方法らるいは該疾病の治療ｌこ有効ｔを使用するための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のポリペプチド類似体。