JPS6045535B2 - 硬カプセル剤の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は硬カプセル剤、特にその内容物が液状物であ
る硬カプセル剤の製造法に関する。

一般に液剤は粉末、顆粒などの同型製剤に比べて使用
担体中で活性成分を均一に分散させるのが容易であり、
また得られた混合物を正確に分配できるという利点を有
するが、これをそのまゝ硬カプセル剤に充顛しても該カ
プセルのボディとキャップとの嵌合部からその内容物が
経時的に滲出し実用品にはなり得ない。

この液状内容物の滲出現象は現在最も普通に用いられて
いるボディとキャップ嵌合部にロック機構を持つたいわ
ゆる鎖錠式カプセルとしても完全に阻止することはでき
ない。従つて、この場合従来ボディとキャップ嵌合部の
外周にバンドシールを施すことが行なわれてきたが、こ
のシーリング工程はカプセル剤の製造に余分な作業を追
加するものであり、またその作業実施のためには特別な
装置を必要とし、カプセル剤の製造コストを著し上昇さ
せることになるので好ましくない。 このような事情か
ら今日では液状物入りカプセルは通常軟カプセル剤とし
て供給されているが、一般に軟カプセル剤の製造にも特
殊な設備と作業が要求されるので、その製造は普通製薬
会社自身ではなく、専ら専門加工業者の手によつて行な
われている。

一方、硬カプセルに対する被充顛物（内容物）の処方
、組成の研究も活発になされており、本来流動性を持つ
た液状物であるのにこれを硬カプセルに充顛しても漏れ
を起さないように新しい製剤組成物も最近提案されてい
る。

例えば特開昭５４一８０４０７号に開示された発明は、
被充顛物を２０〜６０℃の範囲に固化点を有する熱溶融
物とするか、またはチクソトロピー性ゲルとするもので
ある。すなわち、この発明はカプセルヘの充顛に際して
、被充顛物を加熱下溶融させて充顛し、充顛後室温下で
固化させるか、または被充顛物のチクソトカピー性を利
用して攪拌下にその流動性を高めておいて充顛し、充顛
後外力を取り去ること（静置）によりゲル化させてカプ
セルからの内容物の滲出を防ぐように工夫されたもので
ある。かゝる公知方法は液状内容物の滲出阻止の目的に
対しては好ましい手段を提供するものてあり、その効果
もほゞ満足し得るものであるが、前述したように本方法
を実施するためには被充顛物そのものを熱熔融物または
チクソトロピー性ゲルとする必要があるので、被充顛物
調製上の不利は避けられない。すなわち、本充顛方法を
採用する場合、主薬に対する熱熔融化物およびゲル化剤
の影響を常に考慮しなければならず、時にこれらの改質
剤の添加が主薬の作用、安定性等に著しい悪影響を及ぼ
すこともあり、また、使用担体中でのこれら添加剤の溶
解性或いは分散性如何によつては被充顛物の調製が困難
となり実質上これらの添加剤が使えなくなることもあり
得る。更に、本方法によれば被充顛物が加熱されること
もあるので、主薬への加熱の影響も決して無視できない
。従つて、か）る公知方法は熱に不安定な薬剤に対して
は当然適用することができない。このように添加剤を加
えることによつて被充顛物を熱熔融性物もしくはチクソ
トロピー性物に改質することは実際上種々の不都合が予
想されるので、できればこれらの添加剤の使用は避ける
のが好ましい。

もつとも、このような不都合は、例えば特開昭５３−１
２１９２３号公報に記載されているようにボディとキャ
ップが組み立てられた状態の空カプセル内に、そのキャ
ップ（またはボディ）の閉鎖端部側に設けられた透孔よ
り液状薬剤を注入し、その後同じ透孔部からペースト状
凝固性密封剤（例えばゼラチン、デンプン、セラツク等
）を充顛して、当該カプセル内の残余空間を埋め尽くす
と共に前記充顛透孔部を封鎖するような充顛方式を採用
することで一応解消することはできる。

しかしながら、この充顛方式は液状薬剤および密封剤を
充顛針管より細孔を通して空カプセル内に充顛するもの
なので、本方式を実施するには、先ず、充顛用透孔（細
孔）を持つた特殊な硬カプセルを用意しなけばならず、
また、その充顛機にも特別な設備が必要となる。

以上のように公知の液状物入り硬カプセル剤は、それ自
体に、またその製造上に種々の難点が．あり、硬カプセ
ル剤を実用化する上で大きな障害となつていた。

本発明者等はこのような状況に鑑みて製剤化の容易な液
状物入り硬カプセル剤の実用化につき鋭意検討中のとこ
ろ、液状物の充顛に際しても通常、の粉粒体充顛のよう
に先ず被充顛物をボディ部に所定量注入し、その後に該
ボディの残余空間にシーリング剤を充顛してボディの開
口端部を封鎖し、次いで常法により当該ボディ上にキャ
ップを装着すれば前記公知法における難点を解消し得る
・ことを知り本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は内容物を収容したカプセルボディの
残余空間にシーリング剤を充顛した後キャップを装着す
ることを特徴とする硬カプセル剤の製造法に関するもの
である。本発明によつて得られる硬カプセル剤は第１図
に示すように被充顛物（内容物）８を収容したカプセル
ボディ１の開口端部側の残余空間にシーリング剤９が充
顛され、その開口端部４を封鎖した後にキャップ２が同
軸的に装着されたものである。

本発明における内容物、すなわち被充顛物８はカプセル
へ充顛したときボディとキ支ノブ嵌合部）からの滲出傾
向のある液状物、特にその硬カプセルがゼラチン基剤よ
り造られたものである場合には油性薬剤または各種植物
油に代表される油性担体中に薬剤を溶解または分散させ
て得られる常温で流動性の液剤が好適に使用されるが、
もちろん・粉末、顆粒状物であつても差し支えない。

使用可能な油性担体としてはゴマ油、オリーブ油、大豆
油、莱種油、綿実油、アマニ油、ヒマシ油、糠油、椿油
、ヤシ油、落下生油、トウモロコシ油、ケシ油などが例
示され、また３７℃以上の温度で充顛できる場合には上
記のものに加えてカカオ脂、ニツケイ脂、ラウリン脂、
牛脂、豚脂、羊毛脂などの油脂、もしくはこれらを水素
添加、脂肪酸交換或いはアセチル化分割等により改質し
たもの、更には炭素数６〜３０の脂肪酸とグリセリンの
エステル特にグリセリンパルミテート、グリセリンラウ
レート、グリセリンステアレートおよびグリセリンミリ
ステート等の高級脂肪酸エステル類を例示することがで
きる。これらの担体のうち常温で固化するものについて
は充顛後それが固化すれ内容物の滲出は一応阻止される
が、場合によつては被充顛物が固化するまでの滲出傾向
をも抑制することもあるので、このような場合に本発明
を有利に適用することができる。被充顛物の組成として
は主薬、液状担体の他にも必要により安定化剤、界面活
性剤、主薬の溶解または分散補助剤、増粘剤およびチク
ソトロピツク剤等を適宜添加してもよい。

更に、本発明においては、当該被充顛物は１回の充顛操
作（作業）で充顛してしまう必要はなく、その組成およ
び／または性状などによりこれを２回以上に分けて充顛
してもよく、こうすれば、充顛作業前の被充顛物自体の
混合、分散等の予備作業が不要となるなど、その調製が
きわめて容易になるだけでなく、被充顛物薬剤の薬効、
安定性等にも好影響を与え、いわゆるバイオアベイラビ
リテイー（ＢｉＯａｖａｉｌａｂｉｌｌｔｙｌ生体利用
可能性）に優れたカプセル剤を得ることができる。

一方、これらの被充顛物が充顛された後のカプセルボデ
ィの開口端部４を封鎖するシーリング剤９としては約２
０〜６０℃の範囲に固化点を有する熱熔融物か、または
チクソトロピツク性を持ち、主薬に対して不活性な凝固
性粘稠物が好適である。具体的にはゼラチン、ポリエチ
レングリコール、デキストリン、密ロウ、寒天、アラビ
アゴム、シリカ、ベントナイト、ゼラチン＋ソルビトー
ル、デキストリン＋ソルビトールおよびアラビアゴム十
ソルビトールなどの１種または２種以上の混合物を例示
することができる。また、これらのシーリング剤は好ま
しくは被充顛物よりも軽質なものが良く、更に、アルコ
ールなどの易揮発性溶媒による濃厚液とすれば速乾性と
なり、より速かなシーリング効果を得ることができる。
以下に本発明方法の各工程を順を追つて説明する。

第１工程 先ず、通常の硬カプセル製造法（浸漬法）によつて得ら
れた空のカプセルボディ１を液状物用カプセル充顛機の
充顛ノズル１０下方に配置する（第２図参照）。

実際上この操作はカプセル充顛機（詳細は図示しない）
のカプセル収納部へカプセルボディ１を装顛することに
より行なわれる。ところで、本発明を実施するのに用い
られるカプセル充顛機としては、例えば特開昭５１−１
２３８１６号、同５４−８０４０７号および本出願人自
身の出願に係る特願昭５５−６８６３６（特開昭５６−
１６３６５６号）号明細書中に開示されている液状物用
カプセル充顛機がそのま）利用される。第２工程 次いでカプセル充顛機の充顛ノズル１０よりカプセルボ
ディ１内に所定量の被充顛物８が充顛される（第３図参
照）。

被充顛物８の充顛後にはボディ１の開口端部４側に残余
空間５が形成されるが（第４図参照）、この大きさはカ
プセルボディ１の内容量の約１ハＯ以上あれば充分であ
る。なお、図面は１回の作業で被充填物の充填を完了し
た場合を示しているが、被充填物を例えば多層に充填す
べく２回以上に分割充填する場合には、被充填物の組成
に対応せしめ本工程を反覆実施すればよい。第３工程 被充顛物８の充顛後、その上部の残余空間５にシーリン
グ剤９を充顛してボディ１の開口端部４を封鎖する（第
５図参照）。

このシーリング剤の充顛は先に被充顛物８を充顛したの
と同じ充顛ノズル１０によつても、またそれと別の専用
の充顛ノズル１１によつても行なえるが、もちろん後者
の方が能率的である。第４工程 前工程で充顛されたシーリング剤９が固化するのを待つ
て、もしくは固化する前にボディ１にキャップ２を装着
する（第６図、第７図参照）。

シーリング剤９が完全に阻止され）ばキャップ２との結
合はどのような姿勢でも行なえるが、シーリング剤９の
固化がまだ不充分な場合にはボディ１は当然直立状態で
なければならない。いずれにしても充顛されたシーリン
グ剤９は経時的に固化してボディ１の開口端部４を完全
に封鎖するので、以後内容物８がカプセル（ボディ）外
へ滲出することはない。なお、被充顛物ボディ１とキャ
ップ２の結合は公知の方法に従つて行なわれる。本発明
方法は以上の工程を連続的に実施することよりなり、特
に主薬（または主薬含有液状担体）に対して特徴な改質
剤を添加することなくカプセルからの内容物の滲出を完
全に阻止することができるので、液状物入りカプセル剤
の製造上きわめて有利な手段を提供し、併せてその実用
的効果も多大なものである。また、本発明方法は通常”
の液状物用カプセル充顛機で実施することができ、その
実施のための特別な装置を必要としないことも本発明の
特徴とするところである。もちろん、本発明は普通のゼ
ラチンカプセルに限らず、各種ポリマーからなる他のカ
プセル基剤、例えば腸溶性セルロース誘導体から造られ
たカプセルにも当然に適用可能であり、またそのカプセ
ルが胃溶性であるか、腸溶性であるか本発明の実施にと
つては無関係である。

次に実施により本発明を更に具体的に説明す１る。

実施例１ 公知の浸漬法で得たゼラチン硬カプセル（サイズ２号、
以下同じ）のボディ部に主薬としてビタミンＥ単体液を
２８０ｍ９充顛し、次いで該ボディの残余空間に下記の
処方よりなるシーリング剤を充顛温度４０℃の状況下で
３０ｍｇ充顛し、このシーリング剤がほＳ゛固化するの
を待つて（２鰍以内）キャップを装着し、内部に液状物
が充顛された硬カプセル剤を得る。

シーリング剤 中鎖脂肪酸トリグリセリド ８６．１％
（重量％、以下同じ）（力フリル酸およ
び力プリン酸の混合脂肪酸トリグリセリド）無水ケイ酸
９。

５％（ｒアエロジル＃２００ョ日本アエロジル社商品名
）蜜ロウ ４．４％このよう
にして得たカプセル剤３噸をガラス瓶（容量約５０ｍ１
）中に密封し、４０℃、相対温度７５％の環境下で７日
間静置した結果、第１図に示すようにビタミンＥとシー
リング剤の液層が保たれ、内容物の滲出は全く認められ
なかつた。

実施例２ シーリング剤の処方とその充顛温度を下記のように変更
する以外は実施例１と同様にして液状物入りの硬カプセ
ル剤を得る。

このものを実施例１と同じ条件下におき、その内容液の
滲出の有無を調べたところ、滲出が認められたものは全
くなかＪつた。シーリング剤 落下生油 ７０％３０ｍ９ 密ロウ ３０％ （１カプセル当り） （充
顛温度・・・・・・５０℃）実施例３ 主薬 ビタミンＥ２８Ｏｍ９ シーリング剤 落下生油 ８９．６％ 無水ケイ酸 σアエロジル＃２００Ｊ） ６．４％４０ｍ９蜜
ロウ ４．０％ （充顛温度・
・・・・・４４℃） このものも実施例１に準じて内容液の滲出状況を調べた
が、滲出は全く認められなかつた。

実施例４ビタミンＥに粉状水和ケイ酸Ｃカープレツクス
、塩野義製薬（株）商品名）４％添加したものを・主薬
としてそれぞれ３００ｍ９ずつ充顛し、次いで下記の処
方のシーリング剤の１種を、いずれも充顛温度６０℃と
して各カプセルに２０ｍ９宛充顛して３種のカプセル剤
を造る。

シーリング剤（１）ゼラチン
１５％ Ｄ−ソルビトール（ソルビト −ル液３
０℃含水） ８５％（２）アラビアゴム
２０％ Ｄ−ソルビトール（同上）
８０％（３）デキストリン ３
０％ Ｄ−ソルビトール（同上） ７０％これら
のカプセル剤についても実施例１の場合と同じ条件で内
容物の滲出状況を観察してみたが、内容物の滲出は全く
みられず、主薬とシーリング剤は明確な液層を保つてい
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明方法によつて得られる硬カプセル剤の縦
断面図、第２図〜第７図は本発明方法をその工程順に例
示した説明図である。 １：カプセルボデイ、２：カプセルキヤツプ、３：ボデ
イ閉鎖端部、４：ボデイ開口端部、５：ボデイ上部空間
（残余空間）、８：被充顛物、９：シーリング剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 内容物を収容したカプセルボディの残余空間にシー
   リング剤を充顛した後キャップを装着することを特徴と
   する硬カプセル剤の製造法。