JPS604191B2 - セフアロスポラン酸新誘導体の合成方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） で示される７ーアシルアミノセフアロスポラン酸または
その塩類と一般式（ロ） Ｒ−ＳＨ（０） （式中、Ｒはヒドロキシ基若しくはカルボキシ低級アル
キルチオ基で置換された、又はカルボキシ低級アルキル
チオ基及び低級アルキル基で置換されたピリミジン−４
ーィル基、３位がカルボキシ低級ァルキルチオ基で置換
された１・２・４−チアジアゾール−５−ィル基、４位
及び５位が低級ァルキル基及びカルボキシ基で置換され
た１・３−チアゾールー２ーィル基、１位がカルボキシ
低級アルキル基で置換された１・２１３・４ーテトラゾ
ールー５−ィル基を意味する。

以下同様）で示されるチオール誘導体またはそのメルカ
プト基の水素におけるアルカリ金属置換体とを反応させ
ることを特徴とする一般式（ｍ） で示されるセフアロスポラン酸新誘導体の合成方法に関
する。

本発明目的化合物は新規な物質であって、グラム陰性及
び腸性菌殊に緑膿菌及び変形菌に対し優れた抗菌力を有
し医薬として期待される有用な化合物である。

本発明のチオール型誘導体（ロ）のメルカプト基の水素
におけるアルカリ金属置換体としては水素がナトリウム
、カリウム等で置換された化合物があげられる。

本発明を実施するには、出発物（１）またはその塩類に
チオール譲導体（０）またはそのメルカプト基の水素に
おけるアルカリ金属置換体を反応させればよい。

本反応は通常、アセトン、ェー７ル、クロロホルム、ニ
トロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール等の反応に関与しない
有機溶媒や、水あるいはこれらの混合溶媒中で行なわれ
る。また、本反応は中性もしくは弱アルカリ性で行なう
のが好ましく出発物（１）を遊離の状態で使用する場合
には水酸化アルカリ金属、炭酸（水素）アルカリ金属、
トリァルキルアミン等の塩基の存在下に行なうのが好ま
しい。反応温度は特に限定されないが通常室温乃至加温
下で行なうことが多い。こうして得られた目的物（ｍ）
は、通常の化学操作によって単離、精製できる。

また目的物（ｍ）は常法に従ってアルカリ金属塩、アン
モニウム塩等さらには有機塩基、例えばトリェチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等との塩に導くことができ
る。

実施例 １ ７−〔Ｄ−Ｑ−（４ーヒドロキシニコチノイルアミド）
一Ｑ一フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ナト
リウム０．７夕、２−ヒドロキシー４一メルカプトピリ
ミジン１８０の９及び炭酸水素ナトリウム１３５の９と
を水４５の上中に加え約５０ｑｏで２少時間かきまぜる
。

この反応液を氷冷下１規定塩酸でｐＨ約２として生じた
沈殿を炉敬して目的物７−〔Ｄ−Ｑ一（４ーヒドロキシ
ニコチノイルアミド）一は一フエニルアセトアミド〕一
３一〔（２一ヒドロキシピリミジン−４−イル）チオメ
チル〕−△３ ーセフェム−４−カルボン酸４５０の９
を得た。融点１９０〜２４０００（分解） し総キ仇‐１：１７７０（８ーラクタム）ＮＭ旧（Ｄ６
−ＤＭＳ○） ６Ｄ血 ３．５５（２Ｈ） ４．５４（汎） ５．００（ＩＨ） ５．７２（ＩＨ） ５．８１（ＩＨ） ６．２７（ＩＨ） ６．４１（ＩＨ） ７．３４（班） ７．６３（ＩＨ） ７．７９（ＩＨ） ８．４１（ＩＨ） ９．４０（ＩＨ） 実施例 ２ ７一〔Ｄ一Ｑ一（４ーヒドロキシニコチノイルアミド）
−Ｑ−フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸０．
８０夕及び（５ーメルカブト−１・２・４−チアジァゾ
ールー３−ィル）チオ酢酸０．３２夕を水５０の‘に懸
濁させ、炭酸水素ナトリウム０．４５夕を加え５５ｑｏ
に加熱しながら２４時間かきまぜる。

反応後反応液より生成した不溶物を炉去し、炉液に５％
塩酸を加えてｐＨ２にする。析出する沈殿を炉取し充分
に水で洗った後、エーテルで洗い五酸化リン上で減圧乾
燥して７一〔Ｄ−Ｑ−（４ーヒドロキシニコチノイルア
ミド）一Ｑ−フエニルアセトアミド〕一３一〔（３−力
ルボキシメチルチオ−１・２・４ーチアジアゾール−５
−イル）チオメチル〕−△３ーセフエムー４ーカルボン
酸の粉末０．７０夕を得る。融点１８９〜１９３ｑｏ（
分解） ＮＭ町（Ｄ６一ＤＭＳ〇） ‐ＳＣＱＣ０２日（が、４．０■血） 赤外吸収スペクトル し総支肌‐１：１７７０（８−ラクタム）１６５０（ア
ミド） 実施例 ３ 水５０叫に７−〔Ｄ−Ｑ−（４ーヒドロキシニコチノイ
ルアミド）一Ｑ一フエニルアセトアミド〕セフアロスポ
ラン酸ナトリウム０．８夕、２ーメルカプト−４ーメチ
ルチアゾールー５ーカルボン酸０．２９３夕及び炭酸水
素ナトリウム０．２９６夕を加え５５℃で２幼時間かき
まぜる。

次いで反応液を氷冷下１規定塩酸でｐＨＩ〜２とする。
生じた白色沈殿を炉取し、水で洗った後乾燥すると、７
−〔Ｄ−Ｑ−（４−ヒドロキシニコチノイルアミド）一
Ｑ−フエニルアセトアミド〕−３−〔（４−メチル−５
ーカルボキシチアゾールー２−イル）チオメチル〕−△
３ ーセフェムー４ーカルボン酸０．６夕を得る。赤外
吸収スペクトル し麓支肌‐１：１７７０（８−ラクタム）ＮＭＲ（Ｄ６
一ＤＭＳＯ） ６脚風 ２．５６（祖、ｓ） ３．５６（２日、ｑ）４．３７（
が、ｑ） ５．０１（ＩＨ、ｄ）５．７４（ＩＨ、 ）
５．８６（ＩＨ、ｄ）６．４４（ＩＨ、ｄ） ７．３
７（９Ｈ）７．８２（ＩＨ、ｄ） ８．４４（ＩＨ、ｓ
）９．４４（ＩＨ、ｄ）１１．２１（ＩＨ、ｄ）１２．
２０（ＩＨ、ブロード）実施例 ４ ７一〔Ｄ−Ｑ一（４−ヒドロキシニコチノイルアミド）
一Ｑ一フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ナト
リウム６００雌、１−カルボキシメチルー５ーメルカプ
ト−１・２・３・４ーテトラゾール１９５雌、炭酸水素
ナトリウム１８０雌を水４０の‘に混和し、５５℃で２
幼時間かきまぜる。

反応液を炉過後氷冷下１規定塩酸で斑１とし、析出沈殿
物を炉取、水洗しエーテルで洗い乾燥すると７一〔Ｄ−
Ｑ−（４−ヒドロキシニコチノイルアミド）一Ｑ−フエ
ニルアセトアミド〕一３−〔（１ーカルボキシメチルテ
トラゾールー５−イル）チオメチル〕−△３ −セフェ
ムー４ーカルボン酸３００の９を得る。融点〜２４０ｏ
ｏ（徐々に分解する） 〃総支肌‐１：１７７５（３−ラクタム）ＮＭＲ（Ｄ６
−ＤＭＳＯ） ６Ｐ血 ３．６０（が） ４，３６（が） ５．００（ＩＨ） ５．３４（汎） ５．８４（２Ｈ） ６．４８（ＩＨ） ７．４４（斑） ７．８８（ＩＨ） ８．５０（ＩＨ） ９．５２（ＩＨ） 実施例 ５ ７−〔Ｄ一Ｑ−（４−ヒドロキシニコチノイルアミド）
一Ｑ一フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ナト
リウム０．４５夕と６ーカルボキシメチルチオー４一メ
ルカプトピリミジン０．２夕及び炭酸水素ナトリウム０
．１４夕を水３０の‘と混和し５５ｑｏで２独特間かき
まぜる。

この反応液を炉過した後炉液を氷冷下１規定塩酸で斑１
として得られた析出物を炉取し水次いでエーテルで洗浄
後乾燥すると７一〔Ｄ一Ｑ−（４ーヒドロキシニコチノ
イルアミド）−Ｑ−フエニルアセトアミド〕一３一〔（
６ーカルボキシメチルチオピリミジン−４ーイル）チオ
メチル〕−△３−セフエムー４ーカルボン酸０．４２夕
を得る。赤外吸収スペクトル し機支肌‐１：１７７５ ＮＭ町（Ｄ６一ＤＭＳ○） ６ｐｐｍ：３．５０（乳Ｈ） ３．９８（３Ｈ） ４．
５８くＩＨ）５．００（ＩＨ） ５．７４（２Ｈ） ６
．４２（ＩＨ）７．３４（６Ｈ） ７．７８（ＩＨ）８
．４２（ＩＨ）８．６８（ＩＨ）９．４０（ＩＨ）実施
例 ６ ７一〔Ｄ−Ｑ一（４ーヒドロキシニコチノイルアミド）
一Ｑ−フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸０．
５夕と６−カルボキシメチルチオ−４−メルカプトー２
ーメチルピリミジン０．２３５夕及び炭酸水素ナトリウ
ム０．２９５夕を水３０の上と混和し５０〜５５ｏｏで
２幼時間かきまぜる。

反応液を炉過した後炉液を氷冷下１規定塩酸でｐＨ約２
として得られた析出物を炉取し、水次いでエーテルで洗
浄後減圧下乾燥すると７一〔Ｄ−Ｑ一（４−ヒドロキシ
ニコチノイルアミド）一Ｑ−フエニルアセトアミド〕一
３一〔（６ーカルボキシメチルチオー２−メチルピリミ
ジンー４ーイル）チオメチル〕一△３ーセフエム−４−
カルボン酸０．４２夕を得る。

赤外吸収スペクトル し総支仇‐１：１７７８（Ｐーラクタム）ＮＭ旧（Ｄ６
一ＤＭＳ○）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−アシルアミノセフアロスポラン酸または
   その塩類と一般式 Ｒ−ＳＨ （式中、Ｒはヒドロキシ基若しくはカルボキシ低級アル
   キルチオ基で置換された、又はカルボキシ低級アルキル
   チオ基及び低級アルキル基で置換されたピリミジン−４
   −イル基、３位がカルボキシ低級アルキルチオ基で置換
   された１・２・４−チアジアゾール−５−イル基、４位
   及び５位が低級アルキル基及びカルボキシ基で置換され
   た１・３−チアゾール−２−イル基、１位がカルボキシ
   低級アルキル基で置換された１・２・３・４−テトラゾ
   ール−５−イル基を意味する。 以下同様）で示されるチオール誘導体またはそのメルカ
   プト基の水素におけるアルカリ金属置換体とを反応させ
   ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるセフアロスポラン酸新誘導体の合成方法。