JPS6021997B2 - アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤Info
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- JPS6021997B2 JPS6021997B2 JP57203914A JP20391482A JPS6021997B2 JP S6021997 B2 JPS6021997 B2 JP S6021997B2 JP 57203914 A JP57203914 A JP 57203914A JP 20391482 A JP20391482 A JP 20391482A JP S6021997 B2 JPS6021997 B2 JP S6021997B2
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- microorganisms
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中、ＲはＣ，ｏ比，又はＣ，．均３からなるアルキ
ル基を示す。
ル基を示す。
）で表わされるアシル基を有するべプチド、微生物によ
るその製法及びそれからなる環状アデノシン３′・５−
モノリン酸ホスホジェステラーゼ（以下ＰＤＥと略称す
る。
るその製法及びそれからなる環状アデノシン３′・５−
モノリン酸ホスホジェステラーゼ（以下ＰＤＥと略称す
る。
）阻害剤に関するものである。環状アデノシン３・５ー
モノリン酸（以下ＣＡＭＰと略称する。
モノリン酸（以下ＣＡＭＰと略称する。
）は現在、ステロイドホルモンを除く、他のほとんど全
てのホルモンの第二の伝達物質であることが明らかにさ
れてきており、生体における代謝制御に関し重要な役割
を担っている。従って、このＣＡＭＰを分解する酵素、
ＰＤＥを阻害することは細胞内のＣＡＭＰレベルを制御
することであり、種々の生理的効果が期待される。たと
えば袴代謝の改善、強心作用、平滑筋弛緩作用、気管支
拡張作用、冠状動脈拡張作用、脂質代謝の改善、精神安
定作用、体液分泌促進作用、ホルモン分泌促進作用等の
可能性を有する。また、ＣＡＭＰの誘導体であるジブチ
リルアデノシン３・５一環状リン酸は培養細胞において
、ガン細胞の増殖とガン化を抑制することが知られてい
る。
てのホルモンの第二の伝達物質であることが明らかにさ
れてきており、生体における代謝制御に関し重要な役割
を担っている。従って、このＣＡＭＰを分解する酵素、
ＰＤＥを阻害することは細胞内のＣＡＭＰレベルを制御
することであり、種々の生理的効果が期待される。たと
えば袴代謝の改善、強心作用、平滑筋弛緩作用、気管支
拡張作用、冠状動脈拡張作用、脂質代謝の改善、精神安
定作用、体液分泌促進作用、ホルモン分泌促進作用等の
可能性を有する。また、ＣＡＭＰの誘導体であるジブチ
リルアデノシン３・５一環状リン酸は培養細胞において
、ガン細胞の増殖とガン化を抑制することが知られてい
る。
（「蛋白質・核酸・酵素」１８巻、１１９５頁、１９７
３王）。このことよりＦＯＥの阻害剤は抗ガン作用を有
する可能性が考えられる。更に、高血圧ラットの血管中
にはＣＡＭＰ含量が低いことが明らかにされ（「サイエ
ンス」１７９肇、８０刀頁、１９７３年）抗高血圧作用
や抗動脈硬化作用をＰＤＥの阻害剤が持つことが期待さ
れる。
３王）。このことよりＦＯＥの阻害剤は抗ガン作用を有
する可能性が考えられる。更に、高血圧ラットの血管中
にはＣＡＭＰ含量が低いことが明らかにされ（「サイエ
ンス」１７９肇、８０刀頁、１９７３年）抗高血圧作用
や抗動脈硬化作用をＰＤＥの阻害剤が持つことが期待さ
れる。
アレルギーの発現にもＣＡＭＰが関与しており抗アレル
ギー、端息防止等にも効果を示すものと思われる。この
様にＰＤＥの阻害剤は医薬として広範な領域での利用が
充分期待される。従来、ＰＤＥ阻害剤としては、有機合
成品である、メチルキサンチン類、パパベリン、キナゾ
リン誘導体や微生物の生産するデヒドロカフェ−酸ジラ
クトン、フェナジン誘導体、ＰＤＥ−１、ＰＤＥーロ等
が知られているが、本発明の阻害剤のようなべプチド性
物質によるＰＤＥの阻害作用の報告は無く、医薬あるい
は研究用試薬等としての利用が期待される。
ギー、端息防止等にも効果を示すものと思われる。この
様にＰＤＥの阻害剤は医薬として広範な領域での利用が
充分期待される。従来、ＰＤＥ阻害剤としては、有機合
成品である、メチルキサンチン類、パパベリン、キナゾ
リン誘導体や微生物の生産するデヒドロカフェ−酸ジラ
クトン、フェナジン誘導体、ＰＤＥ−１、ＰＤＥーロ等
が知られているが、本発明の阻害剤のようなべプチド性
物質によるＰＤＥの阻害作用の報告は無く、医薬あるい
は研究用試薬等としての利用が期待される。
本発明物質の製法は本発明者らが土壌中より新たにバチ
ルス属菌を通常の好気的培養することにより培養渡液中
に産生させ、これを回収することにより行われる。培養
櫨液中に産生される本発明物質は前記の一般式に示され
たアシル基を有するべプチドであって式中、Ｒ相当部分
としてＣ，虹２，又はＣ，．日２３を結合した新規な２
種のべプチドを得ることができる。
ルス属菌を通常の好気的培養することにより培養渡液中
に産生させ、これを回収することにより行われる。培養
櫨液中に産生される本発明物質は前記の一般式に示され
たアシル基を有するべプチドであって式中、Ｒ相当部分
としてＣ，虹２，又はＣ，．日２３を結合した新規な２
種のべプチドを得ることができる。
これら本発明物質の物理化学的性質は次のとおりである
。パーメチル化した化合物の質量分析スペクトルに表わ
れた分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列
順序はいずれのべブチド共、Ｎ末端よりＧＩｕＬｅｕ
Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＡＳｐ、仏ｕ、Ｌｅｕであることが認
められた。
。パーメチル化した化合物の質量分析スペクトルに表わ
れた分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列
順序はいずれのべブチド共、Ｎ末端よりＧＩｕＬｅｕ
Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＡＳｐ、仏ｕ、Ｌｅｕであることが認
められた。
次に、本べプチドを加水分解して構成脂肪酸について、
ガスクロマトグラフイ−により分析したところ、ＣＭＨ
２，結合べプチド、Ｃ，．日２ぷ青合べプチドは各々８
−水酸化トリヂカノィツク酸、８−水酸化テトラデカノ
ィック酸であることが判明した。又、赤外吸収スペクト
ルに表わされたラクトン環の存在は８一水酸化脂肪酸と
Ｃ末端アミノ酸のいｕとが結合していることが化学分析
により認められ、本発明物質の全構造は前記のものであ
ることが認められた。次に本発明物質を生産する微生物
としては、例えば、本発明者らが今回新たに分離したバ
チルス属細菌を例示できるが本菌株が菌学的性質は次の
通りである。
ガスクロマトグラフイ−により分析したところ、ＣＭＨ
２，結合べプチド、Ｃ，．日２ぷ青合べプチドは各々８
−水酸化トリヂカノィツク酸、８−水酸化テトラデカノ
ィック酸であることが判明した。又、赤外吸収スペクト
ルに表わされたラクトン環の存在は８一水酸化脂肪酸と
Ｃ末端アミノ酸のいｕとが結合していることが化学分析
により認められ、本発明物質の全構造は前記のものであ
ることが認められた。次に本発明物質を生産する微生物
としては、例えば、本発明者らが今回新たに分離したバ
チルス属細菌を例示できるが本菌株が菌学的性質は次の
通りである。
菌学的性質
グラム陽性の好気性樺菌で周鞭毛による運動性を有し、
胞子を形成する。
胞子を形成する。
肉汁寒天塔地での生育状態は、中程度でバター状の薄い
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ状で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ状で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
生育試験
７％塩化ナトリウム培地 ＋サブロー
・デキストロース培地 ＋アジド堵地嫌気培
養培地 生育温度 ５２〜１ｙ○生成
・分解試験色素の生成（ブドウ糖、チロシン） アセトィンの生成 ＋酸の生成
（ブドウ糖、アラピノース、キシロ−ス、マンニトール
） 十デンプンの分解
＋クエン酸塩の資化性
十プロピオン酸塩の資化性リゾチーム抵抗性
十インドールの生成硝酸塩の還元
＋カゼインの分解
＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化 ＋チ
ロシンの分解馬尿酸塩の分解
十卵黄反応カタラーゼ試験 ＋
以上の形態学的、生理学的性質の結果、本菌株は 、
ＢｅｒｇｅｙＳ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｎｍ
ｉ雌ｔｉｖｅ舷ｃｔｅｒｉｏｌｏ期（第８版）及びｍｅ
Ｑｎ船Ｂａｃｍｕｓにより検索した結果、馬尿酸塩を分
解する点が一致しないが母ｃｉｌｌ雌ｓｕｂｔｉｌｉｓ
と同定するのが最も妥当であると思われる。
・デキストロース培地 ＋アジド堵地嫌気培
養培地 生育温度 ５２〜１ｙ○生成
・分解試験色素の生成（ブドウ糖、チロシン） アセトィンの生成 ＋酸の生成
（ブドウ糖、アラピノース、キシロ−ス、マンニトール
） 十デンプンの分解
＋クエン酸塩の資化性
十プロピオン酸塩の資化性リゾチーム抵抗性
十インドールの生成硝酸塩の還元
＋カゼインの分解
＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化 ＋チ
ロシンの分解馬尿酸塩の分解
十卵黄反応カタラーゼ試験 ＋
以上の形態学的、生理学的性質の結果、本菌株は 、
ＢｅｒｇｅｙＳ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｎｍ
ｉ雌ｔｉｖｅ舷ｃｔｅｒｉｏｌｏ期（第８版）及びｍｅ
Ｑｎ船Ｂａｃｍｕｓにより検索した結果、馬尿酸塩を分
解する点が一致しないが母ｃｉｌｌ雌ｓｕｂｔｉｌｉｓ
と同定するのが最も妥当であると思われる。
なお、本菌株はＢａｃｍｕｓｓ帆ｔｉｌｉｓＣ−７５０
徴工研菌寄第６７８５号として工業技術院微生物工業技
術研究所に寄託されている。
徴工研菌寄第６７８５号として工業技術院微生物工業技
術研究所に寄託されている。
実施例 １
本発明の阻害剤の製法及び分離精製について一例を示す
。
。
ブドウ糖１％、ベプトン１％、酵母エキス０．３％、塩
化ナトリウム０．３％、硫酸マグネシウム０．１％、リ
ン酸二カリウム０．１％（ｐＨ６．８）よりなる培地で
欧ｃｊｌｌｕｓｓｕｂｔｍｓ Ｃ−７５６（徴工研菌寄
第６７８５号）を３０００で２〜３日間培養した後、除
菌し、得られた培養猿液より阻害剤を得た。
化ナトリウム０．３％、硫酸マグネシウム０．１％、リ
ン酸二カリウム０．１％（ｐＨ６．８）よりなる培地で
欧ｃｊｌｌｕｓｓｕｂｔｍｓ Ｃ−７５６（徴工研菌寄
第６７８５号）を３０００で２〜３日間培養した後、除
菌し、得られた培養猿液より阻害剤を得た。
培養猿液４０そにｐＨ２になるように濃塩酸を加えるか
、終濃度０．６％になるように硫酸鋼を加えると阻害剤
は沈澱してくるので、これを集め、酢酸エチルで数回抽
出する。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４夕の粗抽
出物が得られた。次にこれをセフアデツクスＧ一５０カ
ラム（８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流
出）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタノール、
８：１にて流出）に順次かけ活性画分として約８タ得ら
れた。さらにセフアデックスＩＨ−２０カラム（アセト
ソにて流出）、シリカゲル（クロロホルムーメタノール
、５：１にて流出）により１頃次精製し、無色非結晶性
の粉末約３夕を得た。これは薄層上では種々の溶媒によ
り単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲルのカ
ラムを装備した高速液体クロマトグラフィーによりさら
に分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。実施例
２ 本発明物質のＰＤＥ阻害活性を測定するために、次の実
験を行った。
、終濃度０．６％になるように硫酸鋼を加えると阻害剤
は沈澱してくるので、これを集め、酢酸エチルで数回抽
出する。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４夕の粗抽
出物が得られた。次にこれをセフアデツクスＧ一５０カ
ラム（８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流
出）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタノール、
８：１にて流出）に順次かけ活性画分として約８タ得ら
れた。さらにセフアデックスＩＨ−２０カラム（アセト
ソにて流出）、シリカゲル（クロロホルムーメタノール
、５：１にて流出）により１頃次精製し、無色非結晶性
の粉末約３夕を得た。これは薄層上では種々の溶媒によ
り単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲルのカ
ラムを装備した高速液体クロマトグラフィーによりさら
に分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。実施例
２ 本発明物質のＰＤＥ阻害活性を測定するために、次の実
験を行った。
酵素反応液１．０泌に４０のＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．５）、２のＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭｃＡＭ
Ｐ、ＰＤＥ（１４０一ター蛋白塁、ベーリンガーマンハ
イム社製）、アルカリホスフアターゼ（７０ムター蛋白
量、ベーリンガーマソハイム社製）と阻害剤を添加し滋
。
７．５）、２のＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭｃＡＭ
Ｐ、ＰＤＥ（１４０一ター蛋白塁、ベーリンガーマンハ
イム社製）、アルカリホスフアターゼ（７０ムター蛋白
量、ベーリンガーマソハイム社製）と阻害剤を添加し滋
。
０で２０分間反応させ、次いでトリクロル酢酸で反応を
停止後、酵素反応によりＣＡＭＰより遊離してくるリン
の量を測定し、これを酵素活性とした。
停止後、酵素反応によりＣＡＭＰより遊離してくるリン
の量を測定し、これを酵素活性とした。
このような実験を複数行い阻害率を次の式より算出した
。阻害率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：阻害剤を含まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの量 そして阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＣ５ｏを求めた
値を次表に示す。
。阻害率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：阻害剤を含まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの量 そして阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＣ５ｏを求めた
値を次表に示す。
以上の結果からいずれのべブチドもＰＤＥ阻害活性が認
められた。
められた。
実施例 ３
本発明のラクトン環を形成している８−水酸化脂肪酸と
アミノ酸を決定するため次の化学分析実験を行った。
アミノ酸を決定するため次の化学分析実験を行った。
阻害剤を水酸化ホウ素リチウムで３種の方法により還元
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の消失を検討した。
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の消失を検討した。
水素化ホウ素リチウムはェステル、ラクトンを還元出来
るか、カルボン酸は還元出来ないという性質を有してい
るため、（１１前処理なしで直接還元する。
るか、カルボン酸は還元出来ないという性質を有してい
るため、（１１前処理なしで直接還元する。
■ 阻害剤をメチル化した後、還元する。
【３ー アルカリで阻害剤のラクトン環を関環した後、
還元する。
還元する。
上記３種の還元の後、アミノ酸組成は各々｛１’ＧＩｕ
：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３【２１ Ｇ
Ｉｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：３‘３’
ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：４で
あり、この結果より、８−水酸化脂肪族と結合している
のはＣ末端Ｌｅｕであることが証明された。
：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３【２１ Ｇ
Ｉｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：３‘３’
ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：４で
あり、この結果より、８−水酸化脂肪族と結合している
のはＣ末端Ｌｅｕであることが証明された。
図は本阻害剤の臭化カリウム錠中で測定した赤外吸収ス
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、簾軸に波長を示す。
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、簾軸に波長を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿０Ｈ＿２＿１又はＣ＿１＿１Ｈ＿
２＿３からなるアルキル基を示す。 ）で表わされるアシル基を有するペプチド。 ２ バチルス属に属し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿０Ｈ＿２＿１又はＣ＿１＿１Ｈ＿
２＿３からなるアルキル基を示す。 ）で表わされるアシル基を有するペプチド生産能を有す
る菌株を炭素源、窒素源、無機塩類からなる一般培地に
培養し、培養物から前記アシル基を有するペプチドを分
離、採取することを特徴とするアシル基を有するペプチ
ドの製法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿０Ｈ＿２＿１又はＣ＿１＿１Ｈ＿
２＿３からなるアルキル基を示す。 ）で表わされるアシル基を有するペプチドからなる環状
アデノシン３′・５′−モノリン酸ホスホジエステラー
ゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203914A JPS6021997B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203914A JPS6021997B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995252A JPS5995252A (ja) | 1984-06-01 |
| JPS6021997B2 true JPS6021997B2 (ja) | 1985-05-30 |
Family
ID=16481781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57203914A Expired JPS6021997B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6021997B2 (ja) |
-
1982
- 1982-11-20 JP JP57203914A patent/JPS6021997B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5995252A (ja) | 1984-06-01 |
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