JPS6021998B2 - アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPS6021998B2 JPS6021998B2 JP57203915A JP20391582A JPS6021998B2 JP S6021998 B2 JPS6021998 B2 JP S6021998B2 JP 57203915 A JP57203915 A JP 57203915A JP 20391582 A JP20391582 A JP 20391582A JP S6021998 B2 JPS6021998 B2 JP S6021998B2
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- Japan
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- peptide
- acyl group
- phosphodiesterase inhibitor
- microorganisms
- cyclic adenosine
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
で表わされるアシル基を有するべプチド、微生物による
その製法及びそれからなる環状アデノシン３′・５ーモ
ノリン酸ホスホジェステラーゼ−（以下ＰＤＥと略称す
る。
その製法及びそれからなる環状アデノシン３′・５ーモ
ノリン酸ホスホジェステラーゼ−（以下ＰＤＥと略称す
る。
）阻害剤に関するものである。環状アデ／シン３′・６
−モノリン酸（以下ＣＡＭＰと略称する。）は現在、ス
テロイドホルモンを除く、他のほとんど全てのホルモン
の第二の伝達物質であることが明らかにされてきており
、生体における代謝制御に関し重要な役割を担っている
。従って、このＣＡＭＰを分解する酵素、ＰＤＥを阻害
することは細胞内のＣＡＭＰレベルを制御することであ
り、種々の生理的効果が期待される。たとえば糖代謝の
改善、強心作用、平滑筋弛緩作用、気管支拡張作用、冠
状動脈拡張作用、脂質代謝の改善、精神安定作用、体液
分泌促進作用、ホルモン分泌促進作用等の可能性を有す
る。また、ＣＡＭＰの誘導体であるジブチリルアデノシ
ン３′・５一環状リン酸は培養細胞において、ガン細胞
の増殖とガン化を抑制することが知られている。
−モノリン酸（以下ＣＡＭＰと略称する。）は現在、ス
テロイドホルモンを除く、他のほとんど全てのホルモン
の第二の伝達物質であることが明らかにされてきており
、生体における代謝制御に関し重要な役割を担っている
。従って、このＣＡＭＰを分解する酵素、ＰＤＥを阻害
することは細胞内のＣＡＭＰレベルを制御することであ
り、種々の生理的効果が期待される。たとえば糖代謝の
改善、強心作用、平滑筋弛緩作用、気管支拡張作用、冠
状動脈拡張作用、脂質代謝の改善、精神安定作用、体液
分泌促進作用、ホルモン分泌促進作用等の可能性を有す
る。また、ＣＡＭＰの誘導体であるジブチリルアデノシ
ン３′・５一環状リン酸は培養細胞において、ガン細胞
の増殖とガン化を抑制することが知られている。
（「蛋白質・核酸・酵素」１８巻、１１９５頁、１９７
３王）。このことよりＰＤＥの阻害剤は抗ガン作用を有
する可能性が考えられる。更に、高血圧ラットの血管中
にはＣＡＭＰ含蔓が低いことが明らかにこれ（「サイエ
ンス」１７９蓋、８０刀頁、１９７３王）抗高血圧作用
や抗動脈硬化作用をＰＤＥの阻害剤が持つことが期待さ
れる。
３王）。このことよりＰＤＥの阻害剤は抗ガン作用を有
する可能性が考えられる。更に、高血圧ラットの血管中
にはＣＡＭＰ含蔓が低いことが明らかにこれ（「サイエ
ンス」１７９蓋、８０刀頁、１９７３王）抗高血圧作用
や抗動脈硬化作用をＰＤＥの阻害剤が持つことが期待さ
れる。
アレルギーの発現にもＣＡＭＰが関与しており抗アレル
ギー、端息防止等にも効果を示すものと思われる。この
様にＰＤＥの阻害剤は医薬として広範な領域での利用が
充分期待される。従来、ＰＤＥ阻害剤としては、有機合
成品である、メチルキサンチン類、パバベリン、キナゾ
リン誘導体や微生物の生産するデヒドロカフェー酸ジラ
クトン、フェナジン蚤導体、ＰＤＥ−１、ＰＤＥ−０等
が知られているが、本発明の阻害剤のようなべブチド怪
物費によるＰＤＥの阻害作用の報告は緩く、医薬あるい
は研究用試薬等としての利用が期待される。
ギー、端息防止等にも効果を示すものと思われる。この
様にＰＤＥの阻害剤は医薬として広範な領域での利用が
充分期待される。従来、ＰＤＥ阻害剤としては、有機合
成品である、メチルキサンチン類、パバベリン、キナゾ
リン誘導体や微生物の生産するデヒドロカフェー酸ジラ
クトン、フェナジン蚤導体、ＰＤＥ−１、ＰＤＥ−０等
が知られているが、本発明の阻害剤のようなべブチド怪
物費によるＰＤＥの阻害作用の報告は緩く、医薬あるい
は研究用試薬等としての利用が期待される。
本発明物質の製法は本発明者らが土壌中より新たにバチ
ルス属菌が通常の好気的培養することにより培養渡液中
に産出させ、これを回収することにより行われる。培養
渡液中に産生される本発明物質は前記の一般式に示され
たアシル基を有するべプチドであって、その物理化学性
質は次のとおりである。
ルス属菌が通常の好気的培養することにより培養渡液中
に産出させ、これを回収することにより行われる。培養
渡液中に産生される本発明物質は前記の一般式に示され
たアシル基を有するべプチドであって、その物理化学性
質は次のとおりである。
パーメチル化した化合物の質量分析スペクトルに表われ
た分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列順
序は、Ｎ末端よりＧＩｕ、Ｌｅｕ、Ｕｕ、Ｖａｌ、母ｐ
、じｕ、Ｌｅｕであることとが認められた。又、赤外吸
収スペクトルに表わされたラクトン環の存在は８−水酸
化脂肪酸とＣ末端アミノ酸の戊ｕとが結合していること
が化学分析により認められ、本発明物質の全構造は前記
のものであることが認められた。次に本発明物質を生産
する微生物としては、例えば、本発明者らが今回新たに
分離したバチルス属細菌を例示できるが本菌株の菌学的
性質は次の通りである。
た分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列順
序は、Ｎ末端よりＧＩｕ、Ｌｅｕ、Ｕｕ、Ｖａｌ、母ｐ
、じｕ、Ｌｅｕであることとが認められた。又、赤外吸
収スペクトルに表わされたラクトン環の存在は８−水酸
化脂肪酸とＣ末端アミノ酸の戊ｕとが結合していること
が化学分析により認められ、本発明物質の全構造は前記
のものであることが認められた。次に本発明物質を生産
する微生物としては、例えば、本発明者らが今回新たに
分離したバチルス属細菌を例示できるが本菌株の菌学的
性質は次の通りである。
菌学的性質
グラム陽性の好気性樺菌で周鞭毛による運動性を有し、
胞子を形成する。
胞子を形成する。
肉汁寒天塔地での生育状態は、中程度でバター状の薄い
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ状で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ状で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
生育試験
７％塩化ナトリウム培地 ＋サブロ
ー・デキストロース塔地 十アジド塔地嫌
気培養塔地 生育温度 ５２〜１ｙ○
生育・分解試験色素の生成（ブドウ糖、チロシン） アセトインの生成 ＋酸の生成
（ブドウ糖、アラピノースキシロース・マンニトール）
十デンプンの分解
十クヱン酸塩の資化性
＋プロビオン酸塩の資化性リゾチーム抵抗性
＋インドールの生成硝酸
塩の還元 ＋カゼインの分
解 ＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化
十チロシンの分解馬尿酸塩の分解
＋卵黄反応カタラーゼ試験
十以上の形態学的、生理学的性質
の結果、本菌株は ＆ｒ鉾ｙ′ｓ Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｄ■ｅｎｈｉ船ｔｉｖｅ母ｃｔｅｒｉｏｌｏ磯
（第８版）及びｍｅＱｎ瓜Ｂａｃｉｌｌｕｓにより検索
した結果、馬尿酸塩を分解する点が一致しないが母ｃｉ
ｌｌ船ｓｕｂｔｉｌｉｓと同定するのが最も妥当である
と思われる。
ー・デキストロース塔地 十アジド塔地嫌
気培養塔地 生育温度 ５２〜１ｙ○
生育・分解試験色素の生成（ブドウ糖、チロシン） アセトインの生成 ＋酸の生成
（ブドウ糖、アラピノースキシロース・マンニトール）
十デンプンの分解
十クヱン酸塩の資化性
＋プロビオン酸塩の資化性リゾチーム抵抗性
＋インドールの生成硝酸
塩の還元 ＋カゼインの分
解 ＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化
十チロシンの分解馬尿酸塩の分解
＋卵黄反応カタラーゼ試験
十以上の形態学的、生理学的性質
の結果、本菌株は ＆ｒ鉾ｙ′ｓ Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｄ■ｅｎｈｉ船ｔｉｖｅ母ｃｔｅｒｉｏｌｏ磯
（第８版）及びｍｅＱｎ瓜Ｂａｃｉｌｌｕｓにより検索
した結果、馬尿酸塩を分解する点が一致しないが母ｃｉ
ｌｌ船ｓｕｂｔｉｌｉｓと同定するのが最も妥当である
と思われる。
なお、本菌株はＢａｃｉｌｌｕｓｓ■ｔｉｌｉｓＣ−７
５０徴工研菌寄第６７８５号として工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されている。
５０徴工研菌寄第６７８５号として工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されている。
実施例 １
本発明の阻害剤の製法及び分離精製について一例を示す
。
。
ブドウ糖１％、ベプトン１％、酵母エキス０．３％、塩
化エキス０．３％、塩化ナトリウム０．３％、硫酸マグ
ネシウム０．１％、リン酸二カリウム０．１％（ＰＨ６
８）よりなる培地で母ｃｍｕｓＳ肋ｔｍＳ Ｃ−７５６
（徴工研菌寄第６７８５号）を３び０で２〜３日間培養
した後、除菌し、縛られた培養渡液より阻害剤を得た。
化エキス０．３％、塩化ナトリウム０．３％、硫酸マグ
ネシウム０．１％、リン酸二カリウム０．１％（ＰＨ６
８）よりなる培地で母ｃｍｕｓＳ肋ｔｍＳ Ｃ−７５６
（徴工研菌寄第６７８５号）を３び０で２〜３日間培養
した後、除菌し、縛られた培養渡液より阻害剤を得た。
培養渡液４０のこ刊２になるように濃塩酸を加えるか、
終濃度０．６％になるように硫酸銅を加えると阻害剤は
沈磯してくるので、これを築め、酢酸エチルで数回抽出
する。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４夕の粗抽出
物が得られた。次にこれをセフアデツクスＧ一５０カラ
ム（８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流出
）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタノール、８
：１にて流出）に順次かけ活性画分として約８夕が得ら
れた。さらにセフアデツクスＬＨ−２０カラム（アセト
ンにて流出）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタ
ノール、５：１にて流出）により順次精製し、無色非結
晶性の粉末約３夕を得た。これは積層上では種々の溶媒
により単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲル
のカラムを装備した高速液体クロマトグラフィーにより
さらに分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。実施
例 ２ 本発明のＰＤＥ阻害活性を測定するために、次の実験を
行った。
終濃度０．６％になるように硫酸銅を加えると阻害剤は
沈磯してくるので、これを築め、酢酸エチルで数回抽出
する。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４夕の粗抽出
物が得られた。次にこれをセフアデツクスＧ一５０カラ
ム（８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流出
）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタノール、８
：１にて流出）に順次かけ活性画分として約８夕が得ら
れた。さらにセフアデツクスＬＨ−２０カラム（アセト
ンにて流出）、シリカゲルカラム（クロロホルムーメタ
ノール、５：１にて流出）により順次精製し、無色非結
晶性の粉末約３夕を得た。これは積層上では種々の溶媒
により単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲル
のカラムを装備した高速液体クロマトグラフィーにより
さらに分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。実施
例 ２ 本発明のＰＤＥ阻害活性を測定するために、次の実験を
行った。
酵素反応液１．０の‘に４０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．５）、２のＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭｃＡ
ＭＰＰＤＥ（１４０ムタ−蛋白量、ベーリンガーマンハ
ィム社製）、アルカリホスフアターゼ（７０レター蛋白
量、ベーリンガーマンハィム社製）、アルカリホスフフ
ターゼ（７０山ター蛋白量、ベーリンガーマンハィム社
製）と阻害剤を添加し３８ｑｏで２０分間反応させ、次
いでトリクロル酢酸で反応を停止後、酵素反応によりＣ
ＡＭＰより遊離してくるリンの量を測定し、これを酵素
活性とした。
Ｈ７．５）、２のＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭｃＡ
ＭＰＰＤＥ（１４０ムタ−蛋白量、ベーリンガーマンハ
ィム社製）、アルカリホスフアターゼ（７０レター蛋白
量、ベーリンガーマンハィム社製）、アルカリホスフフ
ターゼ（７０山ター蛋白量、ベーリンガーマンハィム社
製）と阻害剤を添加し３８ｑｏで２０分間反応させ、次
いでトリクロル酢酸で反応を停止後、酵素反応によりＣ
ＡＭＰより遊離してくるリンの量を測定し、これを酵素
活性とした。
このような実験を複数行い阻害率を次の式より算出した
。阻害率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：阻害剤を含まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの童 そして阻害率５０％の時の阻害剤濃度ｌｃ５ｏを求めた
結果８１×１０‐５Ｍであった。
。阻害率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：阻害剤を含まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの童 そして阻害率５０％の時の阻害剤濃度ｌｃ５ｏを求めた
結果８１×１０‐５Ｍであった。
実施例 ３
本発明のラクトン環を形成している８一水酸化脂肪酸と
アミノ酸を決定するため次の化学分析実験を行った。
アミノ酸を決定するため次の化学分析実験を行った。
阻害剤を水素化ホウ素リチウムで３種の方法により還元
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の消失を検討した。
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の消失を検討した。
水素化ホウ素リチウムはェステル、ラクトンを還元出来
るが、カルボン酸は還元出来ないという性質を有してい
るため、‘１１前処理なしで直接還元する。
るが、カルボン酸は還元出来ないという性質を有してい
るため、‘１１前処理なしで直接還元する。
‘２１ 阻害剤をメチル化した後、還元する。
‘３１アルカリで阻害剤のラクトン環を関環した後、還
元する。上記３種の還元の後、アミノ酸組成は各々‘１
’ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３‘
２１ ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：
３‘３’ ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：
１：４であり、この結果より、８−水酸化脂肪酸と結合
しているのはＣ末端Ｌｅｕであることが証明された。
元する。上記３種の還元の後、アミノ酸組成は各々‘１
’ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３‘
２１ ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：
３‘３’ ＧＩｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：
１：４であり、この結果より、８−水酸化脂肪酸と結合
しているのはＣ末端Ｌｅｕであることが証明された。
実施例 ４
本発明物質の構成脂肪酸の構造決定にあたり、次の法則
に従って行った。
に従って行った。
ガスクロマトグラフィ一による分析において物質の炭素
数を機軸に、その物質の保持時間の対数を縦軸にとると
、同系列内物質間では直線関係が成立し、しかも比較的
近綾の系列同志間ではこの直線が互いに平行し合う（「
メソッド オブ バィオケミカル アナリンス、８巻」
１頁、１９６０年）。
数を機軸に、その物質の保持時間の対数を縦軸にとると
、同系列内物質間では直線関係が成立し、しかも比較的
近綾の系列同志間ではこの直線が互いに平行し合う（「
メソッド オブ バィオケミカル アナリンス、８巻」
１頁、１９６０年）。
この法則に基づき既知の８一水酸化脂肪酸のメチルェス
テルと、本発明物質由来の脂肪酸を同一条件でガスクロ
マトグラフィ一により分析し、構成脂肪酸はａ一水酸化
アンチインベンタデカノイツク酸であることを認めた。
テルと、本発明物質由来の脂肪酸を同一条件でガスクロ
マトグラフィ一により分析し、構成脂肪酸はａ一水酸化
アンチインベンタデカノイツク酸であることを認めた。
図は本阻害剤の臭化カリウム錠中で測定した赤外吸収ス
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、機軸に波長を示す。
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、機軸に波長を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアシル基を有するペプチド。 ２ バチルス属に属し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアシル基を有するペプチド生産能を有する
菌株を炭素源、窒素源、無機塩類からなる一般培地に培
養し、培養物から前記のアシル基を有するペプチドを分
離、採取することを特徴とするアシル基を有するペプチ
ドの製法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアシル基を有するペプチドからなる環状ア
デノシン３′・５′−モノリン酸ホスホジエステラーゼ
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203915A JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203915A JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995253A JPS5995253A (ja) | 1984-06-01 |
| JPS6021998B2 true JPS6021998B2 (ja) | 1985-05-30 |
Family
ID=16481798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57203915A Expired JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6021998B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995032990A1 (fr) * | 1994-05-26 | 1995-12-07 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Cyclodepsipeptide |
-
1982
- 1982-11-20 JP JP57203915A patent/JPS6021998B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995032990A1 (fr) * | 1994-05-26 | 1995-12-07 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Cyclodepsipeptide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5995253A (ja) | 1984-06-01 |
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