JPS60199819A - トロンビン結合性物質およびその製法 - Google Patents

トロンビン結合性物質およびその製法

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JPS60199819A
JPS60199819A JP59055792A JP5579284A JPS60199819A JP S60199819 A JPS60199819 A JP S60199819A JP 59055792 A JP59055792 A JP 59055792A JP 5579284 A JP5579284 A JP 5579284A JP S60199819 A JPS60199819 A JP S60199819A
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規トロンビン結合性物質およびその製法に関
する。
血液凝固調節機構の中で、蛋白分解酵素としてのトロン
ビンの果たす役割については種々研究がなされ、凝固系
のメカニズムに関しては＃ミは解明されている。
近年、生体内において、線溶系、抗凝固系に作用すると
首わわているプロティンＣをトロンビンが活性化するこ
と、その機構に補酵素的に働く因子がウサギ肺組織抽出
物に存在していることが、Ｎ、Ｌ、Ｅｖｍｏｎ等によシ
報告さノ１ている（　Ｊ、Ｂｉｏｌｏｇｌｅａｌ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ＋　２５７（２）　８５９〜８６４（１
９８２））。
本発明者らは、ヒトの凝固、線溶系におけるトロンビン
の役割、特に線溶系に及はす作用について研究を重ねた
ところ、ヒトの血管中においても、トロンビンがゾロテ
ィンＣの活性化に関与していること、さらにトロンビン
と結合してその活性化機構に働く因子が存在することを
見い出し、当該因子をヒト胎盤よシ分離精製することに
成功し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ヒト由来のトロンビン結合性物質
及びその製法を提供するものでおる。
本発明のトロンビン結合性物質は、トロンビンと結合し
てプロティンＣの活性化を％異的に増強し、血液凝固時
間を延長することから、線溶促進剤、抗凝固剤として不
用である。
このトロンビン結合性物質は、例えはヒト胎盤破砕物を
非イオン界面活性剤を含む緩衝液で抽出し、その抽出物
よシ、トロンビン−担体結合物を用いるアフイニテイク
ロマトグラフイーまｆｔは（および）グル許過法によっ
て分離精製することによシ製造される。
すなわち、ヒト胎盤をシュークロース、ベンズアミジン
塩酸を含むトリス塩酸緩衝液等で洗浄した後、破砕して
均質化する。次いでとわを遠心分離等に付して沈澱物を
集め、こオｌを上記緩衝液にトリトンｘ−１００、ルブ
ロールＰＸ　（Ｌｕｂｒｏｌ　ＰＸ　）％を加えたもの
で抽出する。この抽出り勿をジインゾロビルフォスフォ
ロートロンビン−アガロース等のトロンビン−担体結合
物を充填したカラムに通して活性区分を吸看させ、塩化
す）　ＩＪワム、ＥＤＴＡ　、ベンズアミジン塩酸、ト
リトンＸ−１００を含むトリス塩酸緩衝液で溶出す１１
ば本発明物質が得られる。また上記抽出物をグル濾過に
伺して活性区分を採取する方法、あるいは両名を組合せ
る方法を採用することもできる。
斯くして得られる本発明のトロンビン結合性物質は次の
性質を有する。
（ａ）　分子蓋 還元状態で８８，０００±１０，０００非還元状態で７
１．００　Ｑ±１０，０００測定法： Ｌａｅｒｎｍｌｌの方法（Ｎａｔｕｒｅ　２２７ｅ６８
０−６８５．１９７０　）に準じて、７．５％ドデシル
硫畝ナトリウム（５ＤＦ３　）　ｄ？リアクリルアミド
ダルを用いた電気泳動法によシ測定した。
標準蛋白としては、バイオランド５ＤＲ−ＰＡＧＥスタ
ンダードにも分子用（日本バイオランドラボラトリ−社
製）を用いた。還元処理は、２９６ゾテオスレイトール
を用い、１００℃で３分間処理した。
（ｂｊ　等電点 ｐＨ４，２±０５ アンフオライトを用いる等電点電気泳動法によυ等電点
分画を測定した。
（ｃ）　親和性 トロンビンに対し強い親和性を有する。ジイソゾロピル
フォスフォロートロンピン−アガロース［Ｊ、Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　：　２４５１３０
５９−３０６５．（１９７０）参照〕を用いるクロマト
処理で本発明ははは１００％吸着した。
（ｄ）活性 ■トロンビンと結合してプロティンＣを活性化する。
測定法１： ゾロテインＣＣ７，３２μＭ）５μｔ１本発明物質溶液
５　ｐｔ　（０，０５５Ａ２８０　／１ｎｌｌ　）、ト
ロンビン（４Ｕ／ｄ）５０μｔを、０．１Ｍ塩化ナトリ
ウム及び３．５ｍＭ塩化カルシウムをもむ０．０２Ｍ）
リス塩酸緩衝液（ＰＨ７，５）４０μｔ　Ｋ治訂１し、
３７℃で０〜３０分間インキュベートスル。アンチトロ
ンビンＩ （１６，１μＭ）１５０μｔを加え、３７℃で１５分Ｉ
ｆＵインキュベートし反応を停止させる。
これにＢｏａ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ｔｈｒ　−Ａｒ
ｇ　−ＭＣＡ１００μＭ（蛋白奨励金製）を含む緩＠液
浴液２５０μｔを加え、３７°Ｃで１０分間反応させた
後、２０％酢酸５０　Ｑ　ｐｌを加え反応を停止させ、
遊離したＡＭＣ濃度を励起波長３８０ｎｍ１発光波長４
６０　ｎｍで螢光分光光度計によシ測定し、活性化され
たプロティンＣ濃度をめた。その結果を第１図に示す。
測定法２ニ ゾロティンＣ（７，３２μＭ）５μｔ５本発明物質０〜
５　ｐｉ　（０，０５５Ａｚｓｏ／　ｄ　）、０．１Ｍ
塩化ナトリウム０．５９６　Ｌｕｂｒｏｌ　ＰＸ　（シ
グマ社製）を含有する０、０２ＭＩＪス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，５）５〜０μを及びトロンビン（４Ｕ／ｍｔ）５
０ｐＬを、０，１Ｍ塩化ナトリウム、３、５　ｍＭ塩化
カルシウムを含む０．０２Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐａ７
．５）４０μｔＫ溶解し、３７℃で３０分間インキュベ
ートする。次いでアンチトロンビン１１５０μｔを加え
３７℃で１５分間インキュベートし反応を停止させる。
以下測定法１と同様にしてＭＣ人基質を用いて遊離した
ＡＭＣ叙度を測定した。その結果を第２図に示す。
こわらの結果から、本発明物質はトロンビンによるゾロ
ティンＣの活性化を促進することがわかる。
■血液のｔｔｔ固時開時間長する。
測定法： 本発明物質溶液（０，、２，５、５，０、１０，Ｏｐｉ
　）　（０，０５５Ａ２５ｏ　／ｌｄ　）をフイプロカ
ツゾに分注し、０．１−のカオリン添加活性化セファロ
シラステン（アクチン；　Ｄａｄｓ社製）を添加し、３
７℃に加温する。１分後に、３７℃に加温したクエン酸
添加乏血小板血漿０、１　ｒｎｔを加える。更に、３分
後に、３７℃に加温した０、　０２５　Ｍ塩化カルシウ
ム溶液を添加し、フィブロメーター（ベクトン・デイツ
キンソン社製）を作動させ、凝固時間を測定した。その
結果を第１表に示す。
以下余白 第１表 この結果に示され、るように、本発明物質の濃度が高く
なるに従って凝固時間が延長することから、本発明物質
は血液の抗凝固作用を有することがわかる。
（＠）　安定性 条　件　残存活性 １％ｐ−メルカゾトエタノール 還元処理　２９％ 変性剤　１％Ｓｏｓ　９２　％ ８Ｍ尿素　１００％ ６Ｍグアニゾ９ムクロリド　７７％ ＰＨ２９５％ ｐＨ１０９９％ ペゾシン処理　８９％ 加熱処理　２０分 測定法： 本発す」物質（０，０７３Ａ２１１０　／ｍｅ　）を上
記各処理条件下、２５℃で１５Ｑ分処理した。処理後ト
リス−緩衝食塩水で１００倍に希釈し活性を測定した。
非処理の活性値から残存活性な嘗４出した。尚、ベゾシ
ンは、終濃度２５７１９７　＝ｅＸ　ｐＨ２，５を用い
３７℃で２時間処理した。加熱処理は１００℃、ｐＨ７
，５で処理し、半減期で示した。
実施例１ （１）　ヒト胎盤約１．０に２（２個分〕を、０．２５
　Ｍシュクロース、ｌｎ５Ｍベンズアミシン塩酸を含む
０．０２Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）で洗浄した
後、破砕し均質化する。均質化した溶液を３０，０００
Ｘｆで４０分間遠心分離して得られる沈澱物を分取し、
上記緩衝液に懸濁させ、再度遠心分離して沈澱物を分取
する。
以上の操作を５回行って分取した沈澱物を０２５Ｍシュ
クロース、１ｍＭベンズアミシン塩酸及び０．５％（マ
／マ〕トリトンＸ−１００（シグマ社製）を有する０、
０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ＰＨ７，５）３００−で抽出
する。得られた粗抽出液３１５−の蛋白質濃度は、ＯＤ
　７００値１，１７であった。
粗抽出液３１５ゴを、０，１Ｍ塩化ナトリウム、０．５
　ｍＭ塩化カルシウム、Ｏ，１ｍＭベンズアミシン塩酸
及び０．５９６（マ／マ）トリトンＸ−１００を含む０
．０２　Ｍ　）リス塩酸緩衝液（ｐ）Ｉ　７．５　）で
平衡化したグイソゾロビルフオスフオロートロンビンー
アガロース（以下、ＤＩＰ−トロンビン−アガロースと
略称する）カラム［直径２．５ｃｍ５長さ２０　ｃｍ　
］に付し、平ｏＵ化に月ノいた緩衝液１５００　ｍｌで
洗浄する。
洗浄液を１６．７　ｍｅづつフラクションコレクターを
用い分取した。
次いで浴出液として、１Ｍ塩化ナトリウム、０、１　ｍ
Ｍ　ＥＤＴＡ　、１　ｍＶベンズアミジン塩酸及び０．
５９６（マ／マ）トリトンＸ−１００を含む０．０２ｈ
ｘトリス塩し緩＆液（Ｐａｌ　７．５　）３５０ｄを用
いて溶出しｆｒ−０溶出液を６．７−づつ分取した。洗
浄液及び溶出液の蛋白質濃度及び活性を測定した結果を
第３図に示す。
尚第３図中、・−Ｏは吸光度、○−−−〇は活性を示す
。
蛋白質濃度は、　Ｌｏｗｒｙ法によシ測定し、活性は（
ｄ）項の測定法１にに載した方法によシ測定した。
（２）　上記溶出液中のフラクションｉ１６画分から第
２９画分９４ｆｎｌを用い、カラム平衡化に用いた緩衝
液で透析して得られる溶液１０３ｍ／ヲ、（１１と同様
に処理したＤＩＰ　−）ロンビン−アガロースカラムに
付した。
次いで、０．４Ｍ塩化ナトリウム、９．５ｍＭ塩化カル
シウム、（１１ｍＭベンズアミシン塩酸及び０．　ｓ　
９６トリトンｘ−ｉｏｏを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩
衝液（ｐＨ７，５）　１０ｍｅを用いて洗浄し、更に塩
化カルシウムの代　４゜９に１　ｍＭ　＝ＥＤＴＡを用
いた以外は上記と同一の緩衝ｔＫ　（ｐＨ７，５）　１
０ｄで洗浄する。
溶出溶液として、０．　ｌ　ｍＭＫＤＴＡ、１　ｍＭベ
ンズアミシン塩酸及び０，５％トリトンＸ−１００を含
む０．０２　Ｍ　トリス塩酸緩＠液（ｐＨ７，５）に、
塩化ナトリウムｉ１．４Ｍ〜ＩＭ）を加えた溶液１００
ｔｄを用い、濃度勾配法で浴出液を４．４−づつ分取し
た。溶出液の蛋白質濃度及び活性を（１）と同様にして
測定した結果を第４図に示す。尚第４図中・−・は吸光
度、０−ｍ−〇は活性を示す。
溶出フラクション第３８画分〜第５７画分を分取し、蛋
白）Ｊ１ｇｔ度ｏｆ）ｙｏｏ値０．０５７の本発明物質
溶液８８ｔｎ１．をイ好た。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は本発明トロンビン結合性物質のトロ
ンビンによるプロティンＣの活性化促進作用を、第３図
はヒト胎盤抽出物をアフイニテイクロマトグラフイーに
伺したときの溶出、Ｑターンを、第４図は上記溶出液の
第１６〜２９画分をアフイニテイカラムクロマトグラフ
イーに伺したときの溶出ノ９ターンを示す図でおる。 以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　次の性質を有するヒト由来のトロンビン結合性物
    質。 （ａ）　分子量：娯元状態で８８，０００±１０，００
    ０非還元状態で７１，０００±１０，０００（ｂｌ　等
    電点：ｐＨ４，２土０，５ （ｃ）親和性ニトロンビンに対し強い親和性を有する。 （ｄ）　活　性二〇）トロンビンと結合し２てゾロティ
    ンＣを活性化する。Ｑ）血液の凝固 時間を延長する。 （＠）安定性：　ｐｕ　２〜１０で安定。変性剤（ドデ
    シル、硫酸ナトリワム、尿素） 及びペゾシン処理に対して安定。 ２、　ヒト胎盤破砕物を非イオン界面活性剤を含む緩衝
    液で抽出し、その抽出物よシ、トロンビン−担体結合物
    を用いるアフイニテイクロマトグラフイーまたは（およ
    び）ダル濾過法によって分１ｉｌＩＩ精製することを特
    徴とする次の性質を有するトロンビン結合性物質の製法
    。 （ａ）　分子ｉｔ：Ｍ元状態−？’　８８，０００：ｆ
    ：１０，０００非還元状態で７１，０００±１０，００
    ０（ｂｌ　等電点：１４．２±０．５ （ｃ）　親和性：トロンビンに対し強い親和性を翁する
    。 （ｄｌ　活ａ：ｕノドロンピンと結合してプロティンＣ
    を活性化する。■血液の凝固 時間を延長する。 （ａｌ　安定性：ｐＨ２〜１０で安定。変性剤（ドデシ
    ル、ｈｐルナトリウム尿素） 及びペゾシン処理に対して安定。
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