JPS6019898B2 - ２−メトキシベンズアミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、ＲＩは水素、メチル基または塩素；Ｒ２はニト
ロ基またはＲ３は水素 またはメチル基：Ｒ４はメチル基またはジメチルアミノ
基；Ｗはハロゲン、ヒドロキシ基またはオキソ基：Ｙは
ハロゲンをそれぞれ表わす。

〕で示される化合物に関する。上記目的物質（１）は、
医薬とりわけ抗消化器簿傷剤または向精神薬として有用
なべンズアミド誘導体（ｍ）（特開昭５９−２０６６７
号公報）の合成中間体として有用である。

本発明化合物（１）は下記の反応工程に従って合成され
る：〔式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ１，Ｒ２および
Ｙは前記と同意義を有する。

〕原料物質（０）は、例えば、対応する安息香酸類（Ｗ
）にテトラヒドロフルフリルアミンを反応させて容易に
得られる。

〔式中、Ａはヒドロキシ基または反応性基（例えばハロ
ゲン、トシルオキシなど）を表わし、ＲＩおよびＲ２は
前記と同意義を有する。

〕なおここで得られたテトラヒドロフルフリルアミド体
（０）は、必要により、ベンゼン環上のニトロ基のアミ
ノ基への還元、アミノ基のメタンスルホンアミド化、ジ
メチルスルホニルアミド化など常法による化学修飾を施
しておいて原料物質として使用してもよい。第１工程 テトラヒドロフルフリルアミド（０）に塩化チリオニル
などのハロゲン化剤を反応させるとジハロゲン体（ｌａ
）が得られる。

本反応はハロゲン化の常法によって実施すればよく、一
般には適当な不活性溶媒（例えばクロロホルム、ベンゼ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、四塩化炭
タ素）中溶媒の沸点程度に加熱して実施すればよい。第
２工程 さきに得られたジハロゲン体（ｌａ）を加水分解すると
アルコール体（ｌｂ）が得られる。

本反０応は常法により適当な含水溶媒（例えば、含水メ
タノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフルフラ
ン）中酸性又は塩基性物質（例えば、塩化アンモニウム
、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム）とともに室温下
または加熱下に実施すればよ夕し、。第３工程 アルコール体（ｌｂ）を酸化するとケトン体（ｌｃ）が
得られる。

本反応は二級アルコールをケトンに酸化するための常法
により実施すればよ０く、一般には無水クロム酸、重ク
ロム酸、二酸化マンガン、二酸化ゼレンなどの酸化剤を
使用すればよい。例えば、無水クロム酸を使用するとき
には、常法により酢酸もしくは硫酸／アセトンの系とし
て使用すればよい。本反応は室温下または冷タ却下もし
くは加熱化に実施すればよい。目的物質（１）のうち、
ジハロゲン体（ｌａ）はこれにアミン（Ｗ）を反応させ
ると最終物質（ｍ）が得られ、またケトン体（ｌｃ）に
アミン（の）を反応させたのち、得られる不飽和化合物
０（Ｖ）を水素化することにより同じくペンズアミド誘
導体（ｍ）に導かれる：〔式中、Ｚはアルキル基、アル
ケニル基またはアラルキル基を表わし、Ｒ１，Ｒ２およ
びＹは前記と同意義を有する。

〕以下本発明の実施例を示す。

実施例 １ （１） ２−メトキシ−４−メチル−５−メタンスルホ
ンァミド安息香酸２０ｇおよび塩化チオニル２０のとか
らなる混合液を２．期時間還流し、反応液から塩化チオ
ニルを減圧留去する。

残澄に乾燥ベンゼン１０のと、トリェチルアミン１．頭
を加え、さらにテトラヒド。フルフリルアミン８７０の
９および乾燥ベンゼン２の上からなる混合液を氷冷燈杵
下に加え、室温下に１５分櫨拝する。反応液を炭酸水素
ナトリウムアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出する
。有機層を水洗し、三硝で乾燥し、塩化メチレンを蟹去
する。残笹を酢酸エチル／ィソプロピルェーテルで洗浄
し、融点２０７〜２０８．５℃の結晶としてＮ−テトラ
ヒド。フルフリル−２−メトキシ−４−メチル一５−メ
タンスルホンアミドベンズアミド２．２１ｇを得る。■
上記生成物１．５ｇ、塩化チオニル９の【およびクロ
ロホルム３０肌からなる溶液を４時間還流する。反応液
は氷水中にあげ、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸
水素ナトリウム溶液、次い４で水で洗浄し、Ｅ硝で乾燥
する。浅漬を塩化〆チレンに溶解してシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、１％メタノール／塩化メチレンに
て抽出する。溶出液から溶媒を留去し、残澄を酢酸エチ
ル／エーテルで洗浄し、融点１３２〜１３２．５℃の結
晶としてＮ−（２．５−ジクロルベンチル）一２−メト
キシ−４−メチル−５−メタンスルホンァミドベンズア
ミド１．３０ｇを得る。‘３’上記生成物１００雌およ
び７０％エチルアミンからなる溶液を６０００にて２．
５時間加塩する。冷却後、反応液に炭酸水素ナトリウム
溶液を加え、塩化ナトリウムにて塩析し、塩化メチレン
で抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、三硝
で乾燥し、溶媒を留去する。残澄をアルミナカラムクロ
マトグラフイーに付し、１％メタノール／塩化メチレン
にて溶出させる。熔出液から溶媒を留去し、残澄を酢酸
エチル／ィソプロピルェーテルにて洗浄し、融点１３１
．５〜１３３℃の結晶としてＮ−（１ーェチルー２−ピ
ロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−メチル−５−
メタンスルホンアミドベンズアミド４２１１を得る。実
施例 ２〜５ 下記の安息香酸（Ｗ）およびアミン（町）を使用し、実
施例１と同様に反応を行い、対応する生成物（０）、（
ｌａ）、（ｍ）を得る。

注）表中の略号は下記の意義を有する。

Ｍｅ（メチル）、Ｈ Ｃ火素）、Ａム（アリル）、０〃
（塩素）、Ｂｚ（ベンジル）、Ｈｔ（エチル）実施例
６ ‘１）２ーメトキシー４ークロルー５−ニトロ安息香酸
を使用して実施例１‘１１と同様に反応を行い、融点Ｉ
６４〜１６ｙｏの結晶としてＮーテトラヒドロフルフリ
ル−２ーメトキシー４−クロルー５ーニトロベンズアミ
ド３．８錐を得る。

上記生成物３．６雛、濃塩酸３６．５の‘、水１８Ｍ、
テトラヒドロフラン３６．５叫およびすず４．１３ｇか
らなる溶液を５０℃で２時間加溢する。

反応液から溶媒を留去後、氷水を加え水酸化ナトリウム
にて強アルカリ性として塩化メチレンで抽出する。有機
層から不縫物を炉去した後、水洗し、茎硝にて乾燥する
。溶媒を蟹去し、酢酸エチルノェーテルから再結晶して
融点１０９〜１１０午０の結晶としてＮーテトラヒドロ
フルフリルー２ーメトキシー４ークロルー５−アミノベ
ンズアミドを得る。上記生成物３．舷を塩化メチレン３
６の‘、およびトリェチルァミン２．８酸に熔解し、こ
れに塩化メシル３．０礎、塩化メチレン７．２私を氷冷
下に加え、３０分間溶媒の沸点程度の温度で加熱燈梓す
る。

反応液を炭酸水素ナトリウム溶液にて抽出し、塩化メチ
レン層を水洗し、Ｅ硝で乾燥後、溶媒を蟹去し、残澄に
１０％水酸化ナトリウム溶液６１Ｍおよびテトラヒドロ
フラン１０の上加えて、５０００にて１時間１５分損拝
する。濃塩酸で酸性として、塩化メチレンで抽出し、水
洗し、若硝で乾燥後溶媒で留去する。残澄を酢酸エーテ
ル／エーテルで洗浄し、塩化メチレンノ酢酸エチルから
再結晶して、融点１５９〜１６０ｑＣの結晶としてＮー
テトラヒドロフルフリルー２ーメトキシー４−クロル−
５−メタンスルホンアミドベンズァミド２．８蟹を得る
。‘２｝ 上言己生成物を使用して実施例１■と同様に
反応を行い、融点１０５〜１０６．５ｑ０の結晶として
、Ｎ一（２．５ージクロルベンチル）−２ーメトキシー
４−クロルー５−スルホンアミドベンズアミドを得る。

‘３’上言己生成物１．簸および７０％エチルァミン２
６泌を使用し、実施例１【３’と同様に反応を行い、融
点１２６〜１２７．５午０の結晶としＮ−（１ーェチル
ー２−ピロリジニルメチル）一２ーメトキシー４ークロ
ルー５ーメタンスルホンアミドベンズアミド４５２ｈｇ
を得る。

実施例 ７ （１１ ２ーメトキシー４−メチル一５ーニトロベンゾ
ィルクロリド７．雌、塩化メチレン３５の‘およびトリ
ェチルァミン７．６礎からなる溶液にテトラヒドロフル
フリルァミン４．２滋、乾燥ベンゼン１１の‘の混合液
を氷冷損投下に加える。

室温下に２雌ふ間放置した後、水を加え塩化メチレンで
抽出する。苦硝で乾燥後、溶媒を留去し、残澄を酢酸エ
チル／ィソプロピルェーテルにて洗浄し、塩化メチレン
／酢酸エチルより再結晶し、融点１７８〜１７９．５ｏ
Ｃの結晶としてＮーテトラヒドロフルフリルー２ーメト
キシ−４ーメチルー５−ニトロベンズアミド７．１ｇを
得る。上言己生成物８．１ｇを酸化白金８１０の夕、メ
タノール１６２の９にて常法通り還元処理し、油状物質
としてＮーテトラヒドロフルフリル−２−メトキシー４
−メチル−５−アミノベンズアミド７．８１ｇを得る。

上記生成物５００の９をジメチスルフアモィルクロリド
５４３の夕、トリェチルァミン３８２の９および乾燥ベ
ンゼン１０のＺと共に１斑時間還流する。

反応液から溶媒を留去後、１０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性とし、エーテルにて抽出する。ア
ルカリ性水溶液を鮒塩酸にて酸性とし、塩化メチレンで
抽出する。有機層を苧硝で乾燥後、溶媒を留去し、飴状
物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、２％メタノール／塩化メチレンにて溶出する。溶出
液から溶媒を蟹去後、残澄を酢酸エチル／ィソプロピル
ェーテルにて洗浄し、融点１３０〜１３１℃の結晶とし
て、Ｎ−テトラヒドロフルフリル−２−メトキシー４ー
メチルー５ージメチルアミノスルホンアミドベンズアミ
ド３１５の９を得る。【２１上記生成物４００の９、塩
化チオニル４．２叫およびクロロホルム１４の‘を使用
して実施例１■と同様に反応を行い油状物としてＮ一（
２．５−ジクロルベンチル）一２ーメトキシー４−メチ
ル−５一（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホンアミドベ
ンズアミド６１８爪９を得る。【３｝ 上記生成物およ
び７０％エチルアミン３．１の‘を使用し、実施例１‘
３’と同様に反応を行い、融点１２６〜１２８℃の結晶
としてＮ−（１ーェチルー２ーピロリジニルメチル）−
２−メトキシ−４ーメチルー５−（Ｎ，Ｎージメチルア
ミノ）スルホンアミドベンズアミド３０５の９を得る。

実施例 ８下記の原料物質（ｌａ）およびアミン（Ｗ）
を使用し、実施例１‘３１と同様に反応を行い、対応す
る生成物（ｍ）を得る。

注）表中の略号は前記と同意義を有する。

実施例 ９ ‘１｝ エタノール１５叫と水１５叫の濠液にＮ−（２
．５−ジクロルベンチル）−２ーメトキシ−５一（Ｎー
メチルメタンスルホンアミド）ペンズアミド＊滋と塩化
アンモニウム１．２迄を加え、２時間加熱還流する。

反応液からエタノールを留去したのち、残簿に洲塩酸を
加え、エーテルと振渇する。水層を炭酸水素ナトリウム
水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。有
機層を水洗し、葦硝で乾燥し、濃縮する。残澄をシリカ
ゲルにてカラムクロマトグラフイーに付し、２％メタノ
ール塩化メチレンで溶出する。熔出液を濃縮すると、油
状物としてＮ−（５ークロルー２ーヒドロキシベンチル
）−２−メトキシー５−（Ｎーメチルメタンスルホンァ
ミド）ペンズァミド２．総を得る。収率８％。ＩＲ 〃
帯段（伽‐１）３３６０（ＣＯＮ，０），１６３９（Ｃ
ＯＮＨ）＊１′℃Ｋ和物：融点９０〜９３℃■ 上言己
生成物１．舷をアセトン１５の‘に溶かした溶液に氷袷
下ジョーンズ試薬（三酸化クロム／硫酸）４の‘を加え
、氷冷下で３び分間燈梓する。反応液に水を加え、塩化
メチレンで抽出する。有機層を水洗し、苧硝を乾燥し、
濃縮する。残糟をシリカゲルによるカラムクロマトグラ
フイーに付し、２％メタノール−塩化メチレンで溶出す
る。溶出液を濃縮し、残澄を酢酸エチル−ィソプロビル
ェーテルで洗浄し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
し、融点１４７−１４９℃の結晶としてＮ一（５−クロ
ル−２ーオキソベンチル）一２−メトキシ−５一（Ｎー
メチルメタンスルホンアミド）ペンズアミド９００双９
を得る。収率６０％。ＩＲ レ益鼓ｏｌ（肌‐１）３３
７０（ＣＯＮ）１７２１（ＣＯ），１６４１（ＣＯＮＨ
）実施例１０ （１）Ｎ一（２，５ージクロルベンチル）−２−メトキ
シ−４−クロルー５ーメタンスルホンアミドベンズアミ
ド３．雌、塩化アンモニウム１．礎、水１５の【および
エタノール１５肌からなる混合液を４時間還流する。

反応後、溶媒を留去して残笹に２８％アンモニア水５の
‘を加えて炉取する。生成物を３％メタノール／塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲルにてカラムクロマトグラフ
イーに付す。３％メタノール／塩化メチレンにて溶出し
、溶出液から溶媒を蟹去し、Ｎ−（２ーヒドロキシー５
ークロルベンチル）−２−メトキシ−４ークロルｍ５−
メタンスルホンアミドベンズアミドを得る。

｛２１上記生成物１．雌をァセトン１０泌で溶解し、氷
冷下にジョーンズ試薬（三酸化クロム／硫酸）２の‘を
加える。

１粉ご後、反応液に氷水を加え、結晶を炉取し、炉液を
メタノール／塩化メチレンにて抽出する。

有機層より溶媒を蟹去し、Ｎ−（２−オキソ−５ークロ
ルベンチル）−２ーメトキシー４ークロルー５ーメタン
スルホンアミドベンズアミドを得る。湖 上記生成物１
．雌および２４．１％エチルァミンノメタ／ール２０の
‘からなる溶液を３０分間還流する。

反応液を氷冷後、炉取し、Ｎ−（１−エチル一２−ピロ
リジニリデンメチル）一２ーメトキシー４ークロルー５
−メタンスルホンアミドベンズアミドを得る。■ 上記
生成物１００の９を酸化白金１００の９およびメタノー
ル２０の‘にて接触還元を行う。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、メチル基または塩素；Ｒ＾２は
   ニトロ基または▲数式、化学式、表等があります▼ ；Ｒ＾３は水素 またはメチル基：Ｒ＾４はメチル基またはジメチルアミ
   ノ基；Ｗはハロゲン、ヒドロキシ基またはオキソ基；Ｙ
   はハロゲンをそれぞれ表わす。 〕で示される化合物。