JPS60116671A - 鎮痛活性を伴うメチル‐ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれ等を含む治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： （式中ＲはＨ又はメチルであり、少なくとも１つのＲは
メチルである。Ｊ　）の新規なメチルーピペラジン誘導
体、および塩酸、硫酸、または酒石酸の如き薬剤学的に
許容できる飲で該塩基性化合物を塩化することにｉシ得
られた対応する塩に関する。

この新規な構造式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｎ−ブチ
リル−Ｎ′−シンナミル−２−メチル−ピペラジンとＮ
−ブチリル−Ｎ′−シンナミル−２，６−シメチルーピ
ペラジンは中枢および末梢両方の強い鎮痛作用を有し、
副作用がなく、依存現象を引き起こさず、そして毒性が
低い。

構造式（１）の化合物は第１段階で出発のメチル−ピペ
ラジン化合物、すなわち２−メチル−ピペラジンでも２
，６−シメチルービペラジンでもを、塩化シンナミルと
不活性な有機溶媒中１反応させ。

そして次いでシンナミル−ピペラジンを反応混合物から
酸性化された水による抽出によって分離することによじ
て調製されるｂ シンナミル−ピペラジン中間体は次いで塩化ブチリルと
不活性溶媒中、無水の環境中塩基の存在下１反応させら
れる。

本発明に従う化合物の製造の更に詳細な記述は以後実施
例により示される。

Ｎ−ブチリル−Ｎ′−シンナミル−２−メチル−ピペラ
ジン塩酸塩の合成。

２００−のイソプロパツールに懸濁された３４．６．９
（０，２Ｍ）の２−メチルービベンジンニ塩酸塩′は、
マグネチック攪拌機、ＣａＣＬ２プラグの付いたパルプ
型還流コンデンサー、温度計および滴下装置　がｉ　着
された５００−の土類フラスコ中に供給され、そして２
１．３　＃　（０，２Ｍ　）の９４チ２−メチル−ピペ
ラジンが強い攪拌下加えられる。

攪拌は周囲の温度で完全な溶解が得られるまで続けられ
る。約１時間の溶解時間。該混合物は次いで６５℃に加
熱され、そし゛で５０−のイソプロ／ぐメールに溶解さ
れた３２．９（０，２Ｍ）の９５チ塩化シンナミルが強
い攪拌下滴下される。約２０分間の添加時間。この添加
が完了される時、攪拌は６５℃で４５分間、そして次い
で周囲の温度で１２時間続けられる。懸濁液が得られ、
それは真空下ろ過される。このようにして分離された固
形残留物は３１．９’の純粋な２−メチル−ピペラジン
二塩酸塩からなる。

ろ液は減圧上蒸発乾固され、ベンゼンと水に溶解されセ
して濃塩酸で−１，５に酸性化される。それは１５分間
攪拌されそしてこれ等の層は次いで分離される。水層は
１０チＮａＯＨでｐＥ（１１に調整されそして１５０ｍ
のベンゼンで３回抽出される。

これ等の層は分離され、そして連合された有機層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥されそしてろ過される。

１８．２Ｏｆ？　（２５づ、０．１８Ｍ）のジメチルア
ミンが得られ冬透明な溶液に加えられ、そして次いで１
８．１　ｐ　（ｏ、　１７　Ｍ　）の塩化ブチリルが反
応温度をく２５℃に維持しつつ強い攪拌下滴下される。

約１５分の添加時間。

この混合物は室温で１２時間の撹拌に付され。

その後１００７！の冷水が加えられそしてこの混合物は
濃塩酸でｐＨ１，５に調整する。このようにしてゴム状
の析出物が得、られ、それほろ別され、５０ゴのベンゼ
ンで洗われそして真空下５０℃で乾燥される。

このようにして９５％純度の３８ｆ９の生成物が得られ
る。

この生成物は３００−のアセトニトリルから結晶化され
て以下の特性を有する３０１１の白色生成物が得られる
。

白色結晶状粉末 Ｍ、Ｐ、２１１°−２１３℃　ｎ、Ｃ。

ＴＬＣシングルマシン（ｓｉｎｇｌｅ　ｍａｃｈｉｎｅ
　）溶出液　ツタノール　８゜ 水　１０ 酢酸　１０ 純度１００チ　・ 分子量　３２２．５ ＩＲ固有バンド　１６２５ｎｍ 式　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０．ＨＣｔ 元素分析 計算値　実験値 Ｃ６６，９０チ　６６．６２％ Ｈ８，３６％　８．５９チ Ｎ　８．６７％　８．６７％ Ｎ−ブチリル−Ｎ′−シンナミル−２，６−シメチルー
ピペラジン塩酸塩の合成。

２００−のイングロパノールに懸濁した３７．４９（０
，２Ｍ）の２，６−シメチルービペラジンニ塩酸塩は、
マグネチック攪拌機、　ＣａＣｔ２プラグの付いたパル
プ型還流コンデンサー、温厩計および滴下装置が装着さ
れた。５００ｍの二頭フラスコ中に供給され、そして２
３．５　、ＩｉＦ　（０，２Ｍ　）の９７優２．６−シ
メチルーピペラジンが強い攪拌下加えられる。この混合
物は室温で完全な溶解が生じるまで攪拌に付される。約
９０分の溶解時間。それは６５℃に加熱されそして５０
ｍ１のインプロノソノールに溶解された３２５１（０，
２Ｍ）の９５係塩化シンナミルが強い攪拌下滴下される
。約２０分の添加時間。この添加が完了される時、該混
合物は６５℃で４５分間そして次いで室温で１２時間攪
拌に付される。

このようにしてスラリーが得られ、それは真空下ろ過さ
れる。固形残留物は３２．９の２，６−ノメチルーピペ
ラジンニ塩酸塩からなる。ろ液は減圧下蒸発乾固されそ
して１５０ｒｎｌのベンゼンと１５ＯＮの水に溶解され
そして濃ＨＣ１でｐｉ−１１，５に酸性化される。それ
は１５分間攪拌に付され、その後これ等の層は分離され
る。水層は１０％ＮａＯＨでＰＨＩＩに調整されそして
１５０成のベンゼンで３回抽出される。

連合された有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥されそし
てろ過される。

１８．２Ｆ　（２５Ｎ、　０．１８Ｍ）のトリメチルア
ミンが得られた透明な溶液に加えられ、そして次いで１
８．１．９　（０，１７Ｍ）の塩化ブチリルが反応温度
を２５℃に維持しつつ強い攪拌下滴下される。

約１５分の添加時間。この混合物は室温で１２時間の攪
拌に付され、その後１００　ｍ７＋の冷水が加えられ、
そして該混合体は濃ＨＣｔで１１１′１１．５に酸性化
される。このようにしてゴム状の析出物が得られ、それ
はろ過され、５０１のベンゼンで洗われそして真空下５
０℃で乾燥される＠ ３０Ｉの生成物が一９４俤の純度で得られる。該生成物
は１００ｍｇのアセトニトリルに溶解され、カー？ン上
ろ過されそして１５０ｍｇのエチルエーテルで析出され
る。

このようにして以下の特性を有する２１．９の生成物が
得られる。

白色粉末 Ｍ、Ｐ、１４９−１５１℃　ｎ；ｃ。

ＴＬＣシングルマシン： 溶出液　ｎ−ブタノール　８０ 酢酸　１ｐ 水　１０ 純度　１００％ 分子量　３４５．８５ ＩＲ固有バンド　１６３０　ｎｍ 式　Ｃ１，Ｈ２８Ｎ２０　、ＨＣｌ、＋）Ｉ２０元素分
析 計算値　実験値 Ｃ６５，９２％　６５．８３チ ）Ｉ　８．６７％　８，７０％ Ｎ　８．０９チ　８．１５％ 鎮痛特性 本発明に従った二つの化合物に中枢および末梢タイプ両
方の鎮痛特性が、異なりた構造の既知の薬物と比較して
、二つのよシ高い類似物すなわちＮ−バレリル−Ｎ′−
シンナミル−２−メチル１（および２，６−ジメチル）
−ピペラジンと比較して、そしてメチル基を含んでいな
いよシ単純な化合物、すなわちＮ−ブチリル−Ｎ′−シ
ンナミル−ピペラジンと比較して、試験された。

結局、本発明に従った二つの化合物はよシ良い薬理学的
特性、そして特にそれ等の同類よシ決定的に優れた中枢
タイプ鎮痛作用を有することが見出式れた。

マウスにおける鎮痛作用　、 ｐ−フェニルベンゾキノンテスト（末梢無ｌｉｆり方法 ２５と３０グラムの間の体重！有し、そして処理の時点
で約１８時聞納食したオスのＣＤ−１アルピノマウスが
用いられた。ｐ−フェニルベンゾキノンは目盛シのつい
た暗色のガラスフラスコ中核物質の２０ｍｇを５　ｍｌ
の無水アルコール中に水浴中４０℃に加温しつつ溶解し
、次いで最終容積を塩溶液（９％、ＮａＣｔ）て１００
ゴに調節することによりて調製される。

このようにして調製されたフェニルキノンは、それが新
鮮に調製された後、最大限４時間用いられる。

６匹の動物のグループは試験下の生成物によって経口投
与で一時に処理され、セしてｐ−７エ二ルベンゾキノン
は３０分後に体重の２０　ｆｆｌ四の量で腹腔内に投与
された・ 続く２０分間に経験された捩転が次いで観察されそして
数えられた。

本発明に従った二つの化合物、すなわち表２中に整理番
号３で示されたモノメチル誘導体と髭理番号４で示され
たジメチル誘導体が試験された。

該表は比較の目的で以下に関して得られた結果もまた表
示する。

Ｎ−ブチリル−Ｎ′−シンナミル−ピペラジン、整理番
号　０Ｎ−１４レリルー■−シンナミル−２−メチル−
ピペラジン、整理番号　Ｉ Ｎ−バレリル−Ｎ′−シンナミル−２，６−シメチルー
ピペ２ジン、整理番号　２ そして、既知の参考鎮痛薬として、Ｄ−プロポキシフェ
ン、フェニルブタシンおよびアセチルサリチル酸もまた
表示する。

結果 表１は各生成物と投与レベル、処理された総数の中から
の捩転を経験した動物の数、そしてこれらの捩転の平均
数−但しそれ等を経験した動物の数のみが計算された、
−を示す。

結果の分析から以下の如く結論され得る。・生成物０は
良い末梢鎮痛活性を有す゛るが、これは経口投与による
１１００ＷＫＩＡの投与量における総数で、他方経口投
与による５０および２５１１１ｍの低い投与量では、捩
転の数が低いのみで、それ等を経験する動物の数は低く
ない。

他の生成物では、確かな意味で最良は生成物４と生成物
３であることが明らかで、これ尋は経口投与による１０
０．５０および２５　ｍ９１１−９の全てのテストされ
た投与量において活性である。

生成物３と４の活性はアセチルサリチル酸およびフェニ
ルブタシンのそれよシ少し良く、セしてＤ−プロポキシ
フェンのそれより皮下投与で２０ｍの投与において少し
悪い。

表　１ ｐ−フェニルーペンゾキノンテスト マウスにおける鎮痛効果 ホットプレートテスト（中枢鎮痛）方法２０と２５１１
の間の体重を有する、メスのＣＤ−１アルピノマウスが
用いられた。実験の開始の時において動物は絶食の状態
ではないが、テストの残シのために絶食を続ける。

鎮痛活性を評価するために用いられた装置はテルッ７　
＝　（Ｔｅｒｚａｎｉ　）社の「ロバチル（Ｒｏｖａ　
Ｔａｒ）Ｊモデルであった。

プレート温度は５４．５℃で一定に保たれた。反応時間
は、秒で、動物がその後足に明らかな痛みの症状を示し
た時、つまり足がふるえそして後方へ引張られ、あるい
はなめられる時、測定された。

普通のマウスの反応時間は５と１３秒の間で変るので、
各実験に用いられた全ての動物は反応時間が均一である
ように選ばれた。

この目的のために、各動物に１５分のインターバルで基
礎反応時間（ｒ、ｔ、）が２回測定され、そして更に１
５分後該動物１オ災験の生成物で処理された。反応時間
はこの処理の３０分および６０分後に再び測定された。

本発明に従った二つの化合物、すなわち整理番号３で表
２中に示されたモノメチル誘導体と整理番号４で示され
たジメチル誘導体が試験された。

比較の目的の為に、該表は以下に関して得られた結果も
また示す。

Ｎ−ブチリル−Ｎ／−シンナミル−ピペラジン、整理番
号ＯＮ−バレリルーＮ′−シンナミル−２−メチル−ピ
ペラジン、整理番号Ｉ Ｎ−バレリル−Ｎ′−シンナミル−２，６−シメチルー
ピペラジン、整理番号２ そして、既知の参考鎮痛薬としてＤ−プロポキシフェン
もまた示す。

三匹の動物が投与の各投与量とタイプのために・Ｄ−プ
ロポキシフェンのためを除いて、用いられ、このために
各投与量ごとに１５匹の動物が用いられた。

結果 表２は平均反応時間（ｒ、ｔ、）、−すなわち基礎反応
時間とそれらの処理後３０分および６０分、−を示す。

考えられる最高反応時間後は、該動物はいずれにしても
グレートから離され、そして平均値は表土にこのように
〉の印で示された。

得られた結果から以下の如く結論される。

生成物０は皮下投与による１００および５０ｍｇ／ｋｇ
の投与量で良い活性を示すが、他方経口投与による１　
００　ｍｆ／／に９の投与量においても、皮下投与によ
る２５勢勺においても活性ではない。

生成物１と２は経口投与（１００１ｎ９Ａ９　）　テも
皮下投与（１００，５０または２５　ｍＱＡ９　）　テ
も活性ではない。

生成物３と４は経口投与（１００ｒｎ９ＡＩ）でもそし
て皮下投与でも両方に非常に優れた鎮痛活性を有してい
る。

生成物４は２５吟勺の投与量で疑いなくより良いが、他
方１０ＪＩ／に９のよシ低い投与量では生成物３がより
良く見える。

この活性は処理後６０分におけるよシ処理後３０分にお
いてよシ良いが、それでもそれは依然として非常に優れ
ている。これ等の生成物の鎮痛活性は疑いなく参照テス
ト物質として用いられたＤ−ノロポキシフェンのそれよ
り優れている。　。

表　２　ホットグレートテスト ＣＤ−１マウスにおける急性毒性（アービング（Ｉｒｖ
ｉｎｇ）テストによる近似しＤ５ｏ）方法 動　物：２５と４０グラムの間の体重のオスおよびメス
のＣＤ−１アルピノマウス 生成物および投与の方法 静脈内投与のために、試験の全ての化合物は生理的溶液
（９％。ＮａＣ２）に溶解されそして体重のＩＱｍｌ／
に９の量でレトロ−オービタル洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂ
ｌｔａｌ　ｍ１ｎｕｓ　）中に接種された。

経口および皮下投与のために、該化合物は５チアラビヤ
ゴム溶液中にホモグナイズされそして体重の２０１１１
１ｋｇの量投与された。以後示される試験された化合物
と整理番号は表１と２の鎮痛活性のために既に述べられ
たそれ等と同じである。

投与 経口および皮下投与のためには、１０００，５００およ
び３００〜／に９の投与量が用いられ、他方静脈内投与
のためには７０，６０．５０，４０゜３０および２０Ｉ
Ｉｇｇ／ｍの投与量が用いられた。

動物の数：最低３匹のオスと３匹のメスから最高６匹の
オスと６匹のメスが各投与量につき用いられた。

なされた観察 処理後直ちにそして仕事日の間中該動物はアービングテ
スト、つまりそれ等の行動９機嫌、運動活性、　Ｃ，Ｎ
、Ｓ上の作用、運動失調、筋肉の緊張力。

、反射および自律神経系の症状、に従って観察された。

続く７日の間に、該動物は朝チェック、され、そして死
亡数は記録された。近似ＬＤ５ｏが７日までの総死亡数
において単純な算術計算により計算された。

結果 表３は各化合物と投与の方法のＬＤ５ｏ値を示す。

静脈内投与のすべての化合物は同じか又はほんのわずか
に異なる毒性を有する。化合物３は最も少ない毒性を示
す。

経口および皮下投与においては、化合物１，２および４
は投与の二つの方法の間に目立つ違いなしにだいたい同
じ毒性を有する（すくなくとも１０００ｍｇ／に９の最
高の用いられた投与量までは）。

化合物０と３は、特に経口および皮下投与においては最
も毒性である。

個々の化合物は以後観察された症候学に関して考察され
る。

化合物０ 静脈内投与 ７０と６０１！／ｋｌ？のより高い投与量において、接
種のすぐ後に体と尾の硬直、呼吸困難（あえぎ呼吸）、
姿勢の喪失そして少しの唾液分泌が観察された。顕性の
痙牽は観察されなかったが、後肢のほんの少しの収縮が
観察された。死は完全な筋肉弛緩下数秒から１０分の間
の後に起きた。

５０■／ｋｇの投与量においては、緊張性の痙室とほと
んど呼吸の停止するまでの呼吸困難を伴う栄縮が接種後
直ちに観察され、その後数円に死が完全な筋肉弛緩下読
いた。幾匹かの動物（それ等は死ななか９た）において
は該痙彎はより激しくより継続し、そして緊張性−間代
性タイプであり、ジャンプを伴う２−３秒のインターノ
々ルで繰り返えされそして雷同的である。処理後約４時
間、該動物はほぼ正常な挙動を取り戻し、そして鎮痛活
性はもはや認められない。

低い投与量においてはわずかな緊張性痙オを伴う尾のわ
ずかな硬直、姿勢の喪失又はわずかなストラウプテール
（Ｓｔｒａｕｂ　ｔａｉｌ）　、そしてわずかに異常な
歩行がある。

経口および皮下投与： 経口投与による１０００Ｉｎ９／ｋ１９の投与量におい
ては、動物は静脈内投与で観察されたものと類似の、わ
ずかな振顕と緊張性痙彎、呼吸困難、姿勢の喪失、尾硬
直、腹の緊張の増加、そして痛刺激に対してはそうでな
いが音刺激に対しての正の反応を伴う症候を処理後二、
三分に示す。

皮下投与では症候は同じであり、そして死亡は処理後約
１５分で起きた。

低い投与量においては、症候はだいたい同じであり、該
生成物は皮下投与によってより毒性が低いことを示す。

尾硬直、体の緊張の増加、毛の乱れ、背の弓なり、弱く
ひんばんでないジャンプそして少しの発声、瞳孔の拡張
、少しの運動活性、異常歩行カミあるが、接触に対して
は正常反応がある。

死亡は６時間までに生じる。約４時間後死ななかった動
物はほぼ正常な挙動を取り戻すが、中枢鎮痛性は存続す
る。他においては、゛振頗、わずかな緊張性痙筆および
乱れた毛は存続し、そしてわずかな騒音で突然ジャンプ
する。

該動物はこの状態で仰向は又は体の一部を下にして少な
くとも４時間静止して横たわり、その後それ等はそれ等
のストレートニングリフレックス（Ｓｔｒａｉｇｈｔｅ
ｎｉｎｇ　ｒｅｆｌ＠ｘ）および進むほぼ正常な挙動を
取り戻すが、中枢鎮痛性は存続する。

、処理に続く日において、すべての供与された動物は正
常な外観と挙動を有する。

化合物１ 静脈内投与： 観察された症候は以前に記述されたことと基本的に同じ
である。

７０と６０Ｆｎｇ／に９の投与量において、死亡が接種
後数秒間に完全な筋肉弛緩下生じ、わずかな尾゛の硬直
、みじわいソヤンデそしてあえぎ呼吸（呼吸阻害）があ
る０ ５０■／ｋｇの投与量においては緊張性−間代性痙撃は
より明白で゛あり、そして該動物は処理後２分と１０分
の間に呼吸阻害により死亡する。

残存者における中枢鎮痛性は約２０分存続する。

４０ｍ９７に９の投与においてはわずかな緊張性痙彎、
呼吸困難、尾の硬直、姿勢の喪失、二三分後の荒々しい
ジャンプ、ストラウプテール、緊張を伴う音刺激に対す
る誇張された反応そして該動物をそのカゴから飛び出さ
せる激しいジャンプがある。この挙動は約１０−１５分
存続し、その後、該動物は徐々にほとんど正常な挙動を
取り戻す。

わずかな鎮痛活性は１時間後未だ存在する。

３０と２０ｍ９７に９の投与量において、該動物はほん
の少し減じられた挙動を有し、そして運動活性と姿勢も
また減じられる。中枢鎮痛性は約１５分存続する。

経口および皮下投与： 観察された症候は化合物０で記述されたことと基本的に
同じである。

死亡は処理後１０分と４時間のあいだに観察された。

その日の終りには全ての動物はほぼ正常な挙動を取り戻
した〇 化合物２ 静脈内投与： 明白な眼球突出も観察されたことを除いて、症候は以前
に記述されたことにほとんど等しい。

経口および皮下投与： １０００〜／ｋ１９の最高の投与量においてさえ、投与
のいずれの方法でも死亡のケースは観察されなかった。

処理の日のあいだは該動物は少し鎮静された如くみえた
がしかしほぼ正常な外観である。

経口的に処理されたそれ吟において、中枢鎮痛性はより
顕著である。

化合物３ 静脈内投与： ７０叩／ゆの投与量と６０叩／時の投与量で死′　亡し
た動物において、尾の硬直を伴う急速な緊張性痙撃、体
の緊張の増加、あえぎ呼吸、その後の姿勢の喪失および
完全な筋肉弛緩下の呼吸阻害に基づく死亡が処理後二三
分内にある。

５ｏｙｎｙ／ｋｇの投゛与量においては緊張性痙牽を伴
う急速なジャンプ、′呼吸困難とあえぎ呼吸、体と尾の
硬直、そして肢の緊張の増加がある。

接触は低い強さの短い緊張性−間代性痙ψを生じ、荒々
しいジャンプと環境の刺激に対する過剰な反応が続き、
そしてストラウブテールを伴う中枢鎮痛性がある。これ
等の動物には眼球突出は観察されなかった。

低い投与量においてｉま、接種後直ちにジャンプと随意
運動の興奮、姿勢の喪失、尾と肢の硬直、呼吸困難、異
常歩行１、雷同症および強い中枢鎮痛性がある。

経口および皮下投与： １０００ｍ９／に９の投与量（経口お′よび皮下投与）
において、接種後直ちに該動物はストラウブテールを伴
う明らかな随意運動の興奮、そして異常歩行させる肢の
縮みを示す。次に、該動物はそれ等の肢を緊張過度にし
て仰向は又は横を向いて静止して横たわり、音刺激に対
し短い緊張性痙堂な伴って正に反応し、そして呼吸困難
が存在する。

死亡は処理後６と１６時間の間に観察される。

低い投与量においては類似の症候があり、そしてチアノ
ーゼが尾や耳の血管に良く観察された。

同じ投与量では効果は経口投与においてより明らかであ
った。いくらかの中枢鎮痛性が処理後３時間存続する。

化合物４ 静脈内投与ニ ア０と６ｏｍｙ／ｈの高い投与量においては、接種後直
ちにわずかの運動失調、体の緊張の増加、そして完全な
筋肉の弛緩下の一分内の死に続くあえぎ呼吸がある。こ
れ等の投与量においては観察し得る痙筆は存しないか又
はそれ等はせいぜいほんの１−２秒続く。

投与ＩＬｓｏｉｖ／ｋｇにおいては、わずかな尾の硬直
、呼吸困難とあえぎ呼吸、姿勢の喪失、５−１０秒毎の
後肢の収縮、少し泡立つ唾液分泌、眼球突出と流涙があ
る。死亡は二三分以内に起る。生き残った動物において
は、最初の痙祭は、短いジャンプと緊張性痙寧が後に続
く最初の尾と後肢の硬直を伴って、より明白である。接
触は等しく緊張性−間代性痙堂な導く。

４０と３０ｍｇ／ｋｇのより低い投与量においては最初
の緊張性痙筆は、ストラウプテール、後肢の伸展と前肢
の縮み、背の弓な軒、呼吸困難、腹の緊張の増加を伴っ
て、より明らかである。幾匹かの動物において約１０分
後に死亡が生じた。

処理に続く約１時間後、ピローリアクシ、ン（ｐＨｏ−
ｒ＠ａａｔ１ｏｎ）　、乏しい自発的運動活性および挙
動、腹の緊張の増加、異常歩行および中枢鎮痛性を伴っ
て、挙動は未だ完全には正常ではないが他方唾液分泌、
流涙または眼球突出は観察されず、接触に対する反応は
正常である。処理に続く約６時間後いくらかの鎮静作用
が、自発的活動の減少と乱れた毛を伴って、存続するが
、中枢鎮静活性は観察されなかった。

経口および皮下投与： 観察された症候は化合物３で記述されたことと類似して
いる。１ｏｏｏｒＩｋｇ７ｋｇの投与量においては死は
６と１０時間の間に観察された。

処理に続く約６時間後生き残りの動物は、ストラウゾテ
ール、異常歩行、中枢鎮静性、そして緊張過度の後肢を
伴って未だ随意運動の興奮を示す。

低い投与量においても、毛の少しの乱れ、静止および／
又は異常歩行を伴って、ストラウブテールがある。

良い鎮静活性が処理に続く約６時間後生続する。

結論 全ての試験された化合物は静脈内投与にほとんど等しい
毒性を有し、そして化合物３のみが、等しい投与量で観
察されたその効果においてより活性にもかかわらず、他
のものよりも少しより毒性でないことが明らがである。

経口および皮下投与において約１０００Ｉｖ／ｋｇで三
つの化合物はｔｌとんど同じ毒性（１，２，４）を有し
ており、そし【他のもの（０と３）は毒性で少くとも２
倍である。

高い投与量におけるこれ等の化合物の活性は主に心臓性
呼吸システム（阻害）に影響し、これが死亡の主原因で
ある。致死量以下の投与量において、緊張性痙ψとＣ，
Ｎ、Ｓに導かれるアクションはより明白である。最も低
い投与量においては、毒性作用はより明白でなく、鎮痛
活性は常に認められる。

一般的に、経口投与は皮下投与よりより毒性であり、そ
して生成物の全ての効果をより良く示す。

死亡は常に２４時間以内にそして一般に最初の幾分かの
内に観察されるが、しかし時々処理に続く焼時間かの後
に観察される。

表　３ ＣＤ−１マウスにおける急性毒性（アービングテストに
よる近似ＬＤ５ｏ）＊ ＬＤ５ｏ値−１ｎｇ／に９ ＊これ等の値は普通の急性毒性テストから出得るそれ等
からはかなり違い得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： （式中ＲはＨ又はメチルでアシ、少なくとも１つのＲは
   メチルであり、そして該塩基性化合物を治療的に許容で
   きる酸で塩化することにより得られた対応する塩である
   。） の化合物。
2. （２）活性成分として一般式： （式中ＲはＨ又はメチルであシ、少なくとも１つのＲは
   メチルでアシ、そして該塩基性化合物を治療的に許容で
   きる酸で塩化することＫより得られた対応する塩である
   。） の化合物の、少なくとも１つを含む、両中枢および末梢
   鎮痛作用を伴う薬物組成物。 ゛（３）　不活性有機溶媒中塩化シンナミルと２−メチ
   ル−ピペラジンまたは２，６−シメチルービペラジンが
   それぞれ反応させられる第１段階、その後でこの一法で
   得られた中間体シンナミルーヒヘラジンが続く段階で、
   不活性溶媒中、無水環境中ＨＣ１受容体の存在下１０℃
   と１００℃の間の温度で、塩化ブチリルと反応させられ
   ることからなる一般式： （式中ＲはＨ又はメチルでメジ、少なくとも１つのＲは
   メチルでおり、そして該塩基性化合物を治療的に許容で
   きる酸で塩化することにより得られた対応する塩である
   。） の化合物の製造方法。