JPS60105681A - ７―オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法 - Google Patents
７―オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法Info
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- JPS60105681A JPS60105681A JP59219336A JP21933684A JPS60105681A JP S60105681 A JPS60105681 A JP S60105681A JP 59219336 A JP59219336 A JP 59219336A JP 21933684 A JP21933684 A JP 21933684A JP S60105681 A JPS60105681 A JP S60105681A
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- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は７−オキサビシクロへブタンプロスタグランジ
ン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法に関する。
ン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法に関する。
従来技術
スプラーグのＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に、７−
オキサビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体の製
造法が開示され、該方法において無水マレイン酸を例え
ばエーテル溶液中、室温で式：の非置換または置換フラ
ンと反応せしめ、式：の化合物を形成する。
オキサビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体の製
造法が開示され、該方法において無水マレイン酸を例え
ばエーテル溶液中、室温で式：の非置換または置換フラ
ンと反応せしめ、式：の化合物を形成する。
この化合物（ＢＪ を例えばパラジウム／炭素の存在下
接触還元して、式： の還元生成物を得る。
接触還元して、式： の還元生成物を得る。
次いで、式［ＣＪの化合物を例えばテトラヒドロフラン
中、硼水素化ナトリウムまたは硼水素化亜鉛などの硼水
素化物で還元して、式： の化合物に変換する。
中、硼水素化ナトリウムまたは硼水素化亜鉛などの硼水
素化物で還元して、式： の化合物に変換する。
更に、式（ＤＪの化合物を水素化ジイソブチルアルミニ
ウムまたはジイソブチルボランで処理して、式： の化合物を得、次いでこれをヴイッティッヒ反応条件に
付し、例えばアルカリ金属アルキルアミド（リチウムジ
イソプロピルアミドなど）、リチウムアルキル（ｎ−ブ
チルリチウムなど）の存在下不活性有機媒体（トルエン
、テトラヒト０フランなど）中、約−１０℃〜＋２５℃
の温度範囲にて（メトキシメチル）トリフェニルホスホ
ニウムクロリドなどの（アルコキシメチル）トリフェニ
ルホスホニウムハライドと反応させる。
ウムまたはジイソブチルボランで処理して、式： の化合物を得、次いでこれをヴイッティッヒ反応条件に
付し、例えばアルカリ金属アルキルアミド（リチウムジ
イソプロピルアミドなど）、リチウムアルキル（ｎ−ブ
チルリチウムなど）の存在下不活性有機媒体（トルエン
、テトラヒト０フランなど）中、約−１０℃〜＋２５℃
の温度範囲にて（メトキシメチル）トリフェニルホスホ
ニウムクロリドなどの（アルコキシメチル）トリフェニ
ルホスホニウムハライドと反応させる。
この反応によって式：
％式％
の化合物が生成する。
生成物［Ｆ）をギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で
処理して、式： の生成物を得る。
処理して、式： の生成物を得る。
次いで、式（ＧＪの化合物を用いて７−オキサビシクロ
へブタンまたはへブテンプロスタグランジン誘導体を形
成する。
へブタンまたはへブテンプロスタグランジン誘導体を形
成する。
本発明によれば、７−オキサビシクロへブタンプロスタ
グランジン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法が提
供され、該方法は以下に示す工程を包含する。
グランジン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法が提
供され、該方法は以下に示す工程を包含する。
式〔Ｐ〕のジオン、即ち（エキソ）または（エンド）へ
キサヒドロ−４，７−ニポキシイソベンゾフランー１，
３−ジオンを例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフ
ラン、エーテルマタはトルエンなど）の存在下約−７８
℃〜＋６７℃の低温で、水素化リチウム・アルミニウム
、水素化ジインブチルアルミニウムまたはジボランとの
反応で還元して、式： のジオールを形成する。ジオール（Ｑ）をクロロホルミ
ル化反応に付し、即ちこれを上述の不活性有機溶媒に溶
解し、芳香族溶媒（例えばトルエン、ベンゼンまたはキ
シレン）の存在下ホスゲンと反応させて、式： のアルコール（これは新規化合物）を形成する。
キサヒドロ−４，７−ニポキシイソベンゾフランー１，
３−ジオンを例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフ
ラン、エーテルマタはトルエンなど）の存在下約−７８
℃〜＋６７℃の低温で、水素化リチウム・アルミニウム
、水素化ジインブチルアルミニウムまたはジボランとの
反応で還元して、式： のジオールを形成する。ジオール（Ｑ）をクロロホルミ
ル化反応に付し、即ちこれを上述の不活性有機溶媒に溶
解し、芳香族溶媒（例えばトルエン、ベンゼンまたはキ
シレン）の存在下ホスゲンと反応させて、式： のアルコール（これは新規化合物）を形成する。
アルコール〔■〕を不活性有機溶媒（例えば塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランまたはエーテル）に溶解し、次
いで約−７８℃〜＋２５℃の低温で有機塩基（例えばピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンまたはジアザビシ′クロウンデカン（ＤＢＵ））
と反応させて、式：の環状カーボネート（これ自体新規
化合物）を形成する。次いで、環状カーボネート〔■〕
をアルコーリシスに付し、即ち該環状カーボネートを炭
素数ｌ〜１２のアルカノール（アルキル−ＯＨ） （例
えばエタノール、ｎ−プロパノール、インプロパツール
、ブタ／−ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタツ
ール、オクタツール、ノネノールまたはデカノール、こ
れらの各種異性体の全てを包含、好ましくはイソプロピ
ルアルコール）と、環状カーボネート［ｌ［Ｊ：アルカ
ノールのモル比が約］：１０〜１：１００の範囲となる
ように反応させて、式： （式中、アルキルは後に定義する通り１〜１２個の炭素
を含有する） のヒドロキシカーボネート（これ自体新規化合物）を形
成する。
ン、テトラヒドロフランまたはエーテル）に溶解し、次
いで約−７８℃〜＋２５℃の低温で有機塩基（例えばピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンまたはジアザビシ′クロウンデカン（ＤＢＵ））
と反応させて、式：の環状カーボネート（これ自体新規
化合物）を形成する。次いで、環状カーボネート〔■〕
をアルコーリシスに付し、即ち該環状カーボネートを炭
素数ｌ〜１２のアルカノール（アルキル−ＯＨ） （例
えばエタノール、ｎ−プロパノール、インプロパツール
、ブタ／−ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタツ
ール、オクタツール、ノネノールまたはデカノール、こ
れらの各種異性体の全てを包含、好ましくはイソプロピ
ルアルコール）と、環状カーボネート［ｌ［Ｊ：アルカ
ノールのモル比が約］：１０〜１：１００の範囲となる
ように反応させて、式： （式中、アルキルは後に定義する通り１〜１２個の炭素
を含有する） のヒドロキシカーボネート（これ自体新規化合物）を形
成する。
形成後、次いでヒドロキシカーボネートＣＩ［］をトシ
ル化（または他の方法で保護）し、即ち該ヒドロキシカ
ーボネート（塩化メチレン、およびピリジン、トリエチ
ルアミンまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基性溶
剤に溶解）を塩化トシルまたは他の保護剤（例えばメタ
ンスルホニルクロリド（塩化メシル）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物）と反応させて、式： のトンレーｔ４１ＶＪまたは他の保護化合物（これ自体
新規化合物）を形成する。次に、ドアレート〔１ｖ〕を
不活性溶剤（例えばジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミド）に溶解し、これをシアン化アルカリ金
属（例えばＮａＣＮまたはＫＣＮ）と、トシレート〔■
〕ニジアン化物のモル比が約１＝１〜１０：１の範囲と
なるように、不活性雰囲気（例えばアルゴン雰囲気）巾
約８０〜１３０℃の高温で反応させてシアン化し、式：
のシアノカーボネート（これ自体新規化合物）を形成す
る。その後、シアノカーボネート〔■〕を例えばトルエ
ンまたは他の不活性有機溶剤（テトラヒドロフラン、塩
化メチレンまたはエーテル）の存在下、約−７８℃〜０
℃の低温で水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させ
て還元し、式：（式中、波線はヒドロキシル基が環に対
しトランスまたはシスのいずれであってもよいことを示
す）のへミアセクール［Ｒ］を形成することができる。
ル化（または他の方法で保護）し、即ち該ヒドロキシカ
ーボネート（塩化メチレン、およびピリジン、トリエチ
ルアミンまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基性溶
剤に溶解）を塩化トシルまたは他の保護剤（例えばメタ
ンスルホニルクロリド（塩化メシル）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物）と反応させて、式： のトンレーｔ４１ＶＪまたは他の保護化合物（これ自体
新規化合物）を形成する。次に、ドアレート〔１ｖ〕を
不活性溶剤（例えばジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミド）に溶解し、これをシアン化アルカリ金
属（例えばＮａＣＮまたはＫＣＮ）と、トシレート〔■
〕ニジアン化物のモル比が約１＝１〜１０：１の範囲と
なるように、不活性雰囲気（例えばアルゴン雰囲気）巾
約８０〜１３０℃の高温で反応させてシアン化し、式：
のシアノカーボネート（これ自体新規化合物）を形成す
る。その後、シアノカーボネート〔■〕を例えばトルエ
ンまたは他の不活性有機溶剤（テトラヒドロフラン、塩
化メチレンまたはエーテル）の存在下、約−７８℃〜０
℃の低温で水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させ
て還元し、式：（式中、波線はヒドロキシル基が環に対
しトランスまたはシスのいずれであってもよいことを示
す）のへミアセクール［Ｒ］を形成することができる。
かかるヘミアセタール〔ｋ」〔これはまた（エキソ）ま
たは（エンド）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１■
１−ベンゾピラン−３−オールと称することもある〕を
用いて、スプラーグのＵ、５．特許第４１４３０５４号
に記載の各種７−オキサビシクロへブタンプロスタグラ
ンジン誘導体を製造することができる。
たは（エンド）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１■
１−ベンゾピラン−３−オールと称することもある〕を
用いて、スプラーグのＵ、５．特許第４１４３０５４号
に記載の各種７−オキサビシクロへブタンプロスタグラ
ンジン誘導体を製造することができる。
加えて、本発明によれば、一般式：
えは−〇−トシル、−〇−メシルまたは一〇−トリフル
オロメタンスルホニル）または−ＣＮ、およびＡが−ｏ
ｃｃｚの場合Ｂは−ＯＨ１八が一〇〇 。
オロメタンスルホニル）または−ＣＮ、およびＡが−ｏ
ｃｃｚの場合Ｂは−ＯＨ１八が一〇〇 。
１
〇
一〇−保護基（例えば−〇−トシル、−〇−メジ／Ｌｔ
たは−０−）、ＩＪフルオロメタンスルホニル）または
−ＣＮの場合Ｂは−ＯＨである）で示される、７−オキ
サビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体の製造に
用いる新規中間体が提供される。
たは−０−）、ＩＪフルオロメタンスルホニル）または
−ＣＮの場合Ｂは−ＯＨである）で示される、７−オキ
サビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体の製造に
用いる新規中間体が提供される。
このように上記式〔■１〕でカバーされる本発明の新規
化合物は、以下に示す構造式を有する。
化合物は、以下に示す構造式を有する。
（式中、アルキルはインプロピルが好ましい）０ ０
（式中、アルキルはイソプロピルが好ましい）（式中、
アルキルはイソプロピルが好ましい）上述の如く製造さ
れる本発明に係る他の新規化合物は、以下に示す構造式
を有する。
アルキルはイソプロピルが好ましい）上述の如く製造さ
れる本発明に係る他の新規化合物は、以下に示す構造式
を有する。
本発明の新規中間体を示すこれらの各柱式は、かかる中
間体の全ての立体異性体を包含する。
間体の全ての立体異性体を包含する。
本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」きしては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、インヘキシル、ヘプ
チル、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、２＋ ２
＋ ４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこ
れらの基のハロ置換基（例えばＦＳＢｒ、Ｃ／もしくは
１、またはＣＦ３）、アルコキシ置換基、アリール置換
基、アリールアルキル置換基、ハロアＩＪ −ル置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル
置換基を有するものが挙げられる。
ル」きしては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、インヘキシル、ヘプ
チル、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、２＋ ２
＋ ４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこ
れらの基のハロ置換基（例えばＦＳＢｒ、Ｃ／もしくは
１、またはＣＦ３）、アルコキシ置換基、アリール置換
基、アリールアルキル置換基、ハロアＩＪ −ル置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル
置換基を有するものが挙げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロオクチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシフミドデシル（これらのいずれかは１
または２個のＩ＼ロゲン、ｌまたは２個の低級アルキル
基および／または低級アルコキン基で置換されてよい）
が挙げられる。
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロオクチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシフミドデシル（これらのいずれかは１
または２個のＩ＼ロゲン、ｌまたは２個の低級アルキル
基および／または低級アルコキン基で置換されてよい）
が挙げられる。
本明細書で用いる語句「アリール」またはｊＡｒ」とは
、環部に６〜１０個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル（置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン（Ｃ／、Ｂ「またはＦ）または低級アルコ
キシ）が挙げられる。
、環部に６〜１０個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル（置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン（Ｃ／、Ｂ「またはＦ）または低級アルコ
キシ）が挙げられる。
本明細四で用いる語句［°アラルキル」、［アリ語句「
低級アルコキン」、「アルコキシ」または「アラルコキ
シ」としては、上記低級アルキル、アルキルまたはアラ
ルキル基が酸素原子に結合したものを包含する。
低級アルコキン」、「アルコキシ」または「アラルコキ
シ」としては、上記低級アルキル、アルキルまたはアラ
ルキル基が酸素原子に結合したものを包含する。
本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハ０」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素か好まし
い。
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素か好まし
い。
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜」二、認めら
れるであろう。
れるであろう。
本発明化合物は、Ｕ、 Ｓ、特許第４１４３０５４号に
記載の７−オキサビシクロへブタンプロスタグランジン
誘導体の製造の中間体として有用である。これらのプロ
スタグランジン類は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症
または脳血栓症など）の治療に対し血小板凝集抑制剤と
して有用な心臓血管剤である。またこれらは、選択性ト
ロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤およびシンセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治
療に対し血管拡張効果を有する。該プロスタグランジン
類は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種ＩＪｍ乳動
物種（例えばネコ、イヌ等）に、約１〜１００”＋９／
Ｋｇ、好ましくは約１〜ｓＯｑ／Ｋｇ、特に好ましくは
約２〜２５■／Ｋｙの用量範囲の有効はで経口または非
経口投与することができ、これらは１日１回または２〜
４回に分けて投与される。
記載の７−オキサビシクロへブタンプロスタグランジン
誘導体の製造の中間体として有用である。これらのプロ
スタグランジン類は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症
または脳血栓症など）の治療に対し血小板凝集抑制剤と
して有用な心臓血管剤である。またこれらは、選択性ト
ロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤およびシンセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治
療に対し血管拡張効果を有する。該プロスタグランジン
類は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種ＩＪｍ乳動
物種（例えばネコ、イヌ等）に、約１〜１００”＋９／
Ｋｇ、好ましくは約１〜ｓＯｑ／Ｋｇ、特に好ましくは
約２〜２５■／Ｋｙの用量範囲の有効はで経口または非
経口投与することができ、これらは１日１回または２〜
４回に分けて投与される。
次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。例
中、全ての温度単位は他に特別な指示がなければ℃で表
わす。
中、全ての温度単位は他に特別な指示がなければ℃で表
わす。
実施例
（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１１１−
ベンゾピラン−３−オールの製造ニーＡ、（１α、２β
、３βＩ４α）−７スーエキソー７−オキサビシクロ［
２，２，ｌ）へブタン・２゜３−ジメタツール ４００−の乾燥１”ＨＦ中の水素化リチウム・アルミニ
ウム１１．４Ｆ（３００ミリモル、１．６当量）の懸濁
液に、４００−の乾燥Ｔ ＨＦ中のｕ、 ｓ。
ベンゾピラン−３−オールの製造ニーＡ、（１α、２β
、３βＩ４α）−７スーエキソー７−オキサビシクロ［
２，２，ｌ）へブタン・２゜３−ジメタツール ４００−の乾燥１”ＨＦ中の水素化リチウム・アルミニ
ウム１１．４Ｆ（３００ミリモル、１．６当量）の懸濁
液に、４００−の乾燥Ｔ ＨＦ中のｕ、 ｓ。
特許第４１４３０５４号の実施例１の記載に準じ製Δ
造した３２ｇの（エキソ）へキサヒドロ−４，７−エポ
キシイソベノゾフランー１，３−ジオン（シス−エキソ
−アルデヒド）（１９０ミリモル）の溶液を０℃で１時
間にわたって滴下する。反応混合物を２５℃で１８時間
攪拌し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液をゆっく
り加えて急冷し、沖過する。固体を１００一部のＣＨ２
Ｃ／２で３回洗う。
キシイソベノゾフランー１，３−ジオン（シス−エキソ
−アルデヒド）（１９０ミリモル）の溶液を０℃で１時
間にわたって滴下する。反応混合物を２５℃で１８時間
攪拌し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液をゆっく
り加えて急冷し、沖過する。固体を１００一部のＣＨ２
Ｃ／２で３回洗う。
集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して３２ｇ
の標記ジオールを無色固体で得る。
の標記ジオールを無色固体で得る。
Ｂ、（１α、２β、３β、４α）−シス−エキソ−２−
ヒドロキシメチル−３−クロロオキ７カルポニルオキシ
メチルー７−オキサピンクロ〔２゜２．１〕へブタン、
および Ｃ６（１α、２βＩ３β、４α）−７スーエキソー７−
オキサビシクロ［２，２，１３へブタン・２゜３−ジメ
タツール・カーボネート ４０ｍ１の乾燥Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ中の標記Ａジオール１０
ｇ（６３，２ミｌＪモル）の溶液に攪拌下、ホスゲンの
１２．５重量％トルエン溶液５５ｍ／（６３，２ミリモ
ル、１当量）を０℃で３０分にわたって滴下する。
ヒドロキシメチル−３−クロロオキ７カルポニルオキシ
メチルー７−オキサピンクロ〔２゜２．１〕へブタン、
および Ｃ６（１α、２βＩ３β、４α）−７スーエキソー７−
オキサビシクロ［２，２，１３へブタン・２゜３−ジメ
タツール・カーボネート ４０ｍ１の乾燥Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ中の標記Ａジオール１０
ｇ（６３，２ミｌＪモル）の溶液に攪拌下、ホスゲンの
１２．５重量％トルエン溶液５５ｍ／（６３，２ミリモ
ル、１当量）を０℃で３０分にわたって滴下する。
次いで反応混合物にアルゴンを１５分間吹込む。
混合物を濃縮して、粗油状物形状の標記１１化合物を得
る。
る。
標記Ｂ油状物を３０ｒｎｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ！２に溶解
し、−５０℃に冷却する。この溶液に、１０−のＣｌ１
２Ｃ１２中のピリジン１０−の溶液を滴下する。
し、−５０℃に冷却する。この溶液に、１０−のＣｌ１
２Ｃ１２中のピリジン１０−の溶液を滴下する。
混合物を１０分間攪拌し、［１２０で急冷する。次に混
合物をＣｌ−１２６ｊ２で十分に抽出する。有機抽出物
をＭ ｇ Ｓ Ｏ４上で乾燥し、濃縮して標記Ｃ環状カ
ーボネートを結晶固体で得る（１０．７ｙ）。
合物をＣｌ−１２６ｊ２で十分に抽出する。有機抽出物
をＭ ｇ Ｓ Ｏ４上で乾燥し、濃縮して標記Ｃ環状カ
ーボネートを結晶固体で得る（１０．７ｙ）。
Ｄ、（１α、２β、３β、４α）−シス−エキソ−２−
ヒドロキシメチル−３−イソプロピルオキシカルボニル
オキシメチル−７−オキサビシクロ（２，２，１］ヘプ
タン インプロパツール１００−中の標記Ｃ環状カーボネート
１０．７ｇ（５８，１ミリモル）の混合物を２４時間還
流する。過剰のインプロパツールを減圧除去して、標記
Ｄヒドロキシカーボネート１４゜４ｇを粘稠油状物で得
る。
ヒドロキシメチル−３−イソプロピルオキシカルボニル
オキシメチル−７−オキサビシクロ（２，２，１］ヘプ
タン インプロパツール１００−中の標記Ｃ環状カーボネート
１０．７ｇ（５８，１ミリモル）の混合物を２４時間還
流する。過剰のインプロパツールを減圧除去して、標記
Ｄヒドロキシカーボネート１４゜４ｇを粘稠油状物で得
る。
Ｅ、（１α、２β、３β、４α）−シス−エキソ−２−
ｐ−トルエンスル゛ホニルオキシメチル−３−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル−７−オキサビシク
ロ（２，ｚ、ｔＪヘプタンＣＨ２Ｃｌ２３〇−中の標記
Ｄヒドロキシカーボネート１９．７１８０ミリモル）お
よびピリジン１２゜８ｍ／（１６０ミリモノペ２当量）
の溶液に、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド１８．５ｇ
（９６ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５
℃で３６時間攪拌し、次いでエーテル２００ｒｎｌで希
釈し１１００ｒｎｌで洗う。有機層をＭｇ５０４上で乾
燥し、濃縮して３２．８９の粗標記Ｅトシレートを得る
。
ｐ−トルエンスル゛ホニルオキシメチル−３−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル−７−オキサビシク
ロ（２，ｚ、ｔＪヘプタンＣＨ２Ｃｌ２３〇−中の標記
Ｄヒドロキシカーボネート１９．７１８０ミリモル）お
よびピリジン１２゜８ｍ／（１６０ミリモノペ２当量）
の溶液に、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド１８．５ｇ
（９６ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５
℃で３６時間攪拌し、次いでエーテル２００ｒｎｌで希
釈し１１００ｒｎｌで洗う。有機層をＭｇ５０４上で乾
燥し、濃縮して３２．８９の粗標記Ｅトシレートを得る
。
Ｆ、（１α、２β、３β、４α）−シス−エキソ−２−
７アノメチルー３−イソプロピルオキシカルボニルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ〔２，２，１）ヘプタン ＤＭＳＯ２０−中の標記Ｅ粗トシレート２４．０ｆｃ６
０ミリモル）の溶液に攪拌下、シアン化ナトリウム粉６
．０ｇ（１２０ミリモル、２当量）を加える。混合物を
アルゴン雰囲気下、９０〜９５℃で１．５時間加熱する
。冷却した混合物を水５〇−で希釈し、１００ｍ１部の
エーテルで５回抽出する。エーテル抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、７０ロジル（ｆｌｏｒｏｓｉｌ ）床
で沖過する。炉液を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン
で再結晶して、８．４ｇの標記ｌ゛シアノカーボネート
淡荷色結晶固体で得る。
７アノメチルー３−イソプロピルオキシカルボニルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ〔２，２，１）ヘプタン ＤＭＳＯ２０−中の標記Ｅ粗トシレート２４．０ｆｃ６
０ミリモル）の溶液に攪拌下、シアン化ナトリウム粉６
．０ｇ（１２０ミリモル、２当量）を加える。混合物を
アルゴン雰囲気下、９０〜９５℃で１．５時間加熱する
。冷却した混合物を水５〇−で希釈し、１００ｍ１部の
エーテルで５回抽出する。エーテル抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、７０ロジル（ｆｌｏｒｏｓｉｌ ）床
で沖過する。炉液を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン
で再結晶して、８．４ｇの標記ｌ゛シアノカーボネート
淡荷色結晶固体で得る。
Ｇ、（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−ｌ
Ｉｌ−ベンゾピラン−３−オール２０−の乾燥トルエン
中の４．４３９の標記Ｆシアノカーボネート（１７，５
１ミリモル）の溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの２５重量％トルエン溶液６０ｍ／（１
０５ミｌＪモル、２当量）を滴下する。−７８℃で４時
間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷す
る。
Ｉｌ−ベンゾピラン−３−オール２０−の乾燥トルエン
中の４．４３９の標記Ｆシアノカーボネート（１７，５
１ミリモル）の溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの２５重量％トルエン溶液６０ｍ／（１
０５ミｌＪモル、２当量）を滴下する。−７８℃で４時
間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷す
る。
混合物を２５℃に加温し、５０−のＩＮ−塩酸を加える
。有機層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和にし
、塩化メチレンで数回抽出する。集めた有機抽出物を無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して２．９８９の粗標記
Ｇヘミアセタールを得る。
。有機層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和にし
、塩化メチレンで数回抽出する。集めた有機抽出物を無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して２．９８９の粗標記
Ｇヘミアセタールを得る。
標記Ｇヘミアセタールを用い、スプラーグのＵ。
Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に阜じて７−オキサ
ビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体を製造する
ことができる。
ビシクロへブタンプロスタグランジン誘導体を製造する
ことができる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外１名 第１頁の続き
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外１名 第１頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 のジオン（メン無水物）を還元して式、のジオールを形
成し、該ジオールをホスゲンとの反応でクロロホルミル
化して式、 のアルコールを形成し、該アルコールをピリジンと反応
させて式、 の環状カーボネートを形成し、該環状カーボネートをア
ルカノールと反応させて式、 のアルコールを形成し、該アルコールを保護化合物と反
応させて式、 の保護アルコールを形成し、該保護アルコールをシアン
化物と反応させて式、 のシアノカーボネートを形成し、次いで該シアノカーボ
ネートを還元して式、 のヘミアセタールを得ることを特徴とする上記へミアセ
タールの製造方法。 ２、ジオン（メン無水物）を水素化リチウム・アルミニ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはジボラン
と反応させて還元する前記第１項記載の方法。 ３、アルカノールが１〜１２個の炭素を有する前記第１
項記載の方法。 ４、アルカノールがインプロパツールである前記第３項
記載の方法。 ５、［［基がトシル、メシル、トリフルオロメタンスル
ホニルまたはハロゲンである前記１１項記載の方法。 ６、シアン化物がシアン化アルカリ金属である０１１記
第１項記載の方法。 ７、シアン化アルカリ金属がシアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウムである前記第６項記載の方法。 ８、シアノカーボネートを水素化ジイソブチルアルミニ
ウムとの反応で還元してヘミアセタールを得る前記第１
項記載の方法。 ９、式、 す 〔式中、Ａは一〇Ｇに／ 、−ω］、−〇−保護基ま１ たは−ＣＮ、およびＡが一０ＣＣ／の場合Ｂは−ＯＨ１
１ Ａが一０ｆ−１，−〇−保護基または−ＣＮ の場合Ｂ
は一０ＣＯ・アルキルである」 １ で示される、７−オキサビシクロへプタンプロスタダラ
ンジン誘導体の製造に用いる中間体。 １０、式： の前記第９項記載の中間体。 １１、式： の前記Ｎ９項記載の中間体。 １２、アルキルがイソプロピルである前記第１１項記載
の中間体。 １３、式； の前記第９項記載の中間体。 １４、保護基がトシルまたはメシルである前記第１３項
記載の中間体。 １５、式： の前記第９項記載の中間体。 １６．アルキルがインプロピルである前記第１５項記載
の中間体。 １７、式、 で示される、７−オキサビシクロへブタンプロスタグラ
ンジン誘導体の製造に用いる中間体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/543,564 US4515972A (en) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | Intermediates and method for producing intermediates useful in the preparation of 7-oxabicycloheptane prostaglandin derivatives |
| US543564 | 1995-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60105681A true JPS60105681A (ja) | 1985-06-11 |
Family
ID=24168562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59219336A Pending JPS60105681A (ja) | 1983-10-19 | 1984-10-17 | ７―オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン誘導体の製造に有用な中間体の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515972A (ja) |
| JP (1) | JPS60105681A (ja) |
| CA (1) | CA1212681A (ja) |
| DE (1) | DE3437890A1 (ja) |
| FR (1) | FR2553775B1 (ja) |
| GB (1) | GB2148291B (ja) |
| IT (1) | IT1178581B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3424525A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-16 | Kernforschungsanlage Jülich GmbH, 5170 Jülich | Verfahren zur herstellung von (pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch)f-alkyl- und arylverbindungen durch halogenaustausch |
| DE3617715A1 (de) * | 1986-05-27 | 1987-12-03 | Bayer Ag | Oxa-bicyclo(2.2.1)hepten-derivate |
| CN104817568B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-04-12 | 遵义医学院 | 5,6‑双脱氢去甲斑蝥醇衍生物及其抗肿瘤应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4522949A (en) * | 1983-10-20 | 1985-06-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents |
| US4513103A (en) * | 1983-10-21 | 1985-04-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4536513A (en) * | 1984-03-14 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
-
1983
- 1983-10-19 US US06/543,564 patent/US4515972A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-10 CA CA000465074A patent/CA1212681A/en not_active Expired
- 1984-10-10 FR FR8415560A patent/FR2553775B1/fr not_active Expired
- 1984-10-11 GB GB08425682A patent/GB2148291B/en not_active Expired
- 1984-10-16 DE DE19843437890 patent/DE3437890A1/de not_active Ceased
- 1984-10-17 JP JP59219336A patent/JPS60105681A/ja active Pending
- 1984-10-18 IT IT23216/84A patent/IT1178581B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1212681A (en) | 1986-10-14 |
| IT1178581B (it) | 1987-09-09 |
| IT8423216A1 (it) | 1986-04-18 |
| FR2553775A1 (fr) | 1985-04-26 |
| GB2148291A (en) | 1985-05-30 |
| GB8425682D0 (en) | 1984-11-14 |
| IT8423216A0 (it) | 1984-10-18 |
| US4515972A (en) | 1985-05-07 |
| FR2553775B1 (fr) | 1986-12-26 |
| GB2148291B (en) | 1987-01-07 |
| DE3437890A1 (de) | 1985-05-09 |
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