TW202334107A - 茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(1)的結構,其中R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;A為氧或2-(苯磺醯基)亞肼基;以及B為CH
2OH或CO
2R
3,其中R
3為甲基或乙基。式(1)包含E/Z異構物。
Description
本發明是有關於一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物及其製造方法。
噁庚因化合物大多數具有良好的生物活性以及藥物活性,尤其是在治療中樞神經系統方面有很好的生物藥理表現。例如,杜西平(Doxepin) 就是很典型用來治療抑鬱症,焦慮症,蕁麻疹和睡眠障礙的藥物。而奧洛他定(Olopatadine)及伊索克酸(Isoxepac) 被廣泛用於對抗過敏和鎮痛方面的治療。
目前在合成噁庚因骨架結構時,常涉及鈀或其他重金屬的催化,此方法不僅會造成環境汙染,也不符合經濟效益。此外,在藥物合成過程使用重金屬,其在分離過程無法完全去除,容易導致重金屬在生物體內殘留,導致細胞凋亡。
根據本發明之各種實施方式,提供一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(1)的結構:
式(1);
其中式(1)包含E/Z異構物;R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;A為氧或2-(苯磺醯基)亞肼基;以及B為CH
2OH或CO
2R
3,其中R
3為甲基或乙基。
根據本發明之某些實施方式,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(2)的結構:
式(2);
其中式(2)包含E/Z異構物;R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組; R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。
根據本發明之某些實施方式,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(3)的結構,其中式(3)包含E/Z異構物:
式(3)。
根據本發明之某些實施方式,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(4)的結構:
式(4);
其中式(4)包含E/Z異構物;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。
根據本發明之某些實施方式,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(5)的結構:
式(5);
其中式(5)包含E/Z異構物;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。
根據本發明之某些實施方式,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(6)的結構:
式(6);
其中式(6)包含E/Z異構物;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;以及R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組。
根據本發明之各種實施方式,提供一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,其衍生自式(2) 所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,包含以下式(7)的結構:
式(7);
其中式(7)包含E/Z異構物;R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組; R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。
根據本發明之各種實施方式,提供一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物的製造方法,包括混合具有以下式(A)結構的1,3-茚滿二酮化合物、三芳基膦、具有以下式(B)結構的二炔酸酯及第一有機溶劑,以形成混合物:
式(A),
式(B);
其中R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;R
3為甲基或乙基;以及將上述混合物置於室溫至約60°C下反應約12~36小時,獲得如上述具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
根據本發明之某些實施方式,此製造方法還包含將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與對甲苯磺醯肼及第二有機溶劑在室溫至約78°C下反應約8~16小時,獲得如上述具有式(5)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
根據本發明之某些實施方式,此製造方法還包含將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與氫化鋁鋰及第三有機溶劑在約0°C至約5°C下反應,獲得如上述具有式(6)及式(7)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備,下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述;但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。以下所揭露的各實施例,在有益的情形下可相互組合或取代,也可在一實施例中附加其他的實施例,而無須進一步的記載或說明。
於本文中,除非內文中對於冠詞有所特別限定,否則「一」與「該」可泛指單一個或多個。將進一步理解的是,本文中所使用之「包含」、「包括」、「具有」及相似詞彙,指明其所記載的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件與/或組件,但不排除其所述或額外的其一個或多個其它特徵、區域、整數、步驟、操作、元件、組件,與/或其中之群組。
本揭示之一態樣,提供一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(1)的結構:
式(1)。
在式(1)中,R選自由氫(H)、氯(Cl)、氟(F)及甲基(methyl)所組成的群組;R
1為苯基(phenyl)或4-叔丁基苯基(4-
tBu-phenyl);R
2選自由苯基、4-甲基苯基(4-Me-phenyl)、3-甲氧基苯基(3-OMe-phenyl)、4-氟苯基(4-F-phenyl)、4-氯苯基(4-Cl-phenyl)、4-溴苯基(4-Br-phenyl)、4-氰基苯基(4-CN-phenyl)、4-硝基苯基(4-NO
2-phenyl)、2-萘基(2-naphthyl)、2-噻吩基(2-thienyl)及異丙基(isopropyl)所組成的群組;A為氧或2-(苯磺醯基)亞肼基;以及B為CH
2OH或CO
2R
3,其中R
3為甲基或乙基。
式(1)包含E/Z異構物。也就是說,式(1)可以包含以下式(1-1)所示的E異構物,以及以下式(1-2)所示的Z異構物。
式(1-1),
式(1-2)
在一些實施方式中,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有以下式(2)的結構:
式(2)。
在式(2)中,R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組;R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。式(2)包含E/Z異構物。
具體而言,本揭示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以具有如以下式(3)所示的結構:
式(3)。
式(3)包含如以下式(3-1)所示的E異構物及如式(3-2)所示的Z異構物:
式(3-1)、
式(3-2)。
在一些實施方式中,本揭示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以具有一個或多個R基團。舉例而言,茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以具有以下式(4)的結構:
式(4)。
式(4)包含E/Z異構物。在式(4)中,R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。在一實例中,R
1及R
2為苯基,R
3為乙基。
在一些實施方式中,上述式(1)~式(4)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以與其他試劑反應,而將其官能基置換獲得衍生物,可以有效提高後續之應用。
在一些實施方式中,上述式(2)的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以與對甲苯磺醯肼反應而獲得具有以下式(5)的結構:
式(5)。
在式(5)中,R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及R
3為甲基或乙基。在一實例中,R
1及R
2為苯基,R
3為甲基。式(5)包含E/Z異構物。
在一些實施方式中,上述式(2)的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以與氫化鋁鋰(Lithium Aluminium Hydride,LAH)反應而獲得具有以下式(6)及式(7)的結構:
式(6)、
式(7)。
在式(6)中,R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組。式(6) 包含E/Z異構物。
式(7)中的R
1及R
2與式(6)中的R
1及R
2相同,且R
3為甲基或乙基。在一實例中,R
1及R
2為苯基,R
3為甲基。式(7)包含E/Z異構物。
本揭示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物具有高度官能基化,且其E/Z異構物容易分離。本揭示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物的結構對於新藥開發具有很大的潛力。例如,可應用於半合成製備可以抑制COX-2活性的藥物(-)-Lucidumone。
本揭示之另一態樣,提供一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物的製造方法,包括以下步驟。混合具有以下式(A)結構的1,3-茚滿二酮化合物、三芳基膦、具有以下式(B)結構的二炔酸酯及第一有機溶劑,以形成混合物:
式(A)、
式(B)。
在式(A)中,R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組,且可以有一個或多個R取代基;R
2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組。在式(B)中,R
1為苯基或4-叔丁基苯基;R
3為甲基或乙基。在一些實施方式中,R
1與R
2為相同的基團。在其他實施方式中,R
1與R
2為不同的基團。
在一些實施方式中,三芳基膦包含三苯基膦(PPh
3)、三間甲苯基膦(P(m-tolyl)
3)、三對甲苯基膦(P(p-tolyl)
3)、三對氟苯基膦 (P(p-F-Ph)
3)、三對氯苯基膦(P(p-Cl-Ph)
3)及二苯基甲苯基膦(PPh
2(p-tolyl))。在一些實施方式中,第一有機溶劑包括甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、二氯甲烷、乙腈或苯。
之後,將上述混合物置於室溫至約60°C下反應12~36小時獲得如上述具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。例如,在約15°C、20°C、25°C、30°C、35°C、40°C、45°C、50°C或55°C下反應約14、16、18、20、22、24、26、28、30、32或34小時。在一些實施方式中,上述混合物在反應24小時並純化後,獲得具有E異構物及Z異構物的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。此製造方法對空氣敏感度低,因此不需在氮氣保護下操作。
具體而言,利用膦介導2-芳香亞甲基-1,3-茚滿二酮化合物及二炔酸酯進行 [4+3] 環化,生成具有高度官能基化的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
舉例而言,前述式(3-1)及式(3-2)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物的製造方法可以由以下反應式表示。
如上反應式所示,在反應試管中,加入標記為1a的2-亞芐基-1,3-茚滿二酮(2-benzylidene-indane-1,3-diones,0.20 mmol)及三苯基膦 (0.20 mmol)。之後,標記為2a的5-苯基戊烷-2,4-二炔甲酸甲酯(methyl 5-phenylpenta-2,4-diynoate,0.24mmol)及甲苯(toluene, 3 mL)混合加入反應試管中。此混合物在常溫下反應24小時。
當反應結束後,用正己烷以矽膠管柱層析去除甲苯,剩餘的混合物真空濃縮後,再藉由己烷和乙酸乙酯進行管柱層析分離混合物,以獲得式(3-1)及式(3-2)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物(在上式中分別標記為3a及3a’)。
上述標記為3a的甲基(E)-2-(6-氧代-2,5-二苯基-5,6-二氫-4H-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl(
E)-2-(6-oxo-2,5-diphenyl-5,6-dihydro-4
H-indeno[1,2-
b] oxepin-4-ylidene) acetate)其性質量測結果如下。產率56% (35.2 mg);黃色固體;熔點 176~178
oC;
R
f = 0.20 (己烷/乙酸乙酯 = 9:1);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.49–7.39 (m, 8H), 7.32–7.23 (m, 3H), 7.18–7.14 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.77 (s, 3H) ppm;
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 192.8, 167.1, 166.5, 151.1, 150.7, 142.6, 139.8, 135.3, 132.8, 131.2, 129.8, 129.7, 128.7, 128.6, 127.6, 126.8, 126.1, 122.1, 118.5, 117.3, 113.6, 110.1, 51.4, 38.8 ppm;FT-IR (KBr)
ṽ:2951, 1708, 1599, 1161 (cm
−1);HRMS (ESI
+):C
28H
21O
4[M+H]
+計算值421.1434,實測值421.1431。
上述標記為3a’的甲基(Z)-2-(6-氧代-2,5-二苯基-5,6-二氫-4H-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl(
Z)-2-(6-oxo-2,5-diphenyl-5,6-dihydro-4
H-indeno[1,2-
b] oxepin-4-ylidene) acetate)其性質量測結果如下。產率 13% (8.2 mg);黃色固體;熔點 176−178
oC;
R
f = 0.29 (己烷/乙酸乙酯 = 9:1);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.83 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.50–7.41 (m, 6H), 7.35–7.23 (m, 5H), 7.20–7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H) ppm;
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 192.9, 167.2, 167.2, 150.5, 149.5, 141.7, 139.6, 135.4, 133.0, 131.2, 129.9, 129.6, 128.7, 128.6, 127.1 (2C), 126.3, 122.1, 118.7, 115.1, 111.9, 105.4, 51.3, 48.5 ppm;FT-IR (KBr)
ṽ:2917, 1700, 1596, 1155 (cm
−1);HRMS (ESI
+): C
28H
20O
4[M]
+計算值420.1356,實測值420.1348。
在一些實施方式中,此方法還包括以下步驟。將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與對甲苯磺醯肼及第二有機溶劑在室溫至約78°C下反應約8~16小時,獲得如上述具有式(5)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。例如,在約15°C、20°C、25°C、30°C、35°C、40°C、45°C、50°C、55°C、60°C、65°C、70°C或75°C下反應約10、12或14小時。在一些實施方式中,第二有機溶劑包括乙醇、1,2-二氯乙烷、或己烷。
舉例而言,以上述式(3-1)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以與對甲苯磺醯肼反應而置換其官能基,獲得具有以下式(5-1)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
式(5-1)
式(5-1)包含E/Z異構物,且其製造方法可以由以下反應式表示。
如上反應式所示,在反應試管中,先加入標記為3a的甲基(E)-2-(6-氧代-2,5-二苯基-5,6-二氫-4H-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl (
E)-2-(6-oxo-2,5-diphenyl-5,6-dihydro-4
H-indeno[1,2-
b] oxepin-4-ylidene), 0.030 mmol),並使其溶於乙醇(2mL)。之後,將對甲苯磺醯肼 (
p-toluenesulfonyl hydrazide, 0.045 mmol)加入反應試管中,使上述反應混合物在78°C 下回流12小時。
當反應完成後,混合物冷卻至0°C加入乙酸乙酯(ethyl acetate, 3 mL)和異丙醇(isopropyl alcohol, 3 mL),並以真空濃縮去除乙醇、乙酸乙酯及異丙醇。再藉由己烷和乙酸乙酯進行管柱層析分離混合物,以獲得式(5-1)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物(在上式中分別標記為5/5’)。
上述標記為5/5’的甲基 (E) -2- ((E)-2,5-二苯基-6-(2-(苯磺醯基)亞肼基)-5,6-二氫-4氫-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl (
E)-2-((
E)-2,5-diphenyl-6-(2-(phenylsulfonyl) hydrazineylidene)-5,6-dihydro-4
H-indeno[1,2-
b] oxepin-4-ylidene) acetate)其性質量測結果如下。產率 88% (12.0 mg),觀察到無法分離的順反異構物(
E/Z= 91:9);黃色黏稠固體;
R
f = 0.20 (己烷/乙酸乙酯 = 7:3);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.77–7.73 (m, 2H), 7.71 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.47–7.40 (m, 6H), 7.35–7.28 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.17–7.13 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm;
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 166.7, 155.3, 151.6, 151.3, 150.3, 144.2, 142.9, 138.6, 135.7, 134.1, 130.7, 129.6, 128.7, 128.6, 128.3, 128.1, 128.0, 127.6, 126.4, 126.2, 125.7, 124.6, 124.6, 118.7, 116.4, 108.7, 51.7, 39.0, 21.6 ppm;FT-IR (KBr)
ṽ:3202, 3061, 1709, 1598, 1168 (cm
−1);HRMS (ESI
+):C
35H
29N
2O
5S [M+H]
+計算值589.1792,實測值589.1782。
在一些實施方式中,此方法還包括以下步驟。將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與氫化鋁鋰及第三有機溶劑在約0°C至約5°C下反應,獲得如上述具有式(6)及式(7)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。在一些實施方式中,第三有機溶劑包括乙醇、二乙醚或四氫呋喃。
舉例而言,以上述式(3-1)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可以與氫化鋁鋰反應而置換其官能基,獲得具有以下式(6-1)及式(7-1)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物:
式(6-1)、
式(7-1)。
式(6-1)及式(7-1)皆包含E/Z異構物,且其製造方法可以由以下反應式表示。
如上反應式所示,在反應試管中,先加入甲基(E)-2-(6-氧代-2,5-二苯基-5,6-二氫-4H-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl (
E)-2-(6-oxo-2,5-diphenyl-5,6-dihydro-4
H-indeno[1,2-
b] oxepin-4-ylidene), 0.1 mmol)、四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF , 2mL),並在 0°C 下添加氫化鋁鋰(Lithium Aluminium Hydride , LAH 1.0 M 溶在四氫呋喃中)(0.2 mmol)懸浮液。之後,上述反應混合物在0°C下攪拌30分鐘後緩慢回到室溫。例如,在約0.5小時至約1.5小時後回到室溫。
當反應完成後,混合物冷卻至0°C加入乙酸乙酯(ethyl acetate, 3 mL)和異丙醇(isopropyl alcohol, 3 mL),再加入碳酸鉀(potassium carbonate, 2 mL)攪拌10分鐘。將產生的固體過濾,水層用乙酸乙酯(ethyl acetate, 10 mL)萃取三次,有機層用飽和氯化鈉洗滌,混合溶液使用真空濃縮去除乙酸乙酯後,用硫酸鈉(sodium sulfate)乾燥除水。再藉由己烷和乙酸乙酯進行管柱層析分離混合物,以獲得式(6-1)及式(7-1)所示的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物(在上式中分別標記為6a/6a’及7a/7a’)。
上述標記為6a/6b’的4-(2-羥基亞乙基)-2,5-二苯基-4,5-二氫-6氫-茚並[1,2-b]噁庚因-6-酮(4-(2-hydroxyethylidene)-2,5-diphenyl-4,5-dihydro-6H-indeno[1,2-b]oxepin-6-one)其性質量測結果如下。產率 27% (10.5 mg);觀察到無法分離的順反異構物(
E/Z= 88:12);黃色黏稠固體;
R
f = 0.32 (己烷/乙酸乙酯= 7:3);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.76–7.73 (m, 2H), 7.48–7.37 (m, 6H), 7.35–7.33 (m, 2H), 7.34–7.32 (m, 2H), 7.31–7.28 (m, 1H), 7.24–7.19 (m, 2H), 7.17–7.15 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.30–7.29 (m, 3H), 7.19 (t,
J= 7.7, 6.3 Hz, 2H), 7.16–7.13 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.49 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 7.54–7.49 (dd,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.43–7.38 (dd,
J= 6.4, 6.8 Hz, 1H), 2.32–2.26 (m, 1H) ppm;
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 193.7, 167.1, 146.8, 143.1, 140.2, 136.0, 135.9, 132.8, 132.8, 131.0, 129.6, 129.0, 128.8, 128.6, 127.2, 126.6, 125.7, 121.8, 118.6, 113.4, 111.3, 59.5, 39.8 ppm;FT-IR (KBr)
ṽ:3401, 1707, 1384, 1177 (cm
−1);HRMS (ESI
+): C
27H
20O
3Na [M+Na]
+計算值415.1305,實測值415.1301。
上述標記為7a/7a’的甲基 2-(6-羥基-2,5-二苯基-5,6-二氫-4氫-茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基)乙酸酯(Methyl 2-(6-hydroxy-2,5-diphenyl-5,6- dihydro-4H-indeno[1,2-b]oxepin-4-ylidene)acetate) 其性質量測結果如下。產率45% (18.9 mg) ;白色固體;熔點 202~204
oC;
R
f = 0.66 (己烷/乙酸乙酯 = 7:3);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.84–7.81 (m, 2H), 7.53–7.48 (m, 3H), 7.44–7.38 (m, 4H), 7.34–7.30 (m, 3H), 7.24–7.22 (m, 2H), 7.19–7.15 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.20 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (d,
J= 10.8 Hz, 1H) ppm;
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 167.6, 167.4, 152.8, 152.2, 151.6, 151.0, 150.7, 150.3, 143.1, 143.0, 142.9, 142.2, 137.9, 137.8, 136.2, 136.1, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 127.7, 127.2, 127.2, 127.0, 126.4, 126.3, 123.6, 123.5, 123.4, 121.6, 118.2, 117.9, 113.5, 111.6, 107.6, 102.9, 77.7, 77.5, 52.7, 51.2, 51.1, 42.0 ppm;FT-IR (KBr)
ṽ: 3435, 2917, 1707, 1160(cm
−1);HRMS (ESI
+): C
28H
22O
4Na [M+Na]
+計算值445.1410,實測值445.1405。上述
1H及
13C NMR顯示異構物混合物。
如上所述,本揭示具有高度官能基化的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物容易進行官能基的轉換,因此可以有效提高後續之應用,對於開發新藥具有很大的潛力。本揭示利用膦為媒介來製備茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物可在常溫下反應,不必加入額外的添加劑,無副產物的產生,且空氣敏感度低,不需在氮氣保護下操作。此外,本揭示的製備方法可以同時製造E異構物及Z異構物,且其容易純化分離。與現有技術相比,本揭示提供一種成本較低、反應條件溫合且產率良好的製備方法。由於不使用重金屬催化劑(例如鈀催化劑),可以降低重金屬對環境的汙染及生物體的殘留導致細胞凋亡等問題。
雖然本發明已以實施方式揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
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無
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無
Claims (10)
- 一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(1)的結構: 式(1); 其中式(1)包含E/Z異構物; R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組; R 1為苯基或4-叔丁基苯基; R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組; A為氧或2-(苯磺醯基)亞肼基;以及 B為CH 2OH或CO 2R 3,R 3為甲基或乙基。
- 如請求項1所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(2)的結構: 式(2); 其中式(2)包含E/Z異構物; R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組; R 1為苯基或4-叔丁基苯基; R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及 R 3為甲基或乙基。
- 如請求項1所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(3)的結構: 式(3); 其中式(3)包含E/Z異構物。
- 如請求項1所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(4)的結構: 式(4); 其中式(4)包含E/Z異構物; R 1為苯基或4-叔丁基苯基; R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及 R 3為甲基或乙基。
- 如請求項1所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(5)的結構: 式(5); 其中式(5)包含E/Z異構物; R 1為苯基或4-叔丁基苯基; R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及 R 3為甲基或乙基。
- 如請求項1所述之茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,具有以下式(6)的結構: 式(6) ; 其中式(6)包含E/Z異構物; R 1為苯基或4-叔丁基苯基;以及 R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組。
- 一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物,包含以下式(7)的結構: 式(7); 其中式(7)包含E/Z異構物; R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組; R 1為苯基或4-叔丁基苯基; R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;以及 R 3為甲基或乙基。
- 一種茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物的製造方法,包括: 混合具有以下式(A)結構的1,3-茚滿二酮化合物、三芳基膦、具有以下式(B)結構的二炔酸酯及一第一有機溶劑,以形成一混合物: 式(A), 式(B); 其中R選自由氫、氯、氟及甲基所組成的群組;R 1為苯基或4-叔丁基苯基;R 2選自由苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2-萘基、2-噻吩基及異丙基所組成的群組;R 3為甲基或乙基;以及 將該混合物置於在室溫至約60°C下反應約12~36小時,獲得如請求項2所述之具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
- 如請求項8的製造方法,還包含將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與對甲苯磺醯肼及一第二有機溶劑在室溫至約78°C下反應約8~16小時,獲得如請求項5所述之具有式(5)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
- 如請求項8的製造方法,還包含將具有式(2)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物與氫化鋁鋰及一第三有機溶劑在約0°C至約5°C下反應,獲得如請求項6及請求項7所述之具有式(6)及式(7)結構的茚并[1,2-b]噁庚因-4-亞基化合物。
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