JPS5995264A - ４−置換アゼチジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバペネム誘導体の合成中間体でｉちるアゼ
チジノン誘導体（ＩＪおよびその製造法に関するもので
ある。

チェナマイシンで代表されるカルバペネム骨格をイイす
る抗生物質は強力かつ広傾囲な抗菌スペクトルを有する
ことが知られている。発明者等はその骨格合成を試み鋭
慧努力した債果、カルバペネム誘導体合成の重装中間体
であるアゼナジノン誘４体（ＩＪを合成することに成功
し本発明を完成するに全っだ。

一般式（１〕 を有する化合物においてＲは、水素原子を、低級アルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル凍たはイノブチルなどのアルキル基を；アシル
アミノ基としては芳香環に飲換基（たとえばｏ、ｍある
いはｐ位にメチル、メトキシ、クロル、ブロムまたはニ
トロ基など）を有してもよいフェニルアセチルアミン基
を、または芳香環に俗搏基（たとえば０゜ｍあるいはｐ
位にメチル、メトキシ、クロル、ブロムまたはニトロ基
など）を有してもよいフェノキシアセチルアミン基を；
アルキルアミノ基としてはトリフェニルメチルアミン基
を；アラルキル基としては、芳香環に１哉侯基（たとえ
ばｏ、ｍあるいはｐ位にメチル、メトキシ、クロル、ブ
ロムまたはニトロ基など）を有しても良いベンジル基を
；または保禮（イ呆護基としてはたとえばトリメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはアリル基など
）された１−ヒドロキシエチル基ヲ示ス。

一イ；ケ式（１）を有する化合物は以下（・て示す方法
に従って−・４ｑ造することができる。

一般式（ＩＩＪ を有する化合物においてＲは上述したものを示し、Ｒ２
ば、低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル丑たはイソブチルなどのアルキ
ル基を；アリール基としては置俟基（０１ｍあるいはｐ
位にメチル、メトキシ、クロル、ブロムまたはニトロ基
など）をイイしてもよいフェニル基を：アラルキル基と
しては餘〕泉基（Ｏｈ　ｍ’ＴＥだはｂ位にメチル、メ
トキン、クロル、ブロムまたはニトロ基など）を有して
もよいベンジル基を、才たはアリールオキシメチル基と
して〜・ま尚侯基（０，ｍまたはｐ位にメチル、メトキ
シ、クロル、ブロム捷たはニトロ基など）を有してもよ
いフェノキシメチル基を示す。一般式（［ＩＪを有する
化合物をクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたは
テトラヒドロフランなどのＲｊ　１５中、　ｌ役式１１
Ｊ、８ｎ＜ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）Ｒ３（１！ＩＪ［式中
Ｒ３は、低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル１だはイソブチルなどのア
ルキル基を、アリール基としてはＩＩ″！：換基（０１
ｍまたはｐ位にメチルまたはメトキシなど）を有しても
よいフェニル基を、アラルキル基としては１１デ僕基（
０、ｒｎ丑たはｐ位にメチルまたはメトキシなど）を有
してもよいベンジル基を；寸たはアリル基を示す。」を
有する化合物を０２〜２モル当量をルイス酸、たとえば
ボロントリフルオライドエーテルコンプレックス、四塩
化テクノまたは四塩化スズなどの存在下、ｏ０〜ｓｏ’
ｃで　５時間〜２４時間反応さぞることにより一般式■
を有する化合物かイ（）られろ。一般式σＪにおけるＲ
は前述したものと同意義を有する。なお化合物（１カ・
ら化合物（ＩＶＪをイ４する反応は新規反応であり、本
反応は以下に述べるようにカルバペイ・ム誘辱体の合成
において重要な反応となっている。

一般式（ＩＶ）を有する化合物を、一般式（Ｖ）Ｒ’Ｃ
ＯＨ（Ｖ） ［式中、Ｒ４はメチルまたはエチルがどの低級アルギル
基ヲ、フェニルまたｌＺｍ−クロルフェニルなどのアリ
ール基を、またはトリフルオロメチルなどのトリノ・ロ
メテル基を示す。］をイーする化合物１〜３尚量をクロ
ロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼンまたは
これらの混合溶媒中０°〜５０°Ｃで１時間〜２０時１
’Ｗ］反応さ一？ることにより一般式（ＶＬをイーする
化合物が祷られる。−（般式（１「ＤにおけるＲは前述
したものと同意義を示す。

一般式（■を有する化合物を、一般式（■）Ｍ　、　Ｃ
Ｎ　　　　　　　　　　（）ＴＩ）「式中、Ｍはナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属原子を示す」を
４１丁化合物１〜５当邦をジメチルホルムアミド−水ま
たは１８−クラウン−６乃至は１５−クラウン−５の存
在下テトラヒドロフラン中、０°〜５０℃で　１〜２４
時間反応させることにより一般式（ＩＪを有する化合物
が得られる。こ＼に得られる一般式（＋３　、　（１’
ｌ）および（’Ｖ）をイアする化合物における好適なＰ
ｈ５ＣＮＨ一 本発明によって得られる一般式（１，１を有する化合物
が容易にカルバペネム誘導体に導けることを以下に示す
。一般式（ＩＪを有する化合物を加水分解しβ−ヒドロ
キシアミド体を酢由してβ−ヒドロキシカルボン１１丈
（１’りとし、これをエステル化Ｙｋ　Ｉｉ化してβ−
ケトエステル体（１／ｊとし以下ジアゾ化、閉現反応に
よりカルバペネム誘導体（刈に２Ｃ，’ｊける。

コＡ （ＩＪ　　　　　　　　　　（Ｖり また一般式（１）を有する化合物は接触還元によりβ−
ヒドロキシアミノ体（１）とした後アミノ基（ビイ呆１
：）ＪＪ　シ、ｒ１ｉ化することによりφＤへη￥き、
これにｐ−ニトロベンジルグリオキシレートハイドレー
トを反応させた後、塩イヒテオニル、トリフェニルホス
フィン、塩基の顔に反応させホスホラン（ＸＩとしくＸ
Ｉ）を閉環することによりカルバペネム誘導体（ＸＩＸ
りへ４７．ける。

（１〕（χ０ （Ｘｌｌ）　　　　　　　　　　　　（Ｘす（Ｘ１ｖ） 以下に実施例および参考例を示し更に本発明を具体的に
示す。

実施例１ ４−アリルアゼチジン−２−オン ４−アセトキシアゼチジン−２−オン５５０１１１ｊ７
を無水塩化メチレン１０ｍＡに浴解し、テトラアリルス
ズ１．４ｇを加える。更にボロントリフロライド−エー
テルコンプレックス（ＢＦ６−０Ｅｔ２）６０ｒｎ９を
加え、２０〜２５℃にて１５時間４覚拌する。塩化メチ
レンを加え、有機層を３回水洗。

ＭｇＳ　Ｏ４にて乾燥後、温媒を留去して、残渣をシク
ロヘキサン：酢酸エチル＝２＝１の浴好系を用いる分１
１！用ンｆｒロ’？ｉクロマトグラフィー（メルク社製
）にてＲｆ　：　０．２に対応する所望の化合物乞Ｊ１
１離楯製し、３５０＋Ｑ（収率７４条）を得た。

ＮＭＲ（ＯＤＣ！３）　δ　：　２２〜２．５（２Ｈ，
三重線様）。

２４〜２．７５（ＩＨ）、２．８２〜３．２１（ＩＨ）
。

３．４５〜３．８　（Ｉ　Ｈ、多重＄Ｊ）　、　４．８
〜６．０５　（３Ｈ。

二重結合上のＨ）、〜６．９（ＮＨ） 実施例 （３Ｓ　、　４　Ｒ）−３−［（ＲＪ−１’　−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］４−ア
リルアゼチジン−２−オン （３Ｒ，４Ｒ）−４−γモトキシ−３−［（ＲＪ１’　
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エテル
」−アゼチジン−２−オン　１ｇを無水塩化メチレン２
０ａＡに浴解し、１．４６ｇのテトラアリルスズを加え
る。さらにＢＦ　ｓ　−０Ｅｔ２１９　Ｑ　ｔダを加え
窒素雰囲気中１５時間撹拌。塩化メチレンを更にカロえ
、有様１θを３［７」水洗。儲酸マグネシウム上乾燥後
、４５媒留去。残渣をシリカゲルを用いるラビット、ク
ロマトグラフィーに付し、ソクロヘキザン、１非り戊エ
チル−５＝１の温媒糸で留出させる事によりＲｆ＝０．
２２（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）に対応す
る所望の化合物８００７ψを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ：　０．０６（８，６Ｈ）、０
．８７（Ｓ。

９Ｈ）　、　１１９　（３Ｈ，ａ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）　
、　２．２〜２．５（２Ｈ）、２．７４（１Ｈ，ｄ、ｄ
、ｄ＃ｙ＝５．３及び１．５Ｈｚ）　、　３．５０〜３
．８５　（Ｉ　Ｈ）、　３．９５〜４．３５（ＩＨ）、
４．８〜５．９（３Ｈ，二重結合上のＨ）ｍｐ７０〜７
７°（石油エーテルより再結晶〕元素分析：　　ｃ１４
Ｈ２７ＮＯ２ＳエトＬ　テ削界１１ば　Ｃ，６２，４０
；　Ｈ，１０，１０；　Ｎ、　５．２０夷υ１１１イ１
θ　　　０．　　６２．４７　　　；　　Ｈ，１０，０
５；　　Ｎ、　　　５．２４この反応なりＦ６−ＯＥｔ
２０代りにＺ。モル当量のＴｉＣｌ４をｌＩＪいる帛に
より所望の物質を４５係で又５ｎＣｔ、４をノ１１いる
事により３０％でそれぞれ得られた。

宇こ７１１１列　３ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［い）−１’　
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エテル
」アゼチジン−２−オン　６　（］　Ｔｎ９を２（（（
水塩化メチレン６　ｍｌに溶解し、トリノルマルブチル
アリルチン（Ｂｕ５Ｓｎハ”）　２００　ｊａりを加え
。このＦ８液［ＢＦ３−０Ｅｔ２１　Ｕ、１９を加え、
’ｉ　ｆａ　ｎ囲気中１６時間、室温にて撹拌。塩化メ
チレンを加えｎ機）侍を水洗３回。硫酸マグネシウムに
て乾燥イテー１．今ｊｌＬＩＩＩ留去。残渣をシリカゲ
ル分取用ＴＬＣに付しシクロヘキサン：酢１゛レエテル
−２：１の系にてＲｆ＝Ｑ、４に対応する所望の化合物
４　Ｑ　１１１！７を倚た。

ｍｌ）７０〜７７°Ｃ 実施例４ ２−オン 実施例２により得た４−アリルアゼチジノン誘導体８０
Ｑ＋Ｉ＋９を２０ｍＡ（７：）無水塩化メチレンに溶解
し、水冷下ｍ−クロル過安息香酸７８０　を殻を加え、
室温にて１５時間書拌。反応液を５％重ノウ水次いて水
洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥。

温媒留去すると結晶性のエポキシド誘導体６５０ｊｔη
をえた。石油エーテルから再結晶する事によりジアステ
レオマーの１つが純品となった。

ｍｐ８３．５゜ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４５　シフ０ヘキサン：酢酸エチ
ル−１：２）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯ！３）δ：　０．０８
（６Ｈ）、０．８９（９Ｈ）。

１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｉｎ）、１．５〜２．１
　（２Ｊ、２３〜３１（５Ｈ）、３６〜４．４（２Ｈ）
工Ｒ（５Ｚ　７Ｂ−ル）　ｖ　ｔｙｎ　　、３０８０．
３１４０゜１７６０、　　１７１２ 元素分析：　　Ｃ１４Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉとして計−ＱＩ
ＩＯ２５８，９１；　　Ｈ，９，５３；　　Ｎ、　　４
．９０実育＋ｔ＋＋１１ｐ　　　ｃ、　　５９．０２　
　；　　Ｈ，９，４５；　　Ｎ、　　４．８９実施例５ 実ノｊ国例３により得た４−エポギシアゼチジノ７　％
７導体５００＋ｑ９をＤＭＦ（３ｍＡ）及び水（１ａＡ
）の混合液に溶解し、ＫＯＮ　２５０〜を加え室温にて
１５［ｑｊ川用ｋ）拌する。酸１１タエチルを加え、有
機層を水洗、備ｉ役マグネシウムにて乾魁・き。溶媒留
去し、残ｉＪｔをラピツド・クロマトグラフィー（シリ
カゲル）（テ付１〜、シクロヘキサン　酢酸エチル−１
＝２にて　Ｒｆ　＝　ｏ、　２５に対応する所Ｎ′づの
化合物４２（１１１１９を得た。酢酸エチル及び石油エ
ーテルヨリ再結晶する手によりジアステレオマーの１つ
が結晶として単離された。

ｍｐ１２０〜１２５°Ｃ ＮＩＡＲ（ＣＤＣｌ２）　ｂ：　０．０Ｂ（６Ｈ）、０
．８９（９Ｈ）。

１．２１　（３Ｈ，ａ、ｙ＝６ｕｚ）　、　１．７〜２
．１　（２Ｈ）　。

２．４５〜３．０　（３Ｈ）　、　３．５〜４．４　（
３Ｈ）　、　６．６（ＮＨ）−１。

■Ｒ（ヌジョール）ｖ／１７ｎ　　、３３３０．２２４
０．１７００元素分析＋　　Ｃ１５ＨＣ１５Ｈ２ＢＮ２
０として計算値　Ｃ，５７，６６；　Ｈ，９，０３；　
Ｎ、　８．９６実測値　０．５７．８７　；　Ｈ，９，
０５；　Ｎ、　８．９２参考例■ 前記実施例■の二ｌ−’Ｊル体３ＢＯｒ、１９を１２ｍ
Ａアセトン及び１２ｍｂ水にＭ　Ｄ’ｆし５５０＋ｕｙ
の炭酸ナトリウムを加える。室温にてのつくり３０＝１
過酸化水素水２００１ｎ９を加え、同ＹＭにて２０時間
はげし”　（’ｉ’ｌ）拌する。１１［−酸エチルを加
え、有機層を水洗、５幅・・イボ液、水洗後硫酸マグネ
シウムにて乾ｑｒ；。ｆ′４［４１″・′ンエチルにて
ＴＬＯ上Ｒｆ　＝　Ｑ、　１を示すｒ９ｉ望の化合物１
７０Ｍｇ及び出発物質である二ｌ−’Ｊル体１７Ｑｈ１
９をえた。

粗化合物のｍｌ）　　１２４〜１２６°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣ１３）δ：　０．０８（６Ｈ）、０．８６（９Ｈ
）。

１．２及び１．２４（共に／　ＣＨｘ、　、　Ｊ−５Ｈ
２）　、　１．６〜２．０　（２Ｈ）　、　２．２〜２
．９　（３Ｈ）　、　３．５〜４．４（３Ｈ）。

６．１５（ＩＨ）、６．４５（ＩＨ）、６．８９（ＮＨ
）参考例、？。

２−オン 前ｔ；Ｌ袴考例■で得たアミド体１７０＋ｌ＋ｙを４　
ａｔのエタノールに溶解し、１４０１ダのＫＯＨの４ｍ
Ａ水ｍ液をゆっくり加え、室温にて２４時間偕拌する。

水を加え、訃ｃ′、夜エチルにて未加水分解部の出発物
質を２度抽出する。酢酸エチルを加え二層となし水層を
水冷下１係塩ｊ牧水にてゆっくり酸性となし　（ＰＨ２
）、酢目ツエチル層を分肯トし、史に抽出。抽出液を設
食塙水Ｖこで洗滌後、仙酸マグ坏シウムにて乾燥。消媒
留去後、残浩（１４０ｍｙ）を３　ｔｎｌのＤＭＦに浴
解し、１００１メＩりの１Ｆ、ソウを加え２００１＋ｙ
のパラニトロベンジルブロマイドを加え、至τ晶にて２
０時間撹拌する。

酢酸エテルを加え、有様ｊヤｊを水流圧Ｃ＝、Ｍｇ５Ｑ
４１てて乾燥後、溶媒留去し、残７ｆテをシクロヘキサ
ン酸［火エテル−１：４の系のＴＬＯに付しＲｆ＝０．
５５の所も・ｌの化合物を単離した。１００＋ｉ９Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＯＤＣ！７．）δ：　１１．０８（［ｉＪ、０
．８８（９Ｈ）。

１．２３　（３Ｈ，（１，Ｊ＝６Ｈｚ　）　、　１．６
〜２．０　（２Ｈ）。

１５〜２．９　（３Ｈ）　、　３．５−４．４　（３Ｈ
）　、　５．２７（２Ｈ）。

６．３８（ＮＨ）、７．４８〜８．３３（４Ｈ）参考例
■ オキシ）エチルシーアゼチジン−２−オン上記搭考例■
で得たハイドロキシ体３５　ＩＱを５　ｒｎＡの燕水塩
化メチレンに溶層し、ピリジニウム、クロロクロメート
（ＰＣＯ）　１２０　ｒｎ９’ｌ加え、室温にて８時間
撹拌する。塩化メチレンを刃口えハイポ水浴液にて過剰
の酸化剤を還元後、反応／（１６合液をセライトろ過し
、塩化メチレン層を水洗３回。イｌｌ１ｉ岐マグネシウ
ムにて乾燥体・、温媒留去し残油をシクロヘキサン＝ｄ
′μ酸エテル−１：４の系にてＴＬＯに付し、Ｒｆ　＝
　０．６１　　に対応する所望の化合物２１　＋ｉ’ｌ
りをえた。

ｌｎｐ　　７４〜７６°（酢酸エテル゛石油エーテル−
１：２０より再結晶） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ　：　　０．０８（６Ｈ）
、０．８８（９Ｈ，ｌ。

１．１７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）　、　２．４〜
３．０　（３Ｈ）　。

３．５３　（２Ｈ）　、　３．７〜４．３　（２Ｈ）　
、　５．２１　（２Ｈ）　。

６．０３　（ＮＨ）　、　７．４〜８．３（４Ｈ）−１
。

工Ｒ（ヌジョール）ν錦　　、３１５０．　３１００゜
＋７６５．１７５５，１７５０．　１７１５，１６０８
゜１５２８、　１３５０ 元素分析＋　　Ｃ２２Ｈ５２Ｎ２０７　Ｓｌとして計算
値：　０．５６．８８　；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、　６
．０３実測値＋　０．５７．０８　；　Ｈ，６，８７；
　Ｎ、　６．０４参考例■ 一オン ８２１＋ｉ９のハイドロキシニトリル体（実施例４で得
だ〕を氷酢酸８　ｍｌに溶解し、それに酸化白金４２Ｊ
ｄ９を加え、水素雰囲気下５時間撹拌する。

反応液をろ過して触媒を除去した後、減圧下温媒を留去
することにより、所望の棉記化合物を得た。

乃考例■ 参考例■により得たアミノアルコール体を５廐の塩化メ
チレンに溶解し、Ｂ　Ｓ　０．７　Ｊｎ９のパラニトロ
ペンジルオキシ力ルポニルクロライド及び１．０２，９
のジイソプロピルエテルアミンを刃口え、室温で終夜撹
拌する。５０成の酢酸エチルを加え、２回水洗した後、
有機層を無Ｘ硫「伎マグネシウムにより乾燥する。溶媒
を減圧下胃去し、残渣ケラピッド。クロマトグラフィー
（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル−ｉ：＋ｏ
）にかけることにより所望の物質６１３１ｎ９を油状で
えた。

ＴＬｃ（４ｐ酸エチル）：Ｒｆ＝Ｑ、’５Ｎ　ＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）δ：　０．０８（６Ｈ，Ｓ）、０．８８（
９Ｈ。

Ｓ　）　、　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）　
、　１．４〜２．１（４）１．ｍ）　、２．６〜３．０
（ＩＨ，ｍ）、３．０〜４．１（５Ｈ，ｍ）、３．９〜
４．３（ＩＨ，ｍ）、５．１６（２Ｈ。

Ｓ）、５．６６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、６．６５（
ＩＨ。

ｓ）、ｙ、３ｓ、ｙ、ｓｏ、ａ、ｏｅ、５ｙｚ（ＡＢｑ
）参考例■ ｔｅｒｔ　−７”チルジメチルシリルオキシエテル）−
参考例■により得たアミノアルコールのＰＮＺ体３６８
．６１．ｉ９を塩化メチレン２０　＋ｌｌｔ、ｉｃ　治
Ｘ’しピリジニウムクロロクロメート１．ｔｚ、！９？
、＜加え室温にて３時間撹拌する。反応液をセライトを
通してろ過した後、塩化メチレンを加え、２回水洗し、
無水偕能マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下留去
した後、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；シクロ
ヘキサン：酢酸エチル−１：２）により分離することに
よりＦ−９Ｔ望の化合物２４２．９　ｈ１９　（６６条
）をイ（すだ。

ＴＬＣＲｆコ０，６（シクロヘキサン：酢酸エチル−１
：２）Ｎ　ＩＡ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ　：　　０．
０７（６Ｉ（、Ｓ）、０．８６（ｊｌＨ，ｓ）、ｔｔ９
（ｚＨ，ｄ、Ｊ＝５．＋Ｈｚ）。

２．４〜３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｂｑ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７−４．１　（ＩＨ，ｍ）、３．９
〜４．４（１Ｈ。

ｍ）、５．１３（２ｍ（、Ｅり、５．７０（１）１．ｂ
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５２（Ｓ、ＩＨ）、７．３９，
７．５２，８．０９゜８、１２　（ＡＢｑ　） ８万例■ 一オン 鴛考例■で得たケトン体２４２．９　Ｉｎ９　（０，４
２９７ｍｍ０１）及びｐ−ニトロベンジルグリオキシレ
ートハイドレート２５０＋ｎｇをベンゼン１００＋ＩＩ
Ａに懸濁し終夜力ＩＩ水ンシｊ饗流する。トリエチルア
ミンを１筒刃りえ、６時間さらに還流する溶媒を減圧上
留去した後７１１層クロマトグラフィー（ヘキサン　酢
酸エチル、アセトン−８：６：３）により単”！！：　
ｆｆＪ製することにより標記化合物２５８．１１ψ（８
６％）を得た。

Ｒｆ（ヘキサン、酢酸エチル：アセトン＝８＋６：３）
０５５及び０．５０ Ｒｆ仙０５のものに関してＮ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＣ１３）　
　δ　：　０゜０２（３Ｈ，Ｓ）、０．０５（３Ｈ，Ｂ
）、０．８４（９Ｈ，Ｓ、ｌ。

１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝５．４Ｈ２）、１．７〜２
．１　（ＩＨ。

ｍ）　、２．４〜３．２（４Ｈ，＋１１）、　　３．２
〜４．５（５Ｈ，Ｉ］Ｉ）。

５．０〜６．０　（６Ｈ，ｍ）　、　７．２〜７．８　
（４Ｈ，ｍ）　、　７．９〜８．５（４Ｈ，Ｉｎ、ｌ・
・ 参考例■ 参考例■により得たハイドロキシケトン体２５８．１　
ＩＫ／（異性体混合物）（０，３６７７ｍｍ０１）’ｖ
無水テトラヒドロフラン２２机に浴解し一３０℃まで冷
却する。これに、０．０６４廐のルチジン及び０．０４
　ｍｌ：の脇、化チオニルを加え、−３０°Ｃにおいて
１時間撹拌し、ＴＬＣによりクロル体の生成を確認する
。セライトを通してろ過した後、溶媒を留去スる。クロ
ル体をジオキサン１４ｍｂＶＣ浴解し、トリフェニルホ
スフィン１９２Ｉψルチジン０．０５１７を加え室温で
終及（に′に拌する。酢酸エチルン加え、２回水洗し、
無水硫ばマグネシウムにより乾燥する。溶媒を減圧上留
去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エテル
゛アセトン−１０°６：３）にて単離精製することによ
り、油状の標記化合物９３５〜（２７％）ｙ得た。

（Ｒｆ二０．４） 参考例■ 入イ 参考例■で得たホスホラフ　９３．５１１１！／　（０
，０９８８４ｍｍｏｌＪを５　ｍｌのメタノールに溶解
し、氷冷する。

こ汎（、τ１０条塩鹸４　ａｔを刃口え、氷冷下２ｏ分
、室温で１時間Ｊτ、亡拝する。反応混合物を再び氷冷
し、Ｙ・謙）ｌ］］炭酸水素ナトリウム液３７ｍ／ｉを
カロえて、１０分間価（４’４ミし、ｒｌｙ　酸エチル
にて３回抽出する。有（コ゛？・層を無７１（匂ｆ　Ｎ
’ｌ−マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去（減圧
下）する。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（
ｉｓｉ・Ｌ々エテル）にて分岐し、Ｒｆ＝０．１のもの
ケ単し計することにより標記化合物５２．５１曽（６４
％）をイくＩた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ０Ｚ　３）δ　１．０９　（３Ｈ、ａ
　、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

１．５〜２．２　（４Ｈ，ｍ）　、　２．２−４．２　
（５Ｈ，ｍｌ）　。

５．１７　（４Ｈ，Ｂ）　、　５．１〜５．ｇ（ＩＨ，
ｂＳ）、７．０〜Ｂ、１　（１９Ｈ，ｍ）　、　８．０
〜８．５　（４Ｈ，ｍ）特許出願人　三共株式会社 代　理　人　　弁理士　内　出　庄　治手続補正書（自
発） ■、小事件表示 昭和５７年特許願第２０６７２１号 ２、発明の名称 ４−置換アゼチジノン誘導体及びその製造法３、補正を
する者 事件との関係　　特許用願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５”）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明の欄７、
補正の内容　　別紙の通り １、　明細書第１６頁第１１行と第１２行の間に以下の
語句を追加する。

「実施例　６ （３Ｓ、４Ｒ）−３−Ｃ（Ｒ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−アリルア
ゼチノン−２−オン （３Ｒ，’４Ｒ）−又は（，３Ｒ，４８）−４−アセト
キシ−３−［（Ｒ）　−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕アゼテ・シン−２−オン
　１１５■を５　ｍｌの無水塩イヒメチレンに溶解し、
１１５’１％’のテトラアリルスズを力Ｕえる。さらに
ＢＦ３−０Ｂｔ２２０　ｍｇをカロえ窒素雰囲気中、室
温５時間攪拌。塩化メチレン１０ゴをカロえ、有機層を
３回水洗。硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去。残液
をメルク社製分取用シ】ツカグルＴＬＣに付し、シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の系で展開し、Ｒ，＝０
．５の部分を分取、抽出し、所望の表記化合物をいずれ
の出発物質からも１０１〜得た。収率　９２．６チＩＲ
ν（ニート）偲　、〜３３００．〜１７４０゜１６０５
．１５２０，１３５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ　：　　１．４２（３Ｈ，ｄ　
、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　）２．３６　（２Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　、　３．０　（ＩＨ，ｄｄ　。

Ｊ　＝ニア、　５　ａｎｄ　２．５　Ｈｚ　、　Ｄ２０
添加時）　、　４．．９〜６．１（４Ｈ，ｍ）、５．２
０（２Ｈ，ａ）、６．２５　（１）１゜ＮＨ）　、　７
．４〜８．３　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２型）この反応を上記出
発物質の代りに（３Ｒ，４Ｒ−または（３Ｒ，４８）−
４−ベンゾイルオキシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｐ−ニト
ロペン・ゾルオキシプルボニルオキシ）エチル〕アゼチ
ジンー２−ズンを用いる事によって所望の表記物質を９
７チ収率で得る事が出来た。」 ２、明細書第２０頁第１６行の ｒ４−（４−ｐ−二トロペンジルオキシカル分ケ − ｒ　（３３，４Ｒ）−４−Ｃ４１ベトロペンジルオキε
カ　ル　ボ　」 と訂正する。

３　明細書第２０頁第１８行の ｒ　１−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
」を 、ｒ　（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ−プチルノメチルシ１ノ
ルオキシエテ」 と訂正する。

４、　明細＠第２１真下から第２行の ｒ４−（４−ｐ−ニトロペンジルオキシカルホ」）　　
を ［（３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオＪ
　　キシカルボ」 ｉ　　と訂正する。

；５．　　明細書第２１頁下から第１行の「ニルアミノ
−２−オキソブチル）−３−（１−」を ？」「ニルアミノ−２−オキソブチル）−３−（（６）
−１−」 と訂正する。

６、　明細書第２３頁第２行の ｒ４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルカ」ｒ　（
３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−１１−ニトロベンジルオキシ
カルボ」 と訂正する。

７、　明細書第２３頁第３行の ［ニルアミノ−２−オキソブチル）−３−（１−」を ［ニルアミノ−２−オキソブチル）　−３−（（Ｒ）−
１−」 と訂正する。

８、　明細書第２４頁第６行の 「１−［［４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシ」を ｒ　１−　［（３８，４Ｒ）−４−（４−ｐ−ニトロペ
ンノルオキシ」 と訂正する。

９、　明細書第２４頁第８行の 「−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）工
」を ｊ　−（（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリ
ルオキシ）工］ と訂正する。

１０、明細書第２５頁第９行の ｒ　１−［［：４−　（４−ｐ−ニトロペン・ゾルオキ
シ」を ｒ　１−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−ｐ−ニトロベン
ジルオキシ」 と訂正する。

１１　　明細書第２５頁第１１行の ｒ（１−〕〜イドロキシエチル）〕〕アゼチジンー２−
を ｒ　（（Ｒ）　−１−ノ１イドロキシエチル）〕アゼチ
、シン−２−」 と訂正する。

１２、明細書第２３頁第３行と第９行の間に次の語句を
追加する。

［参考例　１０ （５Ｒ，６Ｓ）−６（、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−３−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，Ｏ〕へブタ−２−二ン 参考例８で得られたアゼチジノン（１６５，８η）を乾
燥ベンゼン（８０ｍｌ）に溶がし、これにハイドロキノ
ン（５１ψ）を加える。この溶液を５時間加熱還流する
。溶媒を留去し得られる清秋物ｅｏ−バーカラム（Ｓ１
６０．シクロヘキサン−酢酸エチル２：３）で分１ｉ１
ｊａ製し油状物として表記化合物（８５ｍσ、収率７３
％）が得られた。

Ｒｆ値（シクロヘキサン−酢酸エチル２：３）０．４Ｎ
ＭＲ（ＣＤ（４３）　　δ　二　０．０９（６Ｈ，ｓ）
　　、０．８６（９Ｈ。

ｓ　）　、１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．６Ｈｚ）、
　２．４〜３．７（７Ｈ，ｍ）、３．８〜４．５（２Ｈ
，ｍ）、４．８〜５．４（ＩＨ，ｍ）、５．０８（２Ｈ
，ｓ）、５．１〜５．４（２Ｈ。

ｍ）　、７．２〜７．８（４Ｈ，ｍ）、７．８〜８．４
（４Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｅａｔ　）　：　３３８０ｃＩｒ
Ｌ−’　、　１７６５ｃＩＰ：”　、　１７１５Ｃ１ｒ
Ｌ’元素分析　計算値　Ｃ５７，４７Ｈ６，０３Ｎ　８
．３８実測値　　５７．６６　　６．１５　　８．８１
参考例　１１ （３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ハイドロキシエチ
ル）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン 参考例６で得られたアゼチジノン（２４８，９１婿。

０．５０４９　ｍｍｏｌ　）のアセトニトリル（６−）
溶液を氷浴−中冷却する。これに、三フッ化ポランエー
テル錯体（０，１２５ｄ）を加え、水浴中１８分間攪拌
する。あらかじめ氷冷しておいた炭酸水素ナトリウム水
を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を合わせ、水
洗を２回する。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後ロ
ーバーカラム（塩化メチレン−エタノール１０：１）に
て分離精製することにより所望の表記化合物の白色結晶
（１（５５，５ｍ９．９０係）を得た。

ｍ、ｐ、１１５〜１１６℃ Ｒｆ値　（酢酸エチル）０．１ １Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３３４０ｃｒ／Ｌ、　１７５５
ｃｍ　　。

１７００ｃＩｒＬ　、１６８０ｍ−’ ＮＭＲ＜　皇アセトン）δ：　１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．２Ｈｚ　）　、　２．５〜３．０　（４Ｈ，ｍ）
　、　２．８９　（２Ｈ。

ｄ　、Ｊ−＝６．２Ｈｚ）、３．１〜３．６（２Ｈ，ｍ
）、３．６＝４．２（３Ｈ，ｍ）　、５．１４（２Ｈ，
ｓ）、７．３〜７．８（２Ｈ，ｍ）、８．０〜８．４　
（２Ｈ，ｍ）元素分析　　　ＣＩ（Ｎ　　　（ト） 計算値　　５３．７５　　５．７０　　１１．０６実測
値　　５３．６９　５．５４　１１．０７参考例　１２ （３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−オキソブチル）−３−（（Ｒ）
　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）アゼチジン−２−オン参考ｆｌ１１１で得られた
ハイドロキシアゼチジノン（４７１，５ｍｇ、　１．２
９１８ｍｍｏｌ　）を塩化メチレン（３−）に溶解し、
水浴中冷却する。これに４−ジメチルアミノピリジン（
３１５，９ｍｇ）を加え、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロライド（１，３９グ、　６．４５０１ｍｍ
ｏｌ　）の塩化メチレン溶液（５−）を６一時間３０分
かけて滴下する。さらに、３０分攪拌した後、反応液を
水洗し、希塩酸、右型ソウ水で洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した後ローバ−カラム（酢酸エチル）
により分離することにより油状の表記化合物（４６５，
２ｍ＆　、　０．８５５１　ｍｍｏｌ　）を得た。

Ｎ皿（ＣＤＣＡｓ）　、δ：１．４２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）。

２．３〜４．１（９Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、
５．１８（２Ｈ，ｓ）＋４．２〜４．７（ＩＨ，ｍ）、
６．５０（ＩＨ。

ｂｓ　）　、　７．２〜７．７　（４Ｈ、ｍ　）　、　
７．９〜８．４　（４Ｉ（、ｍ）参考例　１３ （３８，４Ｒ）−１−（１−）・イドフキシー１−ｐ−
ニトロベンノルオキシカルボニルメチル）−４−（４−
ｐ−ニトロペンノルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソブチル）　−３−（（Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン ｐ−ニトロベンジルクリオキシレートモツノ１イドレー
ト（３Ｂ７．９ｒｎｇ、　１．７０８８ｍｍｏｌ　）を
１００−のベンゼンに溶解し、共沸により水を除く。

これに参考例１２で得られたｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル体（４６５■）のベンゼン（５
ｔｒｄ！、　）溶液を加え、トリエチルアミンを１滴加
える。４０℃にて５分間攪拌した後溶媒を留去し、ロー
パーカラム（塩化メチレン−テトラヒドロフラン７：１
）にて分陰精製することにより、所望の表記化合物のノ
アステレオマ−２つ　■。２０８ｍｇ（３２係）および
ｎ、　：３２２．１ｍ？（４９係）を得た。

Ｒｆ　ｌ１０二Ｅ　　（ＣＨ２Ｃｔ２−ＴＨＦ７　　：
　　１）　　　Ｉ　　　：　　０．４．　　ＩＩ　　：
　　０．３Ｉ　’：　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　、δ：　
１．３９　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）２．２〜４．
７（ＩＩＨ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．１７（
２Ｈ，ａ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、４．７〜５．４（
ＬＨ。

ｍ）、７．２’−７，６（６Ｈ，ｍ）、７．９〜８．３
（６Ｈ，ｍ）１　　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ７６）、δ：　
１．３９　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．４〜４．６　（１１１８，ｍ）　、　５．１０　（
２Ｈ，ｓ　）　、　４．７〜５．８（３Ｉ（、ｍ）、５
．１７（２Ｈ，ｓ）、７．１〜７．８（６Ｂ　、　ｍ　
）　、　７．８〜８．４　（６Ｈ、ｍ）参考例　１４ １−ｐ−二）ロベンジルオキシカルボニル−１−［３Ｓ
、４Ｒ）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソブチル）−；う−（（Ｒ）　−
１−ｐ−ニトロベンノルオキシカルボニルオキシエチル
）アゼチジン−２−オン−１−イル〕メチレントリフェ
ニルホスホラン 参考例１３で得られたノ・イドロキシ体（５３０■）を
テトラヒドロフラン（７ｖＩ７りに溶解し、−２０℃に
冷却する。これにルチジン０．１４　ｍｌ塩化チオニル
０．０７−を加え３０分攪拌する。

、　　生成した白色沈澱をセライトろ過し、ろ液を濃縮
することによりクロル体ｆｆ１（ｎる。

このクロル体の・ジオキサン（７艷）溶ｔｉ、にトリフ
ェニルホスフィン（５４０，ｆｌ１９　、２．０６３３
ｍｍｏｌ　）及びルチジン（０，２５ｍ）を加え、室温
で３時間４０℃にて１３時間攪拌する。室温まで反応液
を冷却し、酢酸エチルを加え２回水洗する。無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しり後、ローバーカ
ラム（シクロヘキサン：酢酸エチル−１：１０）にて分
離精製することによｐ所望の表記化合物（４８１＋Ｖ、
６９％、ｏｉｌ）を得た。

Ｒ１値；（酢酸エチル−シクロ−、キサン１０：１）０
．３ＮＭＲ（ＣＤＣＬ−、）　、δ：　１．１２　（３
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．２Ｈｚ　）。

２．３〜３．０（５Ｈ，ｍ）、３．０〜３．７（４Ｈ，
ｍ）　。

４．５〜４．９（ＩＨ，ｍ）、４．９〜６．３（６Ｈ，
ｍ）。

７．１〜８．０（２１Ｈ，ｒｎ’）、７．９〜８．３（
６Ｈ，ｍ）参考例　１５ （５Ｒ，６Ｓ）−２−１）−二トロベンジルオキシカル
ポニル−３−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）　−６−（（Ｒ）　−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエテル）−７−オキソ
−１−アザビシクロ（３，２，イ）〕−へ〕ブター２−
二 ン参考例１で得られたホスホラン（５０３ｍｑ。

０、４９７３　ｍｒｎｏｌ　）を無水ベンザｙ（２０＋
りに溶解し、触媒量のハイドロキノンを加える。反応液
を５時間加熱還流し、室温まで冷却して溶媒を減圧下留
去する。残渣をラビッドクロマト（シリカゲル、塩化メ
チレン−エーテル　２０；１）にて分離精製することに
より所望の表記化合物（１９４，５１１１ｇ、　５４％
）’ｃ得た。

Ｒｆ値（塩化メｆｖン−エ−７＃　２０：１）０．２Ｎ
Ｍ夏２　　（ＣＤＣ＋５）　　δ　　二　１．４６（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．２Ｈｚ）。

２．３〜３．７（７１Ｈ，ｍ）、３．７−４．５（ＩＨ
，ｍ）、４．７〜５．４　（８Ｈ，ｍ）７．１〜７．８
　（６Ｈ，ｍ）、７．８〜８．４（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）　　：　３４００（１’　、　１７７
５ＣｒＩＬＴ’　。

１７４５ｃＴｌ　　、１７２０ｃｍ−１参考例　１６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−６−（（
Ｒ）　−１−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸 参考例１５で得られた１−アザビシクロ〔３゜２．０〕
ヘプテン（１９４，！Ｍす、　０．２７０５ｍｍｏｌ　
）をテトラヒドロフラン（３，８ｙｄ）に溶解し、リン
酸バッファー（ｐｔｉ７，３．８艷）を加える。これに
１０係パラジウム−活性炭（５８３，４ｒｒｔり）を加
え、水素雰囲気下２時間攪拌する。セライトを通して触
媒を除去した後、酢酸エチルにて洗浄し、凍結乾蛛をす
る。残液を水に浴解し、ＨＰ〜２０のクロマトにて分１
ｉｉ［！　（水）精製することによシ所菫のｔそ”＝ｓ
Ｅ　；（に１１合物　（１４９ノノノ≦；ン、　２３％
　）　をイＩ；ノ１；：：。

ＵＶ　ｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　　：　２６７　ｎｍ参〆゛
ｊ例　１７ （５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ハイドロキシエチ
ルＪ−３−（２−ボルムイミドイルアミノエチルノー７
−オキソ−１−アザビシクロ（３，２゜０〕へブタ−２
−エン−２−カルボン酸核考例１６で得たアザビシクロ
ヘゾテン体（１０ｍ９　、０．０４１６７＋ｍｎｏｌ　
）　ｆ：ｐｌｉ７７７）’）　ンｍハソファーに溶解し
、氷耐下煩拌する。この浴液を１０％Ｎａ０１１にてＰ
１イ８．５とし、Ｉｉ　８．２〜ｓ、ｓ　−、、保もち
なからメチノはルムイミデート及びＩｏｌＮａＯＨ水を
加える。添加終了仮ｐＨ８，５にて１０分出ノＪｉ２Ｐ
Ｉ’Ｌ、Ｉ　Ｎ塩酸でｐｉ−１７，０とする。との浴液
’ｚ　　ｊ−ＩＰ　−２＋１の刀ラムによりクロマトで
分−比４”ｌｌ　ｇｌ−ゐことによりル「扇の表記１し
合物（７ｍｇ　＋　６３％）を句だ。

ＵＶｍａｘ　　（８２０）　：　２４７　ｎｍ　　　Ｊ
以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式（ＩＪ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アシルアミノ
   基、アルキルアミノ基、アラルキル基または保強された
   ヒドロキシエチル基な示す。）を有する４−（４換アゼ
   チジノン誘導体。
2. （２）　　一般式（ＩＩ） （式中、Ｒは水素ｊ■子、低級アルキル基、アシルアミ
   ノ基、アルキルアミノ基、アラルキル１．１士または保
   強さｎたヒドロキシエチル基を、Ｒ２はＩＪ！：級アル
   キル基、アリール基、アラルキル基まだはアリールオキ
   シメチル基を示す。）を有する化合物に、一般式Ｕり ５ｎ（Ｏ）１２ＣＨ−ＯＨ２）　Ｒｇ　　　　　（ＩＪ
   （式中、Ｒ５は低級アルキル基、アリール基、アラルキ
   ル基またはアリル基を示す。）を有する化合物を反応さ
   せ、一般式（１ｖ） （式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）を有する
   化合物とし、これに一般式ＴＶＪＲＣｏ３Ｈ（ＶＪ （式中、Ｒは低級アルキル基、アリール基まだはトリハ
   ロゲノメチル基を示す。）を有する化合物を反応させ一
   般式（Ｖｌｌ （式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示す。）を有す
   る化合物とし、ついで化合物（■に一般式（〜ｊυ Ｍ、ＯＮ　　　　　　　　　（■） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）を有する化合
   物を反応させ一般式（１〕 （式中、Ｒは前述したものと同Ｍ　ｋを示す）をイイす
   る化合物へ褥くことを特徴とするアゼチジノン誘導体（
   １〕の製造法。