JPS5946215A - 徐放性マイクロカプセルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性マ・イクｐカプセル及びその製造法に閏
ずイ）。史にｒｉｒ細には、本発明は、ゼラチンと薬物
またはゼラータンとコラーク′ンの混合物とｄ＋ト物と
からノｆる芯物′ノ１に、コラーゲンまたはコラーゲン
とゼラーノーンの混合物の皮膜を形成ぜしめた平均粒径
が１０〜５　ｆ）　０μｍ　　’（−あるマー（１９カ
ツヒルで１・）つて、桑９勿の放出が抑制された徐放性
マイク１ノカノトルで、Ｑ？ｒ　？Ｃ制癌薬の腹腔内投
与に好適なもＣりである。

近年において、薬物の徐放化を図ったいわゆる徐放（’
Ｅ製剤の１．「１発がφ（行なわれている。徐放性製剤
は榮ｑ）ｌＪな長時１１ｊ１に且つて故出し、その作用
が持続すイ）ため各種疾患の治療薬として有効なもので
ある。このような徐放性製剤として、例えば制癌桑を芯
物質に用い、壁じに物質にエチルセル１．’Ｊ−スを用
いたマイクロカプセルが龜告されている（　Ｊ、　Ｊａ
ｐ、　Ｓｏｃ、　Ｃａｎｃｅｒ　ｉ’ｂｅｒ、、　１５
゜３５３〜３６１　（１９８０））。このマイクロカプ
セルは、例えば進行癌患者の末期に発生する癌性腹＋１
１Ｊ炎の腹水穿刺などによる対症療法に代わり得る治療
剤として有効なものである。しかしながらこのマイクロ
カプセルの揚台には、〃・剤であるエチルセルロースが
生体内で代副されずに仙存し、後々に副作用の原因とな
りうる点で問題がある。

又、特開昭５７−５５１４６−１−ｉ′公報には、７テ
１コラーゲン又はゼラチン中に比較的高濃度の医薬品を
含有させた中心部と、この中心部の外周囲に配されかつ
前記アナロコラーゲン又はゼーノチン中に比較的低濃度
の医薬品を含有させるか或いは医薬品を含有させない外
殻部とを夫々共軸する医薬品運搬体が記載されている。

この医薬品運搬体σ）大きさは、夕ｉ殻球は１α径１６
にの割り型を用いて１′１・課されており、乾燥後も約
９１の直径を有するものと推涙され、腹腔内投与に好適
どけいえ７’ｆい。更にその製造法は中心球を割り１３
９で作り、風乾代・１日間かけて架４，１６し、次いで
中心球を夕１般球の−（１１リノリカはぼ中心に配置［
７て外殻用（〕）混召−物を入第１二層球な・作り、風
乾后、架橋を行うことにな−ってコ、ｉりこの製コ１ヶ
法はぎわめ゛（簸に；仁でＴ条面″−ＡｈＩｌｌの１４
１峠な方法である。

そこで本発明者は、生体内分解１’ｌ　１１’ｔｒ分子
であるコラーゲンあるい（まゼラチンを用いてｒｙ　ｔ
＝内投与が可能な徐放性マ・ｒりμカプセルをイυるこ
とを目的として訛、０：研りｉｌした結果、ゼラチンま
たはゼラチンとコラーゲンと薬物とからなる芯物質に、
コラーゲンまたＯｒコフーク゛ンとゼラチンの混合物の
皮膜な形成−１！−りめ、平均粒径が１０〜５００　）
ｔｍ　　であるマイクロカプセルを得ることによって、
イ只故１・１でしかも／：ｌ一体（（二とって安全なマ
イクルノツプセルが得られ、かかるマイクロカプセルは
例えば制癌薬の腹腔内投与等ＶＣ有効で、襲、ることを
見出し本発明に到達したもの一ζ−・←、イ、。

一１八−わち本発明はゼラチンと薬物またはゼラリノと
コラーゲンの混合物と薬１２すとからなる８物１’（に
、コラーゲンまたはコラーゲンとゼラチンの（ｌｌ！、
ｆｒ物の皮膜を形成させてなる平均粒径１　（１〜５０
０μｍル　でｋ）乙徐放性マイクロカプセルおよびその
製造法である。

本発明で１史用し得るゼラチンは、任意のもの／ノを用
いられるが、なかでも動物の骨、皮膚、じん蛍土たは繍
を酸土たけアルカリで処理［７てイ１られイ：）　８ｉ
１コラーゲンを氷で加熱抽出して製せらＪＩｊａｒ　４
．のがりｆ１トシい。

本発明で用い石コフーゲンとは、動物の結合組織を１１
７（成するタンパク質であり、通常動物の八”有する全
タンパク質中の％にも達するといわ２１でいるものでル
、る３、そのアミノ酸絹成は動物ＩＣ上−って若干）４
なるが、全アミ／欧桟基のうち、１！ｌイがグリシノで
、烈り約１ｉがイミノ【伎であるプρリンとプルリンで
ある。このようなコラーゲ／どしては、し１］えげ新鮮
な成牛のｔ＃製した真皮層を、酸性プロテアーゼにより
可溶化し、塩析、遠心、脱脂、沖過］二程によりλ〆ｌ
ｌ　ｆヒしたアアロコラーク′ン分子゛Ｃ“、し・、１
］ゆるｒ＋シ索可溶化＝１ラーゲンといわれるものが好
ま（２い。

本発明で用いらｊｌ　６　Ｑ物は、５−フルオル１′／
フシル、１−（２−プトラしドロフリル）−５−フル゛
２゛μウラシル、マイｉ−１・インンＣ，ノ［・オマイ
シノ＋　４Ｍ　Ｉ輩’七ソルヒシン＋　ｊ、Ｍ　ｒｌｌ
ダウノルビシ／などの制癌Ａｌｌが好止（−い。′本発
明の徐放１゛トマイク（コカノヒルにＪｄけろ８物Ｍは
、上ｉｊｂの如きＣ′クチンと５１１ｅ物、またはゼラ
チンとフクーク′ンσ）７１も４物とゼζ物とからなる
。

芯物！Ｉ！ＩＫＭラナンとコツ−ν′ンの混合物を用い
ろノ烏合、コフーク′ンの使用！ｆｉは、セラチ／に対
し好ましくは９０　ｔｉｊ　ｉｌｌφｌｌ時に好ましく
は６　Ｑ　ｄｌ　ｉ、ｉ≠以］・である。

１ふ物ノｔ’ｔは、そのコＥ′−均ネ′・′ｌ仕が＋１
〜・１９０μＩｌ＋　　であることが好ましく、特に１
０〜２５０　！１１１１　　が好オし、い。また詰物の
ｆｔｉ′！、使用する詰物の種類に１って異なり、薬物
の活性の強さ静により決定され乙、 本う′６明の徐放性マイクロカプセルは、以上のごとき
ゼラチンと詰物またはゼラチンとコラーゲンの混合物と
薬物とからなる芯物質に、コラーゲン、またはコラーゲ
ンとゼラチンの混合物の皮膜を形成せしめたものである
。ここで用いるコラーゲン７、６いはゼラチンは、−Ｌ
ｈ己したコラーゲンあるいはゼラチンと同様のものが用
いられる。コラーゲン、またはコラーゲンとセラ・ｆ−
ンの混合物で芯物質に皮膜を形成せしＩ）るが、皮膜と
してコラーゲンとゼラチンの７＋１．　Ｉ＝物を用（・
石場合にはセラチンの使用し″はコラーゲンに対して好
ましくは２０重祉φ以下、特に好ましくは１５重１ｔ％
以下の範囲である。

芯物質の皮膜としては特にコラーゲンのみの皮膜が好ま
しい。コラーゲンはゼラチンの毒物質にあたるものであ
り、その榴造は三電うセン樋造をとっている。またコラ
ーゲンはアミノ酸のポリマー間が接近しているものであ
る。したがってコラーゲンあろい（１：］ララーンと１
イラチンの混合物で小球体を皮４ｊすることにより−（
、得られるマイクロカプセルの条物保持能力がｊｄ太し
、このためにマイクロカプセルが徐放化されるものでル
）る。かかる皮１漠はその厚さが均一であることが好ま
しく、その厚さの平均は、好ましくは２〜２４５　ｔ”
’　　ｓ特に２０〜１４’５μｍとするのが好ましい。

本発明の徐放性マイクｌ；Ｉ　ノＪブセルの平均粒径は
１０〜５００　Ｂｍ　　である。かかる平均ネイｌ径を
有すそンため、特に本発明の徐放性マイクロカプセルは
制癌系の瓶腔内投与等に有効で／！−する。平均粒径は
特に３０〜３００μｍ　　１．’ｓ好ましく・。

以上に述べた如き徐放＋？１マイクμカプセルは以下の
ようにして製造することができろすなわち、薬物を含む
セラーｆン水靜液または詰物な含むセラチン水溶液ど詰
物を含むコラーゲン水溶液とを油剤に分散せしめて芯物
質を得、次いで該芯物質を油ハリに分１１にせし、めて
コラーゲン水溶液また（丁、コラーゲン水溶液とセラー
Ｊン水溶沿を添加して芯物質に皮膜を形成せしめ乙こと
によって製造さｉｔ　６　。

セラｒン水浴沿ど（て（１１、ぞの襲１（は通常５φ〜
２０≠のものカ好ましい。このゼラチン水浴液にＩ′Ｉ
ｉｌ　ｉ己１−た如き所定も髪の詰物を添加して薬物を
含むセラーｆ−ノ水溶液なイ４Ｊる。薬物を・♂む」ラ
ーグノ水溶６（としては、通常１ｄ（３，８の酢１状−
酢ｒダナトリ１′ＩＪ−，級価液→の０，５〜５襲の水
溶液に、所定Ｈの４９・物を添加したものが好まし還・
。この詰物なＳむゼラチン水浴液をまたは詰物なきむゼ
ラチン水溶液と薬物なきむコラーゲン水溶液を油剤に加
えて分散せしめる。ここで用いられる油剤と（−ては例
えばダーｒズ油、コーン油等が好ましく添げられるが、
特にダイズ油が好ましい。油剤の１．［はセラチン水溶
液あるいはセラチン水溶液及びコラーゲン水溶液に対し
５〜１０倍９ダｌｒｉが好：トシい１１分１孜→えしめ
るには詰物な含むセラーｆ／水ｆｉｇ　Ｍ停を油剤に加
え、ホ七ノナイザー等によって徹しく］り拝して、乳化
せしめることによって行なわれる。このようにし−（芯
物質が得られるが、必要に応じて硬化剤によって硬化す
ることができる。硬化剤としてはグルタルアルデヒドが
好ましく、レリ★ばｌＯ〜３０φのグルタルアルデヒド
溶液を、水冷下に、上記乳化１Ｆしめて得られる芯物質
に添加し、１〜ＩＯ時間攪拌することに、１つて好ま［
２（硬化が行なわれる。硬化によって、ピラチンあ６℃
・はコラーゲンの分子内ポたは分子間に架橋が多く形成
され、とｉｌによって芯物質υ）詰物保持能力が増太し
、ムλ終的に得られるマ・ｆりｐカプセルの徐放性が」
１９すことになる。また硬化は紫夕１線照射によっても
行なうことができイ）。紫外線照射は、ゼラチンあるい
はコラーゲンの変性を４゜さえるため窒素気流中で０５
〜３時間行なうのが好ましい。

得られる芯物質は、吸引ろ取【１、エーテル等の有機溶
媒で洗浄し、再度吸引ノ）柩してＪ虱乾するのが好まし
い。芯物質は自然乾燥又は抹結乾燥し、て、ふるいを通
して次の工程に供されろ。

芯物質の乾燥は特に１然乾燥するのが徐放化の而で好ま
しい。

次いで芯物質を油剤に分散せしめて、コラーゲン水溶液
、またはコラーゲン水溶液とゼラチン水溶簡を給線して
、芯物質に皮膜を形成せしめる。

芯物質を分散せしめる油剤は上記したものと１＋＋１様
のものが用いられる。コラ−ケン水溶液は、通常ｐＨ３
，８の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液等の０．５〜５％コ
ラ−ケン水溶液が々イましい。ゼラチン水溶液は前記し
たと同様の水浴液が用いられる。このようなコラーゲン
水ｔｉ液を加えて、０．１〜５時間攪拌することによっ
て、芯物質にコラーゲン、′チたはコラーゲンとセラー
ンの混合物の皮膜が形成される。必要に応じて上記した
とｌ”＝ｒ＋様にして硬化してもよい。次いで上記した
と同様にして処理、乾燥、ふるいわけし、目的とする徐
放性マイクロカフ”セルが得られる。

以上の如くにして得られるマイクロカプセルはその平均
粒径が１０〜５００μｆｆｌ　　であり、例えけ制癌剤
の腹腔内投与に好適であり、徐放せでしかも牛体にとっ
て安全なもので凍）る。

Ｊジ下本発明を実施例によりす！に詳細に駅間する。

実施例 ｉ＋］ｏ％ゼラチン浴ｔ＋Ｖ　５　ｍｌ　ＶＣ薬物モデ
ルとしてブリリアントブルーＦ　ＣＦ’　　を２０〜浴
か−４゜これにクイズ油４０ｍ１を流（７込み、攪拌に
Ｊ。

リダイズ油中に生ｂνした。七″１物）凶を分散させた
後、水浴中で攪拌しながら硬化剤として２５饅グルタル
アルテヒド＃液を５８６添加し、芯物責を１時間硬化す
る。これを吸引Ｐ取し、残液をエーテルでｆＡ、浄後、
室温で自然乾燥する。この記・物知をざらに水浴中のダ
イズ油４０ｍ１に分散し、１％コラーゲン水浴液、ある
いは１％コラーゲン水削沿と１０％ゼラチン浴液の混合
液をこれに滴下し、借拌しながら硬化剤（２５％グルタ
ルアルデヒド溶液）３　ｖａｔを添加して、３時間硬化
する。これを級引Ｐ取し、性情をエーテルで洗汗後、室
温で自然乾燥し、３２メツシユのふるいｋがけて平均Ｆ
／　２５０μｎ１のマイクロカプセルを得た。

このマイクロカプセルを用いて詰物の放出試験を竹なっ
た。

生薬放出μ験は、Ｕ、Ｓ、Ｉ’、　（Ｎ　Ｆ　）規格溶
解試験器ＴＲ−５８３（高山産業（株））を用い、回転
バスケット法で行なった。試験条件し１．１００メツシ
ユのバスケラトラ用い、１ｏ。

ｒ、ｐ訓１．３７±２°Ｃで行なった。チだ、試験器に
１１、精製水８００　ｖｓｌを用いた。

サンプリングＱ　３　ｍｌを、１０分、２０分、３０分
、１時間、それ以後は、１時曲毎に６時間１で〆行ない
、最後に、２４時間後にサンプリングを行なった。各°
シ゛ンプリング移にけ、等温、等おの精製水を加え、常
に試験液の容積を一定に保った。凍た、最後のサンプリ
ング後に、バスケット内の試料を取り出し、乳Ｖｒち内
ですりつぶし、精製水を加え、０．４５μＩ１１のメン
ブランフィルタ−でろ辺したものを生薬の残拓とし／こ
。

各時間奢での主％ｇ放出パーセント目、２４時１１ｔヒ
までの果枝放出ωに残音を加えた。ものを、１００チと
して９出した。

生薬に用い／ζブリリアントブルーｔ”　ＣＦ　　の定
かけ、１２４形Ｆ！　’ｖ′Ｉタプルビーム分光光度計
を用い、極大吸１１′ｙ′波長６２８ｎｍにおける弱光
度を測５：Ｐ：し一１ａｔ館ｈ１ルーより求めた、結Ｊ
ｉけ第１図に乃＜（２／ζ。第１図において拳は皮膜が
コラーゲンとゼラチンからなるマイクロカプセルであり
、（＞−ｒ＋皮膜がコラーゲンのみからなるマイクロカ
フセルの」勘合である。め１図より本発明のマイクロカ
プセルは徐放動床があることが明らかであり、この結果
より、例えはマイクロカプセル製造工程において硬化時
間、紫夕１紳照射時間等を長くすることによって更に徐
放化されたマイクロカプセルが得られることが判る。

ｆｉｌ　ｉ　　（ｉ　ｌの７′リアントブルＦＣＦ　　
に代λて５−フルオロウラシル２０　Ｅ７を用いて、同
様に操作［２、平均粒径２５０μＩｌ＋の５−フルオロ
ウランルを含有するマイクロカプセルを得だ。

４　しｊ而の簡ｆ（−な１１５？ψ１ 第１図は実施例の（１）でイ４ｔらｒするマイクロカプ
セルの主９７＋！／出瞠ＩＩ験の結シミを小したもので
あυ、・−ｒ１皮紛がゼラチンとコラーゲンからなるマ
イクロノノンセル、　ｕ　４′、ｌ皮膜がコラーゲンの
みからなるマイク［コカプセルの場合の生薬放出試験の
結果である。

傷約出願人　情ｆ人株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ゼラチンと薬物またはゼラチンとコラーゲンの１
   １Ｌ合物と薬物とからなる；＆物質に、コラーゲンまた
   はコラーゲンとゼラチンの混合物の皮膜を形成させてな
   る平均粒径が１０〜５００μＩ１１　　である徐放性マ
   イクロカプセル。 ２　薬物が制４’／：剤である特許６？４求の範囲第１
   項梶：載の徐放性ス・イクρカプセル。 ３、　制癌剤がプレオマイシン、５−フルオ戸ウランつ
   または塩酸ドキソルビシンである特許ＩＩｎ求の範囲第
   １項または第２項Ｈ己載の徐放性マイクロカプセル。 ４　芯物質の平均粒径が６〜４　’Ｊ　ＯＢｍ　　であ
   る特許＊（ｉ求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項ｉ
   己載の徐放性マイクロカプセル。 ５、　薬物を含むゼラチン水溶液または薬物を含むゼラ
   チン水溶液と薬物を含むコラーゲン水溶液を油剤に分散
   せしめてｉ＆　ｑ）／Ｊｙを得、次いで該芯物質を油剤
   に分ｔｉ＆ぜしめ−Ｃコラーゲン水浴液またはフーラー
   ゲン水溶液とゼラチン水浴液を添加して芯ｉｈ＋　’ｉ
   、ｉに皮膜を形成−ＩＵシめて平均粒径】０〜５（）θ
   μｉ１１　、のマイクロカプセルを製造す４．ことな特
   ｔ；・父とする徐放１・゛Ｌマイタｐカプセルのを・Ｌ
   造法