JPH01123626A - 被覆型マイクロカプセルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は被覆型マイクロカプセルおよびその製造法に関
する。本発明のマイクロカプセルは生体に無害な生体由
来材料からなり、医薬品、化粧品、食品などの分野に利
用される。

［従来の技術］ 従来、マイクロカプセルの基材として、ゼラチンが広く
利用されてきているが線維状のコラーゲンを工業的に切
断し、ランダムコイル化しであるため抗原基その他は除
去されず、また構造上不安定なため、生体に埋め込む等
の操作には必ずしも適さない。

一方、メチル化およびサクシニル化コラーゲンなど化学
修飾したコラーゲン上での線維芽細胞の接着や増殖率は
天然のコラーゲンに比べて著しく増殖することが古里ら
により報告されており　（Ｋ、　ＹｏｓｈｉｚａＬｏ、
　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓ、、　８６１（１９８
５））　、生体適合性が良好である。またアルギン酸も
細胞に対しても親和性がよく、アルギン酸のカプセル内
でのランゲルハンス小島細胞や肝細胞を培養することに
成功したＣＦ、　Ｌｉｎｅ。

Ｊ、　ＰｈａｒＩｌ、　Ｓｃ１．、７０３５１　（１９
８１）　）　、また、線維芽細胞の培養において、副腎
皮質ホルモンの一種であるハイドロコーチシンを最適量
加えると、細胞増殖は著しく促進することが性用により
報告されている〔白皮会誌　並（１２）　１２５９　（
１９８６）　）。

しかし、培養系においては培地の交換時にその都度細胞
増殖因子を加える必要があるなど不便さがある。

マイクロカプセルは応用として、特異な反応場あるい゛
は薬物運搬体としての利用に注目が集められているが、
その構造的安定性及び薬物の徐放性の制御に改良すべき
問題が残されている。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、生体適合性が高く、構造的に安定した
マイクロカプセルを提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は上記の問題点を解決するため下記の構成を有す
る。

（１）　　マイクロカプセルの表面を生体吸収性の高分
子化合物で被覆した被覆型マイクロカプセル。

（２）マイクロカプセルが熱変性コラーゲンとムコ多糖
類からなり、コアセルベート構造を形成している第１項
記載の被覆型マイクロカプセル。

（３）熱変性コラーゲンがプロクターゼまたはペプシン
で末端の抗原基テロペプチドを除去されたアテロコラー
ゲンである第２項記載の被覆型マイクロカプセル。

（４）ムコ多糖類が酸性ムコ多糖類である第２項記載の
被覆型マイクロカプセル。

（５）　　酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸、ヘパ
ラン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸またはヘパリ
ンである第４項記載の被覆型マイクロカプセル。

（６）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンで
ある第１項記載の被覆型マイクロカプセル。

（７）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンの
カルボキシル基をメチルエステル化したメチル化アテロ
コラーゲンである第１項記載の被覆型マイクロカプセル
。

（８）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンの
アミノ基をサクシニル化したサクシニル化アテロコラー
ゲンである第１項記載の被覆型マイクロカプセル。

（９）生体吸収性の高分子化合物が再構成コラーゲンで
ある第１項記載の被覆型マイクロカプセル。

（ｌＯ）再構成コラーゲンがコラーゲン溶液を３７〜９
０℃の範囲で熱変性させ、室温で数時間放置し、分子再
構成が部分的に起きているものである第７項記載の被覆
型マイクロカプセル。

（１１）生体吸収性の高分子化合物がアルギン酸である
第１項記載の被覆型マイクロカプセル。

（１２）マイクロカプセル懸濁液に生体吸収性の高分子
化合物の溶液を加えることを特徴とするマイクロカプセ
ルの表面を生体吸収性の高分子化合物で被覆した被覆型
マイクロカプセルの製造法。

本発明において被覆されるマイクロカプセルには特に制
限はな〈従来公知のものが使用される。

特に好適には熱変性コラーゲンにムコ多糖類を加えてコ
アセルベートを形成させて得られるマイクロカプセルが
用いられる。

上記コアセルベートの形成は本発明者等により発見され
たものである。コラーゲンは牛真皮由来のものを用い、
酸またはアルカリ処理して得られるファイバーコラーゲ
ンをプロクターゼまたはペプシンで処理し分子末端の抗
原基のテロペプチドを消化除去した酵素処理コラーゲン
（アテロコラーゲン）を用いるのが好ましい。アテロコ
ラーゲンを水で膨潤させ、６０℃に数時間保持すると熱
変性する。ムコ多糖類は、コンドロイチン硫酸、ヘパラ
ン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリンのよ
うな酸性ムコ多糖類が望ましい。

コンドロイチン硫酸が特に好ましい。コアセルベートの
形成は、酵素処理コラーゲンを３７〜９０℃の温度範囲
で熱変性させ、これをムコ多糖類と水性溶媒中で混合し
、ｐＨ２〜７好ましくはｐＨ（，５〜５．０に保ちつつ
撹拌することによって行なわれる。

コラーゲンおよびムコ多糖類の濃度はそれぞれ５（Ｗ／
Ｖ）％以下である。マイクロカプセル中のムコ多糖類体
の含量は５０　（ｗ／ｖ）％以下５　（ｗ／ｗ）以上で
ある。かくして得られたコアセルベートをホルマリン等
で処理して硬化させると、マイクロカプセル同志のｔ＃
ｉｅが起こりにくいため、１個のマイクロカプセルを被
覆した構造をとりやすい。一方、硬化処理を行なわない
と複数個のマイクロカプセルが高分子マトリックス中に
散在する構造をもっことが多い。これらのマイクロカプ
セルは利用法に合わせて選択することができる。

・　　かくして得られたマイクロカプセルを適当な溶媒
例えば水に懸濁し、該懸濁液中に生体吸収性の高分子化
合物溶液を加えて撹拌し、次いでマイクロカプセルを常
法に従って採取することによって被ｍ型マイクロカプセ
ルが得られる。

生体吸収性の高分子化合物としては生体に無毒性で吸収
されつる高分子化合物であれば特に限定はないが、好ま
しい例としては、前述したアテロコラーゲン、アテロコ
ラーゲンのカルボキシル基をメチルエステル化したメチ
ル化アテロコラーゲン、アテロコラーゲンのアミノ基を
サクシニル化したサクシニル化アテロコラーゲン、再構
成コラーゲン、アルギン酸等があげられる。ここに再構
成コラーゲンとはアテロコラーゲンの水溶液を３７〜９
０℃の温度で熱変性させ、室温に３時間以上放置して分
子再構成が部分的に起きたものである。

再構成コラーゲンにおいてはコラーゲン分子の３本のポ
リペプチド鎖からなる螺旋構造が加熱によって一部分解
し°、次いで放冷によって三重の螺旋構造が部分的に復
元している。これに対してコアセルベート形成に使用さ
れる熱変性コラーゲンは加熱によって三重螺旋構造が完
全に分解し、−重構造となっている。

被覆に際して生体吸収性の高分子化合物の濃度は０．１
〜０．５％（Ｖ／Ｗ）とするのが望ましい。

次に参考例および実施例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

参考例　１　　マイクロカプセルの調製酵素可溶化コラ
ーゲン（アテロコラーゲン）を０．３（ｖ／ｖ）％に保
ちながら、蒸留水で一昼夜４℃で膨潤させアテロコラー
ゲン水溶液を得る。この水溶液を加熱による昇温に速や
かに反応させるため一旦室温で１〜２時間放置する。そ
の後６０℃に保った恒温槽内にて加熱操作を行うと、コ
ラーゲンはその既知の性質上３７℃前後を境としてそれ
以上の温度で粘性が急低下して熱変性アテロコラーゲン
となる。そのまま６０℃の恒温槽で約２時間撹拌する。

この熱変性アテロコラーゲンは混合操作時まで変性温度
以上にして保持しておく。

一方、ムコ多糖類は通常コンドロイチン−６−硫酸のＨ
型のものを用意する。コンドロイチン−６−硫酸は通常
コンドロイチン−６−硫酸ナトリウムとしてＮａ型で市
販されていることが多いが、これを陽イオン交換樹脂を
用いて溶液状でＨ型に置換する。こうして１（ν／Ｖ）
％のコンドロイチン−６−硫酸水溶液を得る。熱変性ア
テロコラーゲンとコンドロイチン−６−硫酸の水溶液は
それぞれ０．４５μｍのフィルターを通過させて、夾雑
物を取り除いた後、変性温度以上で混合させる。この際
、変性アテロコラーゲン１０００容に対してコンドロイ
チン−６−硫酸７５容混合し、コンドロイチン−６−硫
酸の総量に対する割合を２０　（ｖ／ｗ）％となるよう
にしておく。充分混合後に１規定のＨＣＮを用いてｐＨ
を調整する。ｐＨが４．０前後まで下降すると混合後に
白濁を生じ、コアセルベート液滴が得られる。これに１
％ホルマリンを加えて硬化させマイクロカプセルとする
。

参考例　２　　マイクロカプセルの調製参考例１の操作
中恒温槽の温度を９０℃まで上昇させ、恒温槽内で撹拌
し、１５時間と延長させたが、やはり同様なコアセルベ
ートが得られた。ただし、９０℃の恒温槽内で２４時間
以上撹拌したものでは、もはやコアセルベートは形成さ
れなかった。また、９０℃で１５時間処理したものは、
コアセルベート形成の領域は６０℃での処理に比べてせ
ばまった。

実施例　１ アテロコラーゲンを１■Ｈ塩酸溶液に溶解させ、０．３
％溶液とする。このアテロコラーゲン溶液２０ｍ１を参
考例１で得られたマイクロカプセルと等量混合し、遠心
するとアテロコラーゲンで被覆した被覆型マイクロカプ
セルが得られる。

実施例　２ 参考例１の様にして得られたコアセルベート液滴を低温
下に数時間〜数日間放置して硬化させマイクロカプセル
とする一二のマイクロカプセルは複数個のマイクロカプ
セルが癒着している。一方、アテロコラーゲンを１ｍＭ
塩酸に溶解させ０，３％溶液とする。アテロコラーゲン
溶液２０ｍ１を上記のマイクロカプセル２０ｍ１と等量
混合し遠心すると、複数個のマイクロカプセルをアテロ
コラーゲンで被覆した被覆型マイクロカプセルが得られ
る。

実施例　３ 参考例１の様にして得られたコアセルベート液滴を低温
下に数時間〜数日間放置して硬化させマイクロカプセル
とする。一方、アルギン酸ナトリウムを水溶液に溶解さ
せ０，３％溶液とする。アルギン酸ナトリウム水溶液２
０ｍ１を前記のマイクロカプセル２０ｍ１と等量混合し
、更に塩化カルシウム水溶液（赦終濃度をｌｏＯ＋ｉＭ
　Ｃａ　Ｃｆｌ　２以下とする）を添加すると、アルギ
ン酸ナトリウムがアルギン酸カルシウムに置き換える。

不溶化したアルギン酸で被覆した被覆型マイクロカプセ
ルが得られる。

［発明の効果］ 本発明のマイクロカプセルはその表面が生体吸収性の高
分子化合物で被覆されており、マイクロカプセルの強度
が増大されている。

本発明において、マイクロカプセルが熱変性アテロコラ
ーゲンとムコ多糖類からなり、コアセルベート構造を形
成している場合には、特に経皮的な部位に非常に親和性
がよく、人工被覆膜や軟膏、化粧品などの中に組み込ん
で用いることが可能であるほか、線維芽細胞の培養基質
や抗原性がないため、体内の治療部位に埋め込んで使用
でき、また生体内吸収材料であるため無害である。また
製造方法が、簡単で容易に確実にカプセルが得られ、使
用目的に応じて、ホルマリン処理を施すとマイクロカプ
セル同志が付着しないため、１個のマイクロカプセルの
表面を高分子電解質で被覆した構造をとる被覆型マイク
ロカプセルを得ることができる。またホルマリン処理を
施さないと複数個のマイクロカプセルが高分子マトリッ
クス中に散在する構造を持つ被覆型マイクロカプセルを
得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）マイクロカプセルの表面を生体吸収性の高分子化
   合物で被覆した被覆型マイクロカプセル。 （２）マイクロカプセルが熱変性コラーゲンとムコ多糖
   類からなり、コアセルベート構造を形成している特許請
   求の範囲第１項記載の被覆型マイクロカプセル。 （３）熱変性コラーゲンがプロクターゼまたはペプシン
   で末端の抗原基テロペプチドを除去されたアテロコラー
   ゲンである特許請求の範囲第２項記載の被覆型マイクロ
   カプセル。（４）ムコ多糖類が酸性ムコ多糖類である特
   許請求の範囲第２項記載の被覆型マイクロカプセル。 （５）酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸、ヘパラン
   硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸またはヘパリンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の被覆型マイクロカプセ
   ル。 （６）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の被覆型マイクロカプセ
   ル。 （７）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンの
   カルボキシル基をメチルエステル化したメチル化アテロ
   コラーゲンである特許請求の範囲第１項記載の被覆型マ
   イクロカプセル。 （８）生体吸収性の高分子化合物がアテロコラーゲンの
   アミノ基をサクシニル化したサクシニル化アテロコラー
   ゲンである特許請求の範囲第１項記載の被覆型マイクロ
   カプセル。（９）生体吸収性の高分子化合物が再構成コ
   ラーゲンである特許請求の範囲第１項記載の被覆型マイ
   クロカプセル。 （１０）再構成コラーゲンがコラーゲン溶液を３７〜９
   ０℃の範囲で熱変性させ、室温で数時間放置し、分子再
   構成が部分的に起きているものである特許請求の範囲第
   ７項記載の被覆型マイクロカプセル。 （１１）生体吸収性の高分子化合物がアルギン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の被覆型マイクロカプセル。 （１２）マイクロカプセル懸濁液に生体吸収性の高分子
   化合物の溶液を加えることを特徴とするマイクロカプセ
   ルの表面を生体吸収性の高分子化合物で被覆した被覆型
   マイクロカプセルの製造法。