JPS5929580B2 - 置換アミノアルキル置換フエノキシ脂肪酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 Ｒ＿、 ０＝ＣＨ００−？一Ｒ＿３（Ｉ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素またはアルキル基、
Ｒ＿３はカルボキシ基またはエステル部分が低級アルキ
ルであるエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味
する）で示される化合物またはその塩類に一般式Ｒ４−
ＮＨ２（） （式中、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキル基または置
換分としてハロゲン、アルコキシ基または低級アルキル
基を有するかまたは有しないフエニル基もしくはベンジ
ル基を意味する）で示されるアミン類を作用させて一般
式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前と同じ意味）
で示される置換イミノアルキル置換フエノキシ脂肪酸誘
導体またはその塩類を得、次いでこれを還元して一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前と同じ意味）
で示される置換アミノアルキル置換フエノキシ脂肪酸誘
導体またはその塩類を得ることからなる置換アミノアル
キル置換フエノキシ脂肪酸類の製造法に関するものであ
る。

この発明で原料物質として使用する化合物（１）のうち
例えば２−（４−ホルミルフエノキシ）−２−メチルプ
ロピオン酸のエチルエステルは４ヒドロキシベンズアル
デヒドに２−ブロモ−２メチルプロピオン酸のエチルエ
ステルを作用させることにより製造することができその
他の化合物も同様にして製造することができる。

この発明の反応はまず化合物（１）またはその塩類にア
ミン類（）を作用させることにより行なわれる。

前記一般式（１）で示される化合物とは、同一もしくは
異つて水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等のアルキル基をＲ１およびＲ２として有し、
カルボキシ基またはエステル部分が低級アルキルである
エステル化されたカルボキシ基をＲ３として有する化合
物を意味する。

ここにおいてＲ３のエステル部分が低級アルキルである
エステル化されたカルボキシ基としては、そのエステル
部分がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル等の低級アルキルであるエ
ステル化されたカルボキシ基が挙げられる。またこれら
の化合物（１）の塩類としてはナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩
、トリエチルアミン塩、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、Ｎ−Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。

アミン類とは前記一般式（）で示され、前記のようなア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のシクロアル
キル基または置換分としてクロル、フルオル、ブロム等
のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ等
のアルコキシ基またはメチルのような低級アルキル基を
有するかまたは有しないフエニル基もしくはベンジル基
をＲ４として有する化合物を意味し、ここにおいてＲ４
のフエニル基およびベンジル基における上記の置換分は
２個以上であつてもよく、その場合にはそれらの置換分
は互いに異つていてもよいものとする。

この反応は無溶媒下もしくは溶媒の存在下に行うことが
でき、溶媒を使用する場合に用いられる溶媒としては、
メタノール、エタノール、ブタノール、エーテル、アセ
トン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられるが
、そのほかこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒はすべて
使用することができる。

またこの反応は酸性イオン交換樹脂、アルミナ、アルミ
ニウム塩類、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類、５酸化り
ん、りん酸、メタリん酸、ポリリん酸等のりん酸類等の
触媒の存在下に行うこともできる。反応温度は特に限定
されず室温、加温もしくは溶媒の沸点程度の加熱下のい
ずれにおいても行うことができる。この発明の反応はこ
のようにして得られた置換イミノアルキル置換フエノキ
シ脂肪酸誘導体（），またはその塩類を単離して、ある
いは単離することなく次いで還元することにより行なわ
れる。

還元反応は、水酸化ほう素リチウム、水素化ほう素ナト
リウム、水素化ほう素カリウム等の水素化ほう素アルカ
リ金属、水素化ジ第３級ブトキシアルミニウムリチウム
、水素化ジペンチルオキシアルミニウムリチウム等の水
素化ジアルコキシアルミニウムリチウム等の金属水素化
物による方法、接触還元による方法などにより行なわれ
る。接触還元の触媒としては例えば白金線、白金板、白
金海綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金触媒
、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・炭酸バリウム、
パラジウム・炭素、パラジウムシリカゲル、コロイドパ
ラジウム等のパラジウム触媒、石綿つきロジウム、イリ
ジウム、コロイドロジウム、ルテニウム触媒、コロイド
イリジウム等の白金族触媒、還元ニツケル、酸化ニツケ
ル、ラネーニツケル、漆原ニツケル、義酸ニツケルの熱
分解で生ずるニツケル触媒、ほう化ニツケル等のニツケ
ル触媒、還元コバルト、ラネーコバルト、漆原コバルト
等のコバルト触媒、還元鉄、ラネ一鉄等の鉄触媒、還元
銅、ラネ一銅、ウルマン銅等の銅触媒のほか亜鉛のよう
なその他の金属触媒等が挙げられる。この還元反応は通
常溶媒中で行なわれ、溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、水・メタノール、水・エタノール、酢酸エチル等
が挙げられるが、そのほかこの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒はすべて使用できる。反応温度は特に限定されな
いが、通常、冷却下ないしは室温で行なわれることが多
い。この反応で接触還元による方法を用いる場合におい
て置換イミノアルキル置換フエノキシ脂肪酸誘導体（）
またはその塩類のＲ４のフエニル基もしくはベンジル基
の置換分がハロゲンである場合にはハロゲンがこの反応
により脱離することもあるが、この場合もこの発明の範
囲に包含される。

置換アミノアルキル置換フエノキシ脂肪酸誘導体（）お
よびその塩類はその塩酸塩、臭化水素）酸塩、硫酸塩等
の無機酸との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸との塩等の酸塩またはナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩マグネシウム塩等の無機塩基と
の塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン
塩、ピリジン塩等の有機塩基との塩等の塩基との塩に導
いてもよい。

この発明の目的物質（）およびその塩類は新規物質であ
つて、コレステロール低下作用を有し、医薬として有用
である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ ２−（４−ホルミルフエノキシ）−２−メチルプロピオ
ン酸のエチルエステル２０７をメタノール６００ｍ１に
溶解し、この溶液に４−クロロアニリン１０，８７を加
え、５０℃で５時間攪拌する。

２−〔４−｛Ｎ−（４−クロロフエニル）ホルムイミド
イル｝フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のエチル
エステルを含有するこの溶液に次いで室温で水素化ほう
素ナトリウム３．２７を加え１．５時間攪拌する。

反応液を濃縮し、残渣に水を加えたのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると油分
（２２７）を得る。この油分２ｙをシリカゲル６０ｙを
用い、クロロホルムを展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイ一に付して精製すると、２−〔４−（４〜クロロ
アニリノメチル）フエノキシ〕−２−メチルフロピオン
酸のエチルエステル１．１２ｙを得る。Ｍｐ５８〜６０
′ＣＯこの結晶１．１２７をエーテル２０ｍ１に溶解後
、この溶液に塩酸・エタノールの混液を力汁え、析出物
を沢取し、エーテルで洗浄するとＭｐｌ３９〜１４１℃
の２−〔４−（４−クロロアニリノメチノ（ハ）フエノ
キシ〕−２−メチルフロピオン酸のエチルエステルの塩
酸塩１．０５ｙを得る。この結晶をメタノール・エーテ
ルの混液から再結晶するとＭｐｌ４３〜１４５℃の精製
品を得る。実施例 ２ （イ） ２−（４−ホルミルフエノキシ）プロピオン酸
のエチルエステル１７．０７および４−クロロアニリン
９．７３７を乾燥ベンゼン１００ｍ１に溶解し、６時間
攪拌下に加熱還流する。

反応液を濃縮すると油分の２−〔４−｛Ｎ−（４−クロ
ロフエニル）ホルムイミドイル｝フエノキシ〕プロピオ
ン酸のエチルエステル２４．０ｙを得る。赤外線吸収ス
ペクトル（液膜）１７５０１１６３０、１６０５ｃｍ−
１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ）Ｐｐｍ８
．３２（１Ｈ，．ｓ）６．７〜８．０（８Ｈ，．ｍ） ４．８２（１Ｈ．ｑ．Ｊ−７Ｈｚ） ４．２２（２Ｈ，．ｑ，．Ｊ＝７Ｈｚ） １．６５（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） １．２７（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ） （ロ）水素化ほう素ナトリウム１．９ｆ７をエタノール
７５ｍ１に加え攪拌して溶液とする。

この溶液に２−〔４−｛Ｎ−（４−クロロフエニル）ホ
ルムイミドイル｝フエノキシ〕プロピオン酸のエチルエ
ステル１６．５８７をエタノール２５ｍ１に溶解した溶
液を水冷下に滴下し、次いで室温で２時間攪拌する。反
応液を水０．７５ｆ！に注ぎ、エーテルで抽出する。抽
出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣の淡黄色油分（１６．２５ｔ）をシリカゲル
を用い、ベンゼンを展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フイ一に付して精製すると、油分の２−〔４（４−クロ
ロアニリノメチル）フエノキシ〕プロピオン酸のエチル
エステル６．７５ｙを得る。赤外線吸収スペクトル（液
膜）３４１０１１７４０ｃ！ＲＬ−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ）Ｐｐｍ６
．３〜７．３（８Ｈ，．ｍ）４．６５（１Ｈ．ｑ．Ｊ−
７Ｈｚ） ４，１５（２Ｈ．ｑ．Ｊ−７Ｈｚ） ４．１３（２Ｈ，．ｓ） ３．６〜４．０（１Ｈ．ｂｒ０ａｄｓ） １．５５（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ−７Ｈｚ） １．２０（３Ｈ，．ｔ．Ｊ−７Ｈｚ） 実施例 ３ 前記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４一（Ｎ
−フエニルホルムイミドイル）フエノキシ〕一２−メチ
ルプ″ロピオン酸のエチルエステル〔赤外線吸収スペク
トル（液膜）：１７３５、１２８０、１２４５、１１７
０、１１４０、１０２０Ｃｒ１Ｌ−１〕９．０ｔをメタ
ノール９０ｍ１に溶解し、この溶液に１５〜２０℃に冷
却攪拌下、水素化ほう素ナトリウム１．１ｆを１．５時
間を要して加え、室温で１時間撹拌する。

反応後、メタノールを減圧下に留去し、残渣をエーテル
に溶解後、水洗、乾燥し、ついでエーテルを留去する。
油状残渣（７．７Ｖ）を放置すると、一部固化し、これ
をベンゼン・石油エーテルの混液で洗浄し、結晶を沢取
するとＭｐ４５〜４６℃の２−（４−アニリノメチルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエチルエステル
１．２７を得る。Ｐ液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解
後、この溶液に塩酸・エタノールの混液を加え析出する
結晶を沢取し、エーテルで洗浄するとＭｐｌ５８〜１６
３℃の２−（４−アニリノメチルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩５．２７を
得る。本品をイソプロパノールから２回再結晶するとＭ
ｐｌ６７〜１６８℃の精製品３．９７を得る。元素分析
：Ｃ，，Ｈ２３ＮＯ３・ＨＣｌ 計算値：Ｃ６５．２３、Ｈ６．９ｌ、Ｎ３，８９実験値
：Ｃ６５．Ｏ５、Ｈ６．９Ｏ、Ｎ３．９Ｏ実施例 ４前
記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４−｛Ｎ−
（４−メトキシフエニル）ホルムイミドイル｝フエノキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエステル〔赤外
線吸収スペクトル（液膜）：１７３５、１２８５、１２
４５１１７０１１４０、１０２００ｆＬ−１〕７．５ｆ
をエタノール７５ｍ１に溶解し、この溶液に１５〜２０
℃に冷却撹拌下、水素化ほう素ナトリウム０．８４ｆ７
を１．５時間を要して加える。

室温で１時間攪拌後、メタノールを留去し、残渣をエー
テルに溶解したのち水洗、乾燥する。乾燥後、エーテル
を留去し、油状残渣（６．３ｆ）をエーテル５０ｍ１に
溶解し、この溶液に塩酸・エタノールの混液を過剰に加
え、ついでエーテルを留去すると結晶が析出し始めたの
で留去をやめる。これを冷却下に放置し、析出する結晶
を沢取すると２−｛４−（ｐ−アニシジノメチル）フエ
ノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの
塩酸塩４，９ｒを得る。本品をイソプロパノール●イソ
プロピルエーテルの混液から２回再結晶するとＭｐｌｌ
９〜１２０℃の精製品３．６ｆ７を得る。元素分析：Ｃ
２ＯＨ２５ＮＯ４・ＨＣｌ 計算値：Ｃ６３．２３、Ｈ６．９Ｏ、Ｎ３．６９実験値
：Ｃ６３．４９、Ｈ７．ｌＯ、Ｎ３．６４実施例 ５前
記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４一（Ｎ−
シクロヘキシルホルムイミドイル）フエノキシ〕−２−
メチルプロピオン酸のエチルエステル〔赤外線吸収スペ
クトル（液膜）：１７４０、１２８０１１２３５、１１
７０、１０２０ｃＴｎ−１〕５．５４７をメタノール５
０ｍ１に溶解し、この溶液に水冷攪拌下、水素化ほう素
ナトリウム０．５７を少しずつ加え、同温度で１時間攪
拌する。

反応後メタノールを留去し、残渣に水を加えてベンゼン
で２回抽出したのち、抽出液を水、冷却した希水酸化ナ
トリウム水溶液、水の順にそれぞれ２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た油分（６．０７）をシリカゲル６０７を用いて、クロ
ロホルムついでクロロホルム１００ｍ１およびメタノー
ル５ｍ１の混液を展開溶媒としてカラムクロマトグラフ
イ一に付し、精製すると油分４．６７ｙを得る。この油
分をエーテルに溶解後、塩酸・エタノールの混液を加え
、析出物を沢取するとＭｐｌ４Ｏ〜１４２℃の２−（４
−シクロヘキシルアミノメチルフエノキシ）２−メチル
プロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩４，６７を得る
。この結晶をイソプロパノール５ｍ１およびエーテル８
０ｍ１の混液から再結晶するとＭｐｌ４Ｏ〜１４２℃の
無色針状晶４，０７を得る。実施例 ６ 前記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４（Ｎ−
イソブチルホルムイミドイル）フエノキシ〕一２−メチ
ルプロピオン酸のエチルエステ．ル〔赤外線吸収スペク
トル（液膜）１７４１、１６５０儂−１〕５．６１７を
メタノール５６ｍ１に溶解し、この溶液に水冷撹拌下、
水素化ほう素ナトリウム０．６ｆ７を少量ずつ加え攪拌
する。

反応後、メタノールを減圧下に留去し、残渣に水を加え
、ベンゼンで３回抽出する。抽出液は水で２回、冷却し
た希水酸化ナトリウム水溶液で３回、水で２回の順に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留
去し、得られた油分（４．２５７）をエーテルに溶解し
たのち、この溶液に塩酸・エタノールの混液を加え、析
出する結晶を沢取し、エーテルで洗浄するとＭｐｌｌ５
〜１１７℃の２−（４イソブチルアミノメチルフエノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸
塩３．６７を得る。本品をイソプロパノール・エーテル
の混液から再結晶するとＭｐｌｌ８〜１１９℃の精製品
２．３７を得る。実施例 ７ 前記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４（Ｎ−
ベンジルホルムイミドイル）フエノキシ〕２−メチルプ
ロピオン酸のエチルエステル〔赤外線吸収スペクトル（
液膜）：１７４０１１２８５、１２４０１１１７５、１
１４０ｃｍ−１〕４．７６７をメタノール９０ｍ１に溶
解し、この溶液に水冷攪拌下、水素化ほう素ナトリウム
０．４７を少量ずつ加え攪拌する。

反応後、メタノールを留去し、残渣に水を加えて、エー
テルで３回抽出したのち、抽出液は、水で２回、水冷し
た希水酸化ナトリウム水溶液で３回、水で２回の順に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留
去して得られた微黄色油分（４．１２７）をエーテルに
溶解したのち、冷却下にこの溶液に塩酸・エタノールの
混液を加え、析出する結晶を沢取し、エーテルで洗浄す
るとＭｐｌ３６〜１３８℃の２−（４ベンジルアミノメ
チルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエチルエ
スエルの塩酸塩４．１４７を得る。この結晶をイソプロ
パノール２０ｍ１に溶解後、活性炭で処理し、ついでこ
の溶液にエーテル５０ｍ１を加えるとＭｐｌ３８〜１３
９℃の無色針状晶２．９ｙを得る。実施例 ８ 前記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４｛Ｎ−
（ｐ−トリル）ホルムイミドィル｝フエノキシ〕−２−
メチルプロピルン酸のエチルエステル〔赤外線吸収スペ
クトル（液膜）：１７３５、１２８５、１２４０１１１
６０、１１４０１１０２０ＣＴ！Ｌ−１〕３．６７をメ
タノール３６ｍ１に溶解し、１５〜２０℃に冷却撹拌下
、水素化ほう素ナトリウム０．４２７を４０分を要して
加え、同温度で１時間撹拌する。

反応後、メタノールを留去し、残渣をエーテルに溶解し
たのち、水洗、乾燥する。乾燥後、エーテルを留去し、
残渣の油分（３．４ｙ）をエーテル３０ｍ１に溶解した
のち、この溶液に冷却下に塩酸・エタノールの混液を滴
下し、析出する結晶を沢取し、エーテルで洗浄するとＭ
ｐｌ２６〜１３０℃の２−〔４−（Ｐ−トルイジノメチ
ル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエ
ステルの塩酸塩２．６ｙを得る。この結晶をエタノール
・イソプロピルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ
３３〜１３５℃の結晶１．７Ｖを得る。実施例 ９ 前記の実施例２（イ）と同様にして得た２−〔４一｛Ｎ
−（３−クロロフエニル）ホルムイミドイル｝フエノキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエステル〔赤外
線吸収スペクトル（液膜）：１７３０、１３００、１２
８０，．１２４０、１１６０） １１４０） １０２０
ＣＴｒＬ＝１ 〕４．０ｙをメタノール４０ｍ１に溶解
し、１５〜２０℃に冷却撹拌下、この溶液に水素化ほう
素ナトリウム０．４４ｙを１時間を要して加え、同温で
１時間攪拌する。

反応後、メタノールを留去し、残渣をエーテルに溶解し
たのち、水洗、乾燥する。乾燥後、エーテルを留去し、
残渣の油分（ ３．８ｙ）をエーテル３０ｍ１に溶解し
たのち、この溶液に塩酸・エタノール混液を加え、冷却
下に放置する。析出する結晶を沢取後、エーテルで洗浄
するとＭｐｌ３８〜１４２℃の２−〔４ −（ ３ −
クロロアニリノメチル）フエノキシ〕−２−メチルプロ
ピオン酸のエチルエステルの塩酸塩３．０ｆ７を得る。
この結晶をエタノール・エーテルの混液から再結晶する
とＭｐｌ４６〜１４８℃の結晶１．６ｙを得る。実施例
１０ 前記の実施例と同様にして次の化合物を得る。

（１） ２−（４−エチルアミノメチルフエノキシ）一
２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍ
ｐｌｌ７〜１１９℃ｏ（２） ２−〔４ −（ ４ −
クロロアニリノメチル）フエノキシ〕− ２ −メチル
プロピオン酸、Ｍｐｌ５５〜１５８℃ｏ（３） ２−〔
４ −（ ４ −クロロアニリノメチル）フエノキシ〕
−２−メチル酪酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍｐｌ３
５〜１３７℃。

（４） ２−〔４ −（ ４ −クロロアニリノメチル
）フエノキシ〕−２−メチル酪酸、Ｍｐｌ５２〜１５３
℃ｏ（５） ２−〔４ −（ ４ −クロロアニリノメ
チル）フエノキシ〕プロピオン酸、Ｍｐｌ４８〜１４９
℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素またはアルキル基、
   Ｒ＿３はカルボキシ基またはエステル部分が低級アルキ
   ルであるエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味
   する）で示される化合物またはその塩類に一般式Ｒ＿４
   −ＮＨ＿２ （式中、Ｒ＿４はアルキル基、シクロアルキル基または
   置換分としてハロゲン、アルコキシ基または低級アルキ
   ル基を有するかまたは有しないフェニル基もしくはベン
   ジル基を意味する）で示されるアミン類を作用させて一
   般式 （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前と同
   じ意味）で示される置換アミノアルキル置換フェノキシ
   脂肪酸誘導体またはその塩類を得ることを特徴とする置
   換アミノアルキル置換フェノキシ脂肪酸類の製造法。