JPS5917103B2 - モプロロ−ルの光学分割法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラセミ体モプロロールを、その光学対掌体の
物理化学的特性に基づいて該対掌体に分割する新規な方
法、及びラセミ体形及び右旋性対掌体と比較して薬理活
性が明確に区別される純粋な左旋性異性体を含有する対
応する薬剤組成物に関する。

化学的には１−（０−メトキシフエノキシ）−３−イソ
プロピルアミノ−プロパン−２−オールであるモプロロ
ール（米国特許第３９１１１３６号）は、際だつた薬理
活性を備えたβ−プロツキング剤（ＢｌＯｃｋｉｎｇａ
ｇｅｎｔ）である。

それはラセミ体化合物であり、その塩基性側鎖に式（１
）で星印を付けて示した不斉炭素原子を有する。従つて
それは二種類の光学対掌体、即ち左旋性及び右旋性異性
体を含有しうる：ー般的に言つて、β−プロツキング剤
は際だつた薬理学的及び臨床的重要性を有する種類の化
学化合物である（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙｌ？、５１、１９７５）。

人間の治療に関する用途ぱ、心臓の病気（神経性狭心症
、心筋梗塞症、不整脈）、血管の病気（高血圧）、精神
的病気（不安症、真性振せん（頗）症、精神分裂症）の
処置を含む。

そのような種類の薬理活性が、そのβ−プロッキング活
性、即ち過度のアドレナリン活性が特色であるすべての
薬理学的又は病理学的事例において生理学的アドレナリ
ン性アミンの代りにβ一受体を占有することによつて該
受体をプロツクする能力、と直接関係するということは
良く知られている。

更に、そのような物質のβ−プロッキング活性が一般に
完全に該物質の左旋性形に帰すことができ、一方その右
旋性形が活性に欠けている、或いは少くとも非常に低活
性のようであるということも公知である〔Ｎａｔｕｒｅ
ｌ２ｌＯ、１３３５（１９６６）：１Ｆａｒｍａｃ０Ｅ
ｄ．Ｓｃ．２１、２９９（１９６６）〕ｏ最後に、人間
の治療において、β−プロツキング剤は２４時間β−プ
ロツクを維持するのに十分な投薬量で投与すべきであり
及びそのような処置が長期間継続されるべきであること
も公知である。

しかしこの結果毒性副作用、例えば心筋膜及び気管支狭
窄に対する非特異的な抑圧作用に帰せられる心臓毒が現
われる可能性が存在する。恒常的な活性の持続及び同時
にそのような薬剤の治療における投薬量の半減及びこれ
に付随する毒性の減少は、真の臨床学的な進歩に通じる
であろう。

それ故に、本発明の第一の目的は、光学純度が高められ
た右旋性及び左旋性異性体を得るために、モプロロール
の光学対掌体を分割する方法を与えることである。

本発明の更なる目的は、β−アドレナリン性受体プロツ
キング活性が特色であるモプロロールに基づく組成物、
例えば治療上の活性成分の投薬量がラセミ体モプロロー
ルの組成のそれよりもかなり少量であり、その結果長期
に亘る投薬の副作用に起因するかも知れない毒性の危険
性が非常に減ぜられた組成物を製造することである。

この点に関し、今回驚くことにモプロロールの左旋性異
性体の活性がラセミ体モプロロールのそれの実質的に２
倍であり、一方右旋性異性体の活性が実質的にないとい
うことが発見された。

この発見は本発明の特徴の一つを構成する。このことか
ら、前述したように、左旋性モプロロールを臨床で用い
ればラセミ体形に必要とされる投薬量の半分で十分とな
り、また同一の治療効果と明らかに減少した毒性作用と
が達成される。このことは、β−プロツキング剤での処
置によつて明白な犯」益を受けるが、連続した高投薬量
が必要である種類の病気の治療処置に対して特に有利で
ある。特に高血圧、神経性狭心症及びある種の不安症に
対して有効である。上述の目的を達成するために、本発
明はラセミ体モプロロールをＬ（−１−）グルタミン酸
で塩にし；このようにして得たジアステレオ異性体塩の
混合物を水／アルコール混合物で処理することにより不
溶性の（４）モプロロールのＬ…グルタメート塩を分離
し；（へ）モプロロールのＬ（ト）グルタメート塩を溶
液中に含む得られた母液を塩基で処理することにより結
晶モプロロールの左旋性異性体を分離し、最後にこれを
精製することを実質的に含んでなる、モプロロールをそ
の二種類の光学対掌体に分割する方法を提供する。

本発明による好適な方法は、ラセミ体モプロロールをア
ルコール／水混合物中において等モル量のＬ（ト）−グ
ルタミン酸で塩にし、溶媒の蒸発後二種類の光学活性塩
の混合物を得ることを含む。

この混合物は、比８０／１５／５のイソプロパノール（
ＩｓＯＨ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／水の適当量で処
理されて、実質的に純粋なＬ…グルタミン酸（＋）モプ
ロロール塩からなる結晶固体を与える。結晶化の母液は
、乾固及び比９５／５のＩｓＯＨ／ＭｅＯＨの混合物中
への導入、及び続く不溶性部分の沢過の後、実質的に非
晶性のＬ（４）グルタミン酸（ハ）モプロロール塩だけ
を含有する溶液を与える。この塩は対応する結晶性Ｌ（
ト）グルタミン酸…モプロロール塩よりもかなりこれら
の溶媒に溶解する。次いでこの溶媒の蒸発によつて油を
得る。これはＮＨ４ＯＨ，．ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ｃＯ
３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ．ＫＯＨなどから選択される
塩基の水溶液で処理した後左旋性異性体を結晶形で与え
る。これは、酢酸エチルから一回再結晶すると、光学純
度〉９６％の生成物を生成する。更にこの９６％の塩基
をジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチルから選択し
た溶媒中においてＨＣｌガスで対応する塩酸塩に転化す
ることにより、或いは更に便宜的には工業的規模での製
造法に適当である次の方法に従つて、その光学純度を上
げることができる。即ちある量（５〜１０ｋ９）の塩基
を５〜１０部のクロロホルムに溶解し及び等量の濃塩酸
水溶液を添加することによつて得られる溶液をＮａ２ｓ
Ｏ４で乾燥し且つ真空下に乾固するまで蒸発して（→モ
プロロールの結晶塩酸塩を得る。

次いでこれを比１０／９０の無水エタノール（ＥｔＯＨ
）／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）或いは比５／９５のＥｔ
ＯＨ９５（／ＥｔＯＡＣから結晶化することにより、光
学純度９９％以上の左旋性モプロロール塩酸塩を得る。
この光学純度は、引き後き及び繰返し結晶化しても増加
しない。同様の操作をＬ（４）モプロロール（４）グル
タメートに適用すれば、この場合にも光学純度〉９９％
のモプロロールの右旋性異性体が得られる。二種類の対
掌体の比旋光度は次の通りである：Ｈモプロロール塩酸
塩〔α〕−１６．８±０．２（ｃ−５、無水ＥｔＯＨ）
（イ）モプロロール塩酸塩〔α〕＋１７．０±０．２（
ｃ＝５、無水ＥｔＯＨ）概述すれば、本発明によるモプ
ロロール光学対掌体の分割法は（イ）グルタミン酸を用
いることによつて行なわれる。

事実モプロロールグルタメートは結晶化によりその対掌
体、即ちＬ（イ）モプロロール（イ）グルタメート及び
Ｌ（ハ）モプロロール（イ）グルタメートに容易に分割
できることが発見された。左旋性対掌体を含有する塩は
より可溶性であり、従つて母液中に残り、一方右旋性対
掌体は固体状態で分離される。左旋性対掌体は溶媒を蒸
発させることによりグルタミン酸の塩として得られる。
左旋性塩基は、順次塩を公知の方法で塩基に転化するこ
とによつて得られる。最後に、左旋性異性体は酢酸エチ
ルの如き溶媒から結晶化される。続いてこの塩基を塩酸
塩に変化し、この塩酸塩から塩基を得ることにより、純
光学純度の左旋性塩基を得ることができる。本発明によ
る方法を更に詳細に記述するために、次の実施例を示す
が、これは本発明の範囲を限定するものではない。

実施例 １ Ｈ２０１６．５１１４１Ｌ（イ）グルタミン酸〔α〕一
＋２９（ｃ＝１ＨＣ１６Ｎ）６ｋ９の懸濁液に、メタノ
ール２０１に溶解したラセミ体モプロロール塩基９．４
５ｋｙを添加した。

この混合物を完全に溶解するまで５０℃で攪拌し、次い
で真空下に乾固するまで濃縮した。半固体残渣をメタノ
ール／水（３／１）２０１に溶解し、次いでイソプロパ
ノール８０１で希釈した。全体を４℃で放置し、Ｌ（イ
）モプロロール（イ）グルタメート塩７．８ｋ９を結晶
化させ、これを沢別した。次いでこの母液を再び乾固す
るまで濃縮し、残渣をイソプロパノール／メタノール（
９５／５）１０１で処理した。不溶性部分（０．５ｋ９
）を沢別し、沢液を乾固するまで濃縮した。この残渣を
Ｈ２Ｏｌ５ｌに溶解し、０℃まで冷却し、４０％ＮａＯ
Ｈ′（′ＰＨｌ２に処理した。冷蔵庫中で適当な期間後
に生成する結晶固体（ハ）モプロロール塩基を遠心分離
にかけ、水洗し、恒量になるまで乾燥した：４．３ｋｇ
〔α〕−４た±０．２（ｃ−５、無水エタノール）。

酢酸エチルから結晶化することにより、左旋性モプロロ
ール３．５ｋｇを得たｚ融点７８〜８０℃、〔α〕一一
５．５±０．２（ｃ−５、ＥｔＯＨ）。

結晶化した生成物（３．５ｋｇ）をクロロホルム１５１
に溶解し、撹拌しながら３６％ＨＣｌｌ．２８ｌで処理
した。水を分離し、Ｎａ２ＳＯ４２．５ｋｇを添加し、
次いで沢過し、濃縮乾固した。この固体残渣を酢酸エチ
ル／９５濃Ｅｔ０Ｈ（９／１）２８１から結晶化するこ
とにより、（ニ）モプロロール塩酸塩３．８ｋｇを得た
：融点１２４〜１２５℃、〔α〕１６．８±０．２（ｃ
＝５、無水ＥｔＯＨ）。（−＋）モプロロールＬ…グル
タメート８．３ｋ９をＩｓＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝６
０／３０／１０から２回結晶化させ、融点１７３〜１７
４℃、〔α〕＋７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）の塩６．６ｋｇ
を得た。この塩６．５ｋｇの水２０１及びクロロホルム
１０，ｅ中懸濁液を１０℃下に４０％ＮａＯＨでアルカ
リ性にした。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、濃縮し
た。この固体残渣は、酢酸エチルから結晶化した後（ト
）モプロロール３．２５ｋ９を与えた：融点７８〜８０
℃、〔α〕＝５．７５±０．２（ｃ＝５、無水ＥｔＯＨ
）。この生成物を対応する左旋性異性体と同様に塩酸塩
に転化し及び酢酸エチル／エチルアルコールから結晶化
することにより、融点１２４〜１２５℃及び〔α〕−１
７．０±０．２（ｃ＝５、無水ＥｔＯＨ）の生成物を得
た。本発明の他の特徴は、モプロロールの純粋な左旋性
対掌体を活性成分として含有する薬剤組成物、特にβ−
アドレナリン性受体プロツキング剤として活性な組成物
を与えることである。

（ニ）モプロロールは、公知の方法に従い適当な無機又
は有機酸で処理することにより、治療用に許容しうる塩
に転化することができた。

（ト）モプロロール塩酸塩（Ｃｌ３Ｈ２ｌＮＯ３・ＨＣ
ｌ）は融点１２４〜１２５℃を有した。（→モプロロー
ル塩酸塩は、治療に用いるために錠剤、糖又はフィルム
でコーテイングした錠剤、ビーズ剤、点滴用液剤、ピン
入り剤、坐薬、目の軟こう剤、硬い又は軟いゼラチンカ
プセル剤として処方することができた。

この場合カプセル剤は長期持続性のもの及び普通に作用
するものに対して単一投薬量が５〜２５０即であつた。
製薬学的技法に従つて製造される投薬形は公知の適当な
助剤又は添加剤の助けを借りて製造される。

このことに関し、本発明による投薬薬剤形の製造例を２
つ以下に示すが、これらは本発明を限定する意図を有さ
ない。

実施例 ２ 左旋性モプロロール塩酸塩３７５７、殿粉７７５ｙ、微
結晶セルロース１２００ｙ及びタルク１００７の混合物
をふるいにかけ、次いで２回蒸留した水８００７７１１
と注意深く混合した。

得られた混合物を粒状化し、次いで５０℃下に１２時間
炉内で乾燥した。この乾燥した粒状物を細かいメツシユ
のふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（全重量の
２％）を添加し、完全に混合し、各各が活性成分７５ワ
を含有する５００Ｔｆ１９の錠剤に圧縮成型した。実施
例 ３ 左旋性モプロロール塩酸塩１５７を２回蒸留した水２１
に、及び塩化ナトリウム４８ｙを２回蒸留した水約２１
に別々に溶解した。

２種類の溶液をあわせ、ＥｓｔｅｒｌｉｌＯ％の６０ａ
を攪拌しながらゆつくり添加した。

次いで全体を２回で蒸留した水で６０００７７１１にし
、無菌状態で沢過した。Ｐ過した溶液２ａずつを窒素雰
囲気下に黄色ガラス製薬ピンに入れた。従つて各薬ピン
は活性成分を５〜含有した。次いで薬ピンを１１０℃下
に３０分間オートクレーブ中で殺菌した。本発明による
薬剤組成物を用いることと関連する利点を更によく明ら
かにするために、添付する図面を参照する。

図面は麻酔をかけた犬に対して行なつた実験に関する３
枚の図を含む。これらの図は、イソプロテレノールを０
．２５μｙ／Ｋｇ／分の投薬量で静脈内注射することに
よるアドレナリン性β一受体の刺激に基づくある種のホ
モダイナミツクな影響をラセミ体モプロロール、その左
旋性光学異性体及びその右旋性光学異性体で抑制するこ
とと関連している。第１図は、上述の投薬量でのイソプ
ロテレノールの投与による脈はくの増加、及び投薬量０
．５ワ／Ｋ９でのラセミ体モプロロール（点線）、０．
２５ワ／Ｋ９での左旋性モプロロール（実線）及び０．
２５ヮ／Ｋｇでの右旋性モプロロール（鎖線）を十二指
腸に投与した後の脈はくを示す。

同様に第２図はヘモダイナミツク・パラメータＡｒ（Ｈ
ｅｍＯｄｙｎａｍｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒ）−の増加を
、及び第３図は心臓弛緩動脈圧の減少を示している。

この場合にも測定は上記投薬量のイソプロテレノールの
投与後及び上記投薬量によるラセミ体モフロロール及び
その純粋な光学異性体の投与後に行なつたものである。
なお図面に示す曲線は、各物質に対する３回の試験結果
を平均したものである。各図面から理解できるように、
イソプロテレノールによるβ−アドレナリン性受体の刺
激に基づく上述のヘモダイナミツク作用に及ぼす抑制活
性は投薬量に依存するが左旋性形のものに対して特に明
白である。この場合左旋性モプロロール０．２５、０．
０６２５及び０．１２５ワ／Ｋ９の投薬量において非常
に重要な相関係数（Ｐ＜０．０１）が達成される。モプ
ロロールのラセミ体形の投与に関して言えば、図面から
明らかなように、正確に２倍の投薬量、即ちそれぞれ０
．５、０．１２５及び０．２５η／Ｋｇにおいて、上述
と同一の重要な係数を有して同一の効果が得られること
は明白である。

更に図面からは、右旋性光学異性体がβ−プロツキング
活性を殆んど完全に有していないことも理解できよう。
β−プロツキング活性に対する左旋性モプロロールの活
性及び右旋性異性体の活性欠如という観察ぱ、該化合物
の毒性の評価と別にして論ずべきでない。

この点に関し、次の表は単一の異性体及びラセミ体生成
物のＬＤ，Ｏを示す。第１表のデータは、三種類の異な
る化合物の毒性が同様であることを示す。

しかしながら及び公知なように、薬剤の活性を正確に評
価するために、その固有の毒性を言及する活性と関連し
て知らなければならない。即ち中位有効投薬量（ＥＤ５
Ｏ）を知るべきである。この点に関し、次の第表は三種
類の化合物（１）、（ハ）、（イ）に対するそれぞれの
値を示す：上述のデータは用いる投薬量間に存在する関
係を非常に明確に示しており且つラセミ体及び右旋性形
と比べた場合の左旋性モプロロールの活性を明示してい
る。

左旋性モプロロールの場合に最も有利な有効投薬量（０
．０７８１ヮ／体重Ｋ９）が得られ、一方ラセミ体生成
物を用いてこれと同一の効果を得るには０．１５０〜／
体重Ｋ９が必要であるということは疑いのないところで
ある。

右旋性モプロロールは、左旋性異性体及びラセミ体形と
同一の毒性を有するが、活性を有さない。

それ故に左旋性モプロロールの有効投薬量はラセミ体形
と比べて活性が２倍であるから％倍量ですむということ
は明らかであろう。実施例 ４ ３００〜４００ｙの雄性および雌性モルモツトの心臓か
ら取り出した自発拍動している右心房試料を用いて実験
を行つた。

殺す２０時間前に、２０％アスコルビン酸溶液中に溶解
したレセルピンを２Ｗ１９／Ｋ９の投与量で２回（２０
時間の間隔を置いて）動物に筋注した。同数の動物がレ
セルピンのみを投与され、コントロールとされた。

試料を、５％０２と９５％ＣＯ２で通気されそして３５
℃の温度に維持されたクレブスーヘンセレイト（Ｋｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含有する１０ｄの容
器中に懸垂した。

この右心房は、一方の端で容器の底に固定され、他方の
端で半等長性の微小筋力計（Ｂａｓｉｌｅ）の変換器に
結合された。心拍数は追跡図から直接記録した。全試料
に０．６〜０．８ｙの安静時牽引をかけ、実験を開始す
る前に１時間安定化せしめた。物質は積算的濃度で容器
中に入れた。

各濃度は、その前の濃度の３倍の濃度とし、２つの濃度
間に１０分間の間隔を置いた。比較試料は、溶媒（Ｈ２
Ｏ）のみを被験薬溶液と同じ容積で容器中に入れること
によつて作成した。

被験薬および溶媒によりもたらされる心拍数に対する影
響は、基底線の値と比較した百分率変動としで評価した
。処置動物と比較動物との間の相異の意味はデユンネツ
ト試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ′ＳＴｅｓｔ）によつて評価さ
れた。第３表および第４図は左旋性異性体、右旋性異性
体およびそれらの混合物について得られた周期変動（変
時性）の効果を示している。

比較被験薬（プロパノロールの左旋性異性体およびチラ
ミン）について達成された結果も合せて示した。第４図
中の記号は以下のとおりである。

Ｘ：コントロール、○：左旋性モプロロール、△：右旋
性モプロロール、●：ラセミ体モプロロール、▲：左旋
性プロパノロール、木：ｐ〈０．０１、＊＊：ｐ＜０．
０５。下言α〜〜（５）に言じ或したことが観察された
：（Ａ）チラミンは正の変時性効果を全く持つていない
。

それ故、この試料はカテロールアミンを個濁させるもの
と考えられる。（Ｂ）モプロロールの左旋性異性体は１
×１０−８〜１×１０−６Ｍの濃度範囲で心拍数に刺激
効果を与える。

（Ｃ）モプロロールの右旋性異性体は、モプロロールの
左旋性異性体について活性であることが証明された濃度
範囲で刺激効果を誘発しない。

逆に、それらは抑制効果を起す。口 ラセミ体モプロロ
ールを用いて行つた実験は、右旋性異性体が左旋性異性
体の心臓刺激効果を抑制することを示している。

［Ｆ］）プロパノロールの左旋性異性体は刺激効果をも
たらさず、しかも１Ｘ１０−６Ｍの濃度から始まる抑制
効果をもたらす。

プロパノロールの左旋性異性体の抑制効果はモプロロー
ルの左旋性異性体、右旋性異性体およびラセミ体によつ
てもたらされる抑制効果よりも一層顕著である。第４図
は、レセルピン投与モルモツトからの自発拍動している
右心房に対する、左旋性異性体、右旋性異性体およびそ
の混合物の効果を示している。曲線は、基底線の値と比
較した百分率心拍数変動の平均値士ＳＥを表わしている
。

即ち本発明による左旋性モプロロールに基づく薬剤組成
物は、長期間に亘る投与に由来する毒性作用の危険がな
く、最初に言及した高β−プロツキング活性の目的を有
利に達成することを可能にするということは明白である
。

【図面の簡単な説明】

第１図は脈はくに対する効果を、第２図はヘモＤＰダイ
ナミツク・パラメーターの増加を、及び第Ｄｔ３図ゆら
臓弛緩動脈圧の減少を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ体モプロロールをＬ（＋）グルタミン酸で塩
   にし；このようにして得たジアステレオ異性体塩の混合
   物を水／アルコール混合物で処理することにより（＋）
   モプロロールのＬ（＋）グルタメート不溶性塩を分離し
   ；（−）モプロロールのＬ（＋）グルタメート塩を溶液
   中に含む得られた母液を塩基で処理することにより結晶
   モプロロールの左旋性異性体を分離し、最後にこれを精
   製することを実質的な特徴とするモプロロールをその二
   種類の光学対掌体に分割する方法。 ２ 該ラセミ体モプロロール及び該Ｌ（＋）グルタミン
   酸を実質的に１：１の比で反応させることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 該水／アルコール混合物がイソプロパノール／メタ
   ノール／水であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ４ 該混合物が実質的に容量比８０／１５／５のイソプ
   ロパノール、メタノール及び水であることを特徴とする
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５ 不溶性の右旋性異性体を分離した後の該母液を、塩
   基での処理に先立つて精製することを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ６ 該母液の精製が、母液を乾燥し、次いでこれをアル
   コール混合物、好ましくは比９５：５のイソプロパノー
   ル／メタノール中に入れ、及びこのようにして得られた
   不溶性残渣を濾過することによつて行なわれることを特
   徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ モプロロールは左旋性異性体の該分離が、該母液を
   好ましくは苛性ソーダ、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
   リウム、炭酸カリウム、アンモニア、水酸化カリウムの
   中から選択される塩基の水溶液で処理することによつて
   行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ８ 該最終精製処理が左旋性異性体の酢酸エチルからの
   再結晶を含み、光学純度＞９６％の生成物を得ることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 該光学純度＞９６％の再結晶した左旋性異性体を、
   有機溶媒溶液、好ましくはエチルエーテル、アセトン又
   は酢酸エチル中においてＨＣｌガスで処理することによ
   つて、対応する塩酸塩に転化することを特徴とする特許
   請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 該光学純度＞９６％以上の再結晶した左旋性異性
   体が、クロロホルムに溶解し、濃水性ＨＣｌを添加して
   溶液とし、Ｎａ＿２ＳＯ＿４で乾燥し、最後に真空中で
   蒸発乾固して結晶（−）モプロロール塩酸塩とし、この
   後者をエタノール／酢酸エチルの混合物から再結晶して
   光学純度＞９９％の左旋性モプロロール塩酸塩とする工
   程を含む更なる精製処理を受ける特許請求の範囲第８項
   記載の方法。 １１ 該エタノール／酢酸エチル混合物がそれぞれ１０
   ：９０の比で存在し、無水エタノールが使用されること
   を特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 該エタノール／酢酸エチル混合物がそれぞれ５：
   ９５の比で存在し、９５°のエタノールが使用されるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３ 結晶化段階で分離される該（＋）モプロロールの
   Ｌ（＋）グルタメート塩を引き続き処理して純粋なモプ
   ロロールの右旋性異性体を得る特許請求の範囲第１項記
   載の方法。