JPS59157098A - １０，１１−ジヒドロ−２３−デマイシノシル−２３−デオキシ−１１，２３−ビス（フエニルチオ）−デスマイコシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なデスマイコノン（４′−デマイカロプル
タイロ／ン）誘導体およびその製法に関する。さらに詳
しくは、式 で表わされる化合物、即ち１０，１１．−７ヒドロー２
３−テマインノシルー２３−チオキシ−１１゜２３−ビ
ス（フェニルチオ）−テスマイコ７ノ寸たはその塩であ
る。本発明は、丑だ式 Ｒ１１およびＲ１□は各々低級アルキル基を示し、Ｒ２
は水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物に含水有
機溶媒中、弱アルカリ性条件下でチオフェノールを反応
させて、式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する）る
式〔１〕で表わされる化合物またはその塩の製造法も包
含される。

上記の塩としては医薬上許容できる塩である。

このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸との塩、酢酸、グロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などの有機酸との塩が包含される。その他の非毒性塩
も包含される。

上記の新規化合物〔１〕は、ダラム陽性菌に対して既知
のエリスロマイ／ン、タイロシンよりも強い抗菌活性を
有するばかりでなく、耐性菌に対しても強い抗菌活性を
有しており、生体内でも安定であるので、臨床上優れた
感染治療効果の期待される抗菌剤である。また、動物用
感染治療剤、感染予防あるいは生育促進のだめの飼料添
加剤としても有用である。

本発明で使用される出発物質〔６〕は、式て表わされる
化合物、即ち２３−デマイ／ノフルテス’ｖイ：＋　’
ｙ　ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、
　４７３７（１９７０））をその２′位および４′位の
水酸基を適当な保護基で保護し、場合によりさらにその
アルデヒド基をアセタール化により保護した式（式中、
Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する化合物を式 ％式％） （式中、Ｉｔ３はトリル基寸たはニトロフェニル基、Ｘ
は・・ロゲン原子を示す）で表わされるスルホニルハラ
イドで２３位の水酸基をスルホニル化し、得られた式 （式中、ＲＩＸＲ２およびＲ３は前記と同じ意味を有す
る）で表わされるスルホニル化合物をチオフェノールと
反応させることにより得られる（特願昭５７−２０７９
５０号）。

」二記の保護基としては、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなどの低級アルカノイル基、クロ２０アセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルなとのノ・ロケン化アセチル基などが挙げられ
るが、特にアセチル基が好ましい。

上記アセチル基の導入は、上記２３−テマインノ／ルデ
スマイコノン誘導体〔２〕に不活性有機溶媒中無水酢酸
を反応させることにより行われる。

不活性有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、アセトン；＆とカ好ｔしい。反応
は室温で充分に進行する。反応経過はソリ力ゲルなとの
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ，）などにより追跡できるので、
前記化合物〔２〕の消失を待って、適宜反応を終了すれ
はよい。

反′応液から反応生成物の式 で表わされるアシル誘導体（Ｒ□が−ｃＨｏ基である化
合物〔３〕）を採取するには、反応液に水を加え、ｐＨ
８〜９．５のアルカリ性下、非親水性有機溶媒、例えば
り。コロ。ホルム、ジクロロエタン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなとで抽出することに
より行われる。さらに精製を必要とする場合には、シリ
カゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて
、適当な溶媒、例エバー＜ンゼンーアセトン系溶媒、ク
ロロホルム−メタノール系溶媒などで溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製することができる。

上記のアセタール化は、アシル誘導体〔３′〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナトノ
酸の存在下、メタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールを反応させることにより行われる。得られたアセタ
ール誘導体、即ち採取するには、前記のアシル誘導体〔
３′〕を採取する方法と同様にして行うことができ、さ
らに必要に応じて精製する場合にも、前記と同様な方法
で精製することができる。

化合物〔３〕の２３位の水酸基のスルボニル化は、化合
物〔３〕を有機溶媒中塩基の存在下スルボニルハライド
〔４〕を反応させることにより行われる。

スルホニルハライド（４）　、！：　してバドルエンス
ルボニルハライト、例工ばｐ−）ルエンスルポニルクロ
ライド、ｐ−トルエンスルボニルブロマイド、ニトロベ
ンゼンスルホニルハライド、例５ｔ　ハｐ　−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルブロマイドなどが挙ケラレる。塩基としては公知
の第３縁布機アミンが用いられる。有機溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙けられ
るが、ヒリジンは塩基としても共用できる。上記のスル
ホニル化は通常室温で充分に進行するので、ＴＬＣ。

Ｈｉ、）　Ｌ　Ｃなとにより反応を追跡するりとにより
化合物〔３〕の消失を待って適宜反応を終了すれはよい
。反応液から生成したスルホニル化合物〔５〕を採取し
、さらに必要に応じ精製する場合には、前記のアシル誘
導体〔３′〕を採取する方法および精製方法と同様にし
て行う゛ことができる。

スルホニル化合物Ｌ５）から２３−フェニルチオ化合物
〔６〕を得るには、スルホニル化合物〔５〕ニチオフエ
ノールを反応させればよい。

上記の反応は通常有機溶媒中塩基の存在下で行われる。

有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、含水ア
セトンなどが挙げられる。塩基としては、炭酸水素すト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリが挙げ
られる。反応は室温ないし加熱下で行われる。反応経過
はＴＬＣ。

ＨＰＬＣなどにより追跡できるので、スルホニル化合物
〔５〕の消失を待って適宜反応を終了すれはよい。反応
液から反応生成物〔りを採取するには前記と同様な方法
で行うことができる。

次に、２３−フェニルチオ化合物〔６〕から１１位もフ
ェニルチオ化された化合物〔７〕を得るには、２３−フ
ェニルチオ化合物〔りに含水有機溶媒中、弱アルカリ性
条件下でチオフェノールを反応させることにより行われ
る。

上記の有機溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキッドなどの親水性有機溶媒が挙げられる。上記
の１１−フェニルチオ化は、通常炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリの存在下で行
うのが好捷しい。

反応は室温でも進行するが、通常５０〜６０℃程度に加
温するのが好ましい。反応経過はＴＬＣ１ＨＰＬＣなど
に。より追跡できるので、生成物〔７〕が最大に生成す
るのを待って適宜反応を終了すればよい。反応液から反
応生成物〔７〕を採取し、さらに必要に応じ精製する場
合には、前記のアンル誘導体〔３′〕を採取する方法お
よび精製方法と同様にして行うことができる。

次に、反応生成物〔７〕の２′位および４′位の水酸基
の保護基、特にアセチル基を脱離化するのであるが、こ
の脱離化は含水していてもよい低級アルコール中で加熱
処理することにより行われる。低級アルコールとしては
メタノール、エタノールなどが挙げられるが、特にメタ
ノ−７′シか好ましい。

」二記の反応はＴＬＣ，ＨＰＬＣなどにより追跡できる
ので、化合物〔７〕の消失を待って適宜反応を終了すれ
ばよい。

このようにして得られた反応生成物を反応液から採取す
るには、低級アルコールを留去し、ｐＨ８〜９．５のア
ルカリ性下非親水性有機溶媒、例えハクロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、メチルイソブチルケト
ン、酢酸エチル、酢酸ブチルなとで抽出することにより
行われる。

上記反応生成物はその′アルデヒド基がアセターできる
。得られた反応生成物は、上記と同様に反応液から採取
することができる。

上記の脱アセタール化は、前記の水酸基の保護基の脱離
化する工程の前に行ってもよい。

このようにして得られた目的化合物〔１〕は、さらに精
製を必要とする場合には、／す力ゲル、活性アルミナ、
吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィ
ーの手段を用いることにより精製することができる。

上記目的化合物〔１〕には、その１１位における２種類
の異性体、即ち（Ｒ）−および（Ｓ）−エピマーが存在
する。従って、本発明においては、これら各異性体およ
びその混合物も包含されるものである。

尚、本発明においては、本目的化合物〔１〕および反応
生成物〔７〕のシリカゲル（メルク社製。

、Ａｒｔ５７］、’５）薄層クロマトグラフィーにおい
て、Ｈ開溶Ｊ＄ベンゼンーアセトン（３：１）またはク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５０：１
０：１）で展開した場合、高Ｒｆ値を示すエピマー４−
Ａ、低１１’Ｌ　ｆ値を示すエピマーをＢと記号化して
明記する。

次に、本目的化合物〔ＩＡ）の微生物生育最少阻止濃度
（Ｍ　Ｉ　Ｃ）　（ｔｔ”ｉ／／ｍｅ　）を測定した結
果は次表の通りである ＊：マクロライド耐性Ａ群菌（エリスロマイシン、オレ
アンドマイシン、１６員環マク白ライド系抗生物質耐性
患者分離株） ＥＭ；エリスロマイシン 次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製造例を具
体的に説明する。伺、参考例および実施例中のＲｆ値は
、特記しない限り次の担体および展開溶媒を用いるＥ’
　Ｌ　Ｃにより測定したものである。

担体；メルク社製Ｄ　Ｃ−Ｆｅｒｔｉｇｐｌａｌ　ｔｅ
ｎｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４　、　Ａｒｔ５
７１５展開溶媒； ａ；ベンゼン−アセトン（３、：　１　）ｂ；ベンゼン
−アセトン（５：１） Ｃ；り００ホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５
０’：１０：１　） 参考例　１ ２．４−ジーＯ−アセチルー２３−デマインノシルー２
３−Ｏ−（１１１＋−二トロペンセンスルホニル）デス
マイコノン　ジメチルアセターノー ２１、４７−ジーＯ−アセチル−２３−デマイシノシル
デスマイコシ／　ジメチルアセタール２？（２，７４８
ｍＭ）をピリジン１０ｍ１！に溶かし、これに水冷下ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルクロライド９１’Ｏｍｇ（
１，５Ｍ量）を加えた後、１時間攪拌した。

サラに：、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド３
００ｍｐを追加し、さらに１時間攪拌した。反応液を食
塩飽和の冷７％アンモニア水に注ぎ、析出した橙色沈澱
物を戸数した後、クロロホルムに溶がした。クロロホル
ム溶液を水洗し、ワットマン１゛ＰＳＦ紙に通した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、　Ａｒ
ｔ　７７３４）　２５　ｆｔ７Ｊ）カラムにチャージし
、ベンゼン−アセトン（５：１）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーを行った。

ＦＬ？’ｂ＝０．３８付近のフラクションを集め、減圧
乾固して泡状固体の２７　、４７−ジー〇−アセチル−
２３ン　ジメチルアセタール１．４１　ｐｉ得た。

参考例　２ ２／、　　４／−ジーＯ−アセチルー２３−フェニルチ
オ−２３−テマイシノシルー２８−７’オキンデスマイ
コシン　ジメチルアセター　ル参考例１で得たジメチル
アセタール９１２ｍ９（１ｍＭ）およびチオフェノール
５１０μｌ（５当量）をアセトニトリル１０ｍ１に溶か
し、これにＫＦ−Ａｌ５Ｏ１２，５ｙを加え室温で３時
間攪拌した。反応混合物を濾過し、不溶物をジエチルエ
ーテルでｒ液を洗液と合せて減圧濃縮して黄色油状物１
．１９　ｆを得だ。これをシリカゲル（メルク社製、Ａ
ｒｔ７７３４）２　Ｏｆのカラムにチャージし、ベンゼ
ン−アセトン（１０°１）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーを行った。チオフェノールを含まないスシクン
ヨンを集めて減圧乾固して粗生成物５１６ｍ！７を得た
。これを７リカゲル（メルク社製。

Ａｒｔ　９３８５）　２５　？のカラムにチャージし、
ベンゼン−アセトン（１０：　１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーを行った。Ｒｆｂ＝０．４５付近
のみのフラクションを集め、減圧乾固して２′。

４′−ジーＯ−アセチルー２３−フェニルチオ−２３−
ｆマイ７ノシルー２３−デオキシデスマイコシン　ジメ
チルアセタール１５９ｍｇを得た。

実施例　１ ２．４−ジーＯ−アセチルー１０．１１−ジヒドロ−２
３−デマイシノフルー２３−デオキシ−１１，２３−ビ
ス（フェニルチオ）−デスマイコノン　ジメチルアセク
ールのエピマーＡおよびエピマーＢ ２’、’４’−ジーＯ−アセチルー２３−フェニルチオ
−２３−デマイシノシルー２３−テオキ／デスマイコシ
ン　ジメチルアセタール３４２ｍ９（０，４２ｍＭ）、
チオ７ｍ／−ル０．２１３ｍ１　（５倍モル）’および
炭酸水素ナトリウム１７５ｍｙ（５倍モル）を１０％含
水アセトン５　ｍｌに溶かし、５０°Ｃで１９時間攪拌
した。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を７チア
ンモニア水で洗浄し、次いでワットマンＩ　Ｐ　ＳＰ紙
に通した後、減圧濃縮して油状物６７０　ｍｇを得た。

乙の油状物はＴＬＣ上ではしｆａ−０，４７，０，５１
および０．５６ｏ　：ｄ種類ノ成分カ含有することを示
しだ。これをシリカゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　９３
８５）　１５　ｆｌのカラムにチャージし、ベンゼン−
アセトン（３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーを行い、Ｒｆ、−０，５６のエピ。

マーＡのみを含むフラクション、および、Ｒｆ　　＝０
０４７のエピマーＢを主成分とするフラクションを減圧
乾固して、各々エピマーＡ３４ｍ９、およびエピマーＢ
を主成分とする生成物１４８〜９を得た。

Ｒ，ｆ　〜０．４７の生成物をシリカゲル（メルり社製
、Ａ目７７４７）１０　ｆのカラムにチャーンし、ベン
ゼン−アセトン（８：１）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーを行い、Ｒｆａ二０．４７のみを含むフラクシ
ョンを集めて減圧乾固してエピマー８，１３ｍ夕を得た
。

′実施例　２ １０．１１−ジヒドロ−２３−デフイソノンルー２３−
チオキシ−１１，２１−ビス（フェニルチオ）−ｆスフ
１゛コシンのエピ０マーＡ（ＩＡ） 実施例１で得たＲ　ｆａ＝Ｑ、５６を示すエピ→−Ａ５
４ｍｇをメタノ−＃　５　ｍｌに溶かし、５５℃で６．
５時間攪拌して脱２’、　４’−ジーＯ−アセチル化し
た後、反応液を減圧濃縮した。残渣を氷冷下１０％含水
トリクロロ酢酸１　ｍｌに溶かし、１５分間攪拌して脱
アセタール化した。反応液を水に注き、アンモニア水で
ｐ、Ｈを８〜９に調節しながらクロロホルムで３回抽出
した。抽出液をワットマンＩＰＳＦ紙に通して乾燥した
後、減圧乾固して標記化合物のエピマー〔ＩＡ〕を得た
。収量４３ｍｇＴＬＣ；Ｒｆｃ＝０．３４ ＮｈｉＲ（１００ＭＨｚ　　、ＣＤＣ６３）δｐｐｍ　
；　１．５９（ｓ、　、　１２−ＣＨ５）、２．５１　
（ｓ、、、　−Ｎ　（ＣＩ４３）２　）、４、２８　（
ｄ、　、　）１−１’）、４．９３（ｍ、　、　Ｈ−１
８，Ｈ−１５）、７．１〜７．５（ｍ。、　７１’＝ル
Ｘ　２）、９．７２（Ｓ。。

ＣＨＯ） 実施例　３ １０．１１−ジヒドロ−２３−テマイ／ノシルー２３−
デオキシ−１１，２３−ビ、ス（フェニルチオ）−テス
マイコシンのエピマーＢ（ＩＢ） 実施例１で得たＲｆａ−０，４７を示すエピマーＢ１３
１ｎ９を実施例２に記載と同様にして脱２／、　４／−
ジ、−〇−アセチル化および脱アセタール化を行って、
標記化合物のエピマーＢ（ＩＢ）を得た。収量１１ｍノ ＴＬ　Ｃ；　ｎｆｏ＝ＯＪＯ Ｎ　λ４　　Ｒ（１００ＭＩ（ｚ、　　ＣＤＣｌ３　　
）　　δ　ｐｐｍ　　；　　　１，７６（ｓ、　、　１
２−ＣＨ５）、２．４９　（ｓ、　、　−Ｎ　（ＣＨ３
）２　）、４．３３（ｄ。、Ｈ−白、４．８〜５．２’
　（ｍ、　、　Ｈ−１３゜Ｈ−１５）、７．１〜７．５
　（ｍ、　、　７　工＝ルＸ２　）、９．７０（ｓ、　
、　Ｃ）ｔｏ’） 特許出願人 東洋醸造株式会社 代表者伊東冨士馬 手続補正書 昭和５９年３１ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 ／、　事件の表示 昭和５ｇ年特許願第３７３００号 ス　発明の名称 ＩＯ，／／−ジヒドロ−２３−デマイシノラ シル−２３−デオキシ−／／、２３−ビス（フェニルチ
オ）−デヌマイコンン ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 グ よ 乙　補正の内容 明細書第２グ頁第λ行の １トリクロロ酢酸」を 「トリフルオロ酢眩」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）、式 で表わされる化合物またはその塩。 （２）、１．１−　（Ｒ）異性体である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物またはその塩。 （３）、１１−（Ｓ）異性体である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物またはその塩。 （４）、１１−（Ｒ）異性体と１１−（Ｓ）異性体の混
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物寸たはそ
   の塩。 基、Ｒ，、およびＲ１２は各々低級アルキル基を示し、
   Ｒ２は水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物に含
   水有機溶媒中、弱アルカリ性条件下でチオフェノールを
   反応させ、で、式 （式中、■（，１およびＲ２は前記と同じ意味を有する
   ）で表わされる化合物を得、次いて該化合物基である場
   合にｄｌ、脱アセター４し化することをて表わされる化
   合物またはその塩の製造法。 （６）、水酸基の保護基が低級アルカノイル基捷たはハ
   ロゲン化アセチル基である特許請求の範囲第へ項記載の
   製造法。 （７）、低級アルカノイル基がアセチル基である特許請
   求の範囲第鶏項記載の製造法。 （８）、脱離化を含４りしていてもよい低級アルカノー
   ル中て加熱処理により行う特許請求の範囲第宛々 囲第交項記載の製造法っ り （＋０、脱アセタール化を酸性水で加水分解することに
   より行う特許請求の範囲第認項記載の製造法１