ES2206917T3 - Procedimiento de preparacion de etoposido. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de etoposido.

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ES2206917T3 ES98918330T ES98918330T ES2206917T3 ES 2206917 T3 ES2206917 T3 ES 2206917T3 ES 98918330 T ES98918330 T ES 98918330T ES 98918330 T ES98918330 T ES 98918330T ES 2206917 T3 ES2206917 T3 ES 2206917T3
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Lee Jonathan Silverberg
Purushotham Vemishetti
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

La invención se refiere a un nuevo procedimiento de compuesto anticanceroso, el etoposido, en forma anomérica C-1"-{be}, y un nuevo compuesto intermedio.

Description

Procedimiento de preparación de etopósido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar el compuesto anticancerígeno etopósido, en la forma anomérica C-1''-\beta, así como un nuevo compuesto intermedio.
Antecedentes de la invención
El etopósido, VP-16, un derivado de la 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina, está comercializado por Bristol-Myers Squibb como Vepesid® y se usa ampliamente en la terapia clínica del cáncer. Se informó del etopósido por primera vez por Kuhn y col., de la Sandoz Corporation, en 1968^{1}. En una síntesis típica del etopósido (Esquema 1), se protege la 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina en el fenol del anillo de arilo colgante, y se acopla con el grupo hidroxilo anomérico de un derivado protegido de la glucosa. Los grupos hidroxilo del azúcar y del fenol se desprotegen después para dar etopósido.
La protección del fenol se consigue comúnmente con el grupo carbobenzoxilo (CBz) u otros grupos protectores acilo^{2}. En años recientes, sin embargo, Wang^{3a} y Allevi^{3b} han informado independientemente de acoplamientos sin proteger el fenol. En esos casos ha sido difícil el aislamiento, y los rendimientos del producto acoplado deseado no son tan altos como cuando se protege el grupo fenol. También tanto Wang como Allevi requieren el uso inicial del azúcar protegido en la orientación anomérica C-1''-\beta para la etapa de acoplamiento.
Esquema 1
Procedimiento habitual para la síntesis de etopósido
1
100
La etapa clave en este procedimiento es la reacción de acoplamiento. Se consigue generalmente por ataque del oxígeno anomérico del azúcar sobre un carbocatión C-4 de lignano generado por BF_{3}\cdotOEt_{2}, que puede dar una mezcla de anómeros C-1''-\alpha y C-1''-\beta. Para conseguir selectividad, la técnica anterior indica hacer un azúcar que sea en su mayor parte \beta para que la reacción continúe predominantemente con retención de la configuración ^{1,2,3} \beta-anomérica. Esto ha implicado el uso de azúcares 2,3-acilo protegidos, que pueden hacerse predominantemente \beta. Sin embargo, estos compuestos tienen la desventaja de que los grupos protectores pueden ser difíciles de quitar limpiamente y generalmente requieren el uso estequiométrico de metales pesados. El uso de grupos protectores etéreos es escaso porque los azúcares \beta no se hacen fácilmente (por ejemplo, nunca se ha informado de la 2,3,4, 6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranosa). Un grupo protector benciléter ofrece la ventaja de requerir condiciones suaves y neutras para la desprotección.
Ohnuma y Hoshi^{4} informaron del acoplamiento de 2,3-di-O-bencil-4,6-O-etiliden-\alpha,\beta-D-alopiranosa con 4'-O-CBZ-4'-desmetil-4-epipodofilotoxina. Allevi ha informado del acoplamiento de azúcares 1-O-\beta-trimetilsililo, incluyendo la 1-O-TMS-2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranosa en presencia de triflato de trimetilsililo, consiguiendo una alta selectividad ^{3c,d}.
Silverberg y col. recientemente informaron del acoplamiento selectivo de 4,6-etiliden-2,3-di-O-bencil-\alpha,\beta-D-glucopiranosas^{5}. En los disolventes halogenados típicamente usados, la anomerización del azúcar bajo las condiciones de reacción fue muy rápida, y como resultado el acoplamiento dio mezclas anoméricas (la selectividad de las cuales podría estar afectada por los sustituyentes en el grupo bencilo). El uso preferente de acetonitrilo como disolvente frenó la anomerización del azúcar en relación con la velocidad de acoplamiento y permitió el control de la estereoquímica del C-1''. También se describió la preparación de \beta 2,3,-di-O-bencil-4,6-O-etiliden-D-glucopiranosa de más de 85% y su uso en la síntesis del fosfato de etopósido.
En contraste con los problemas de la técnica anterior, describimos una nueva síntesis de etopósido, conseguido con un alto rendimiento en sólo dos etapas por acoplamiento de 2,3-di-O-bencil-4,6-O-etiliden- \alpha,\beta-D-glucopiranosa (por ejemplo, una mezcla de anómeros \alpha y \beta) con 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina (por ejemplo, con un fenol desprotegido) usando BF_{3}OEt_{2} en un disolvente orgánico, preferentemente acetonitrilo. Los productos intermedios nuevos se forman inesperadamente con buena selectividad, y entonces, debido a la presencia de BF_{3}OEt_{2}, sorprendentemente e inesperadamente se epimerizan de \alpha a \beta, supuestamente a través de una reacción reversible conducida por la precipitación del producto \beta, dando una muy alta selectividad (>44:1). No se necesita que el azúcar de partida tenga un alto contenido \beta-anomérico para conseguir una alta selectividad en el acoplamiento. El producto se aísla fácilmente y se purifica por recristalización. La desprotección de los grupos hidroxilo, preferentemente por hidrogenación bajo condiciones suaves, fácilmente proporciona etopósido con un alto rendimiento y pureza.
Resumen de la invención
De acuerdo con lo dicho, la presente invención está dirigida a un procedimiento para preparar el compuesto etopósido 4, que tiene la estructura
2
que comprende:
(a)
hacer reaccionar una mezcla anomérica de un compuesto de fórmula 2 que tiene la estructura
3
con un compuesto 1 que tiene la estructura
4
en un disolvente orgánico como medio de reacción y en presencia de un ácido de Lewis a temperatura ambiente o por debajo para formar una mezcla anomérica de un compuesto de fórmula 3 que tiene la estructura
5
(b)
recuperar la forma C-1''-\beta del compuesto 3 sustancialmente libre de la forma \alpha de dicho medio de reacción, y
(c)
retirar los grupos protectores hidroxilo del producto de la etapa (b)
Una realización preferente es el procedimiento descrito anteriormente en el que dicho disolvente es acetonitrilo halogenado o preferentemente no halogenado.
Otra realización preferente es el procedimiento descrito anteriormente en el que dichos grupos protectores hidroxilo se retiran por hidrogenación a temperatura ambiente en presencia de un catalizador de metal noble.
En otra realización preferente, el catalizador de metal noble es el paladio.
En otra realización preferente, el ácido de Lewis es el trifluoroborato de dietiléter.
En otra realización preferente, la reacción se lleva a cabo de aproximadamente temperatura ambiente a -40ºC, más preferentemente de 0ºC a -40ºC, y aún más preferentemente a -10ºC.
La presente invención está también dirigida a un procedimiento de obtención del anómero C-1''-\beta del compuesto 3 que comprende hacer una disolución de una mezcla anomérica del compuesto 3 en un disolvente orgánico, recuperar el producto precipitado resultante que se forma, hacer una segunda disolución de dicho producto recuperado en un alcohol, cristalizar dicho anómero C-1''-\beta de dicha segunda disolución y recuperar los cristales de dicho anómero C-1-\beta sustancialmente sin el anómero \alpha.
En una realización preferente, el alcohol es metanol.
La presente invención está también dirigida a los compuestos intermedios nuevos 3 \alpha,\beta que tienen la fórmula
6
Preferentemente, el compuesto 3 es el anómero C-1''-\beta.
Descripción detallada de la invención
La presente invención descrita en la presente memoria se refiere a una metodología nueva para la síntesis de etopósido 4 de la 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina 1.
Tal como se ha ilustrado para una realización preferente (Esquema 2), el acoplamiento entre 1 y 2,3-di-O-bencil-4,6-O-etiliden-\alpha, \beta-D-glucopiranosa 2\alpha,\beta produce una mezcla de compuestos nuevos intermedios, 3\beta y 3\alpha. Se permite continuar a la reacción, y la epimerización de los compuestos en el C-1'' da una muy alta selectividad \beta:\alpha. El sólido se aísla directamente por filtración de la mezcla de reacción (se pueden usar también otros procedimientos de elaboración), y se purifica a 3\beta por recristalización. Se hidrogena entonces 3\beta para retirar los grupos protectores, para obtener etopósido 4.
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
Procedimiento para el etopósido
7
700
1. Acoplamiento
La mayoría de los acoplamientos azúcar-lignano (por ejemplo, la reacción de los compuestos 1 y 2) ha seguido en el pasado una línea similar, no diferente en lo esencial del procedimiento descrito por Sandoz. Típicamente, se acopla una 4'-protegida-4'-desmetil-4-epipodofilotoxina con una 2,3-di-O-acil(éster o carbonato)-protegida-\beta-D-glucopiranosa en presencia de trifluoroborato de dietiléter en disolventes halogenados (1,2-dicloroetano o DCE, cloruro de metileno o cloroformo) a -20ºC (Esquema 3). Siempre y cuando el azúcar 2 sea por completo de la configuración \beta en la posición C-1 y sea lenta la anomerización bajo las condiciones de reacción, la reacción dará casi exclusivamente el producto C-1''-\beta.
Esquema 3
Precedente de la bibliografía, grupos protectores acilo
8
R^{1}=-H, -C(O)R o -C(O)OR; R^{2}=-C(O) R o -C(O)OR;
R^{3}=-H, -SnBu_{3},-SiMe_{3} o -P(NTs)Ph_{2}; R^{4}=R^{1} o acetal de etilideno
Se han publicado recientemente dos variaciones con respecto al uso de los grupos protectores acilo (Esquema 4). Ohnuma y Hoshi^{4} informaron del acoplamiento de la 2,3-O-dibencil-4,6-O-etiliden-\alpha, \beta-D-alopiranosa con la 4'-O-CBZ-4'-desmetil-4-epipodofilotoxina. Allevi y colaboradores informaron de que el 1-O-rimetilsilil-2,3,4, 6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido podía acoplarse con varios lignanos, incluyendo 1, usando triflato de trimetilsililo en cloruro de metileno a -70ºC para dar casi exclusivamente el producto C-1''-\beta. El grupo TMS (por ejemplo, trimetilsililo) es necesario para obtener un alto porcentaje de producto acoplado \beta y también requiere una etapa extra para incorporar lo mismo en el azúcar.
Esquema 4
Grupos protectores etéreos en el azúcar
9
En contraste con la técnica anterior, el procedimiento descrito en la presente memoria (por ejemplo, en el Esquema 2) usa 2 como azúcar o componente de carbohidrato. El azúcar requerido 2 se preparó por adaptación de procedimientos conocidos en la bibliografía para compuestos ^{4} análogos. Si se desea, la mezcla de anómeros de 2 puede convertirse en una mezcla que es >85% \beta. Esto implica o bien a) la recristalización desde hexanos o heptano; b) dejar la mezcla aceitosa de anómeros sedimentar a temperatura ambiente durante 2 meses; o c) recristalizar desde metanol/agua y después calentar el sólido por debajo de su punto de fusión durante un período de 1-7 días. Sin embargo, se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que el azúcar anoméricamente puro 2\beta no se requiere en la etapa de acoplamiento que se usa en la presente memoria. El acoplamiento de 1 y 2\alpha,\beta en presencia de un ácido de Lewis, preferentemente trifluoroborato de dietiléter, en un disolvente orgánico, que puede ser acetonitrilo halogenado o preferentemente no halogenado, desde temperatura ambiente a -40ºC, preferentemente de 0ºC a -40ºC, aún más preferentemente a -10ºC, es muy rápido, completándose en aproximadamente 5 horas.
La proporción anomérica inicial de productos depende de la composición anomérica inicial del compuesto 2. Si el compuesto de partida 2 es >90% \beta, la proporción para el producto acoplado 3 a -40ºC es aproximadamente 8:2 \beta:\alpha. Si el azúcar de partida 2 es 63:37, la proporción del producto acoplado inicial 3 es 61:39. Sin embargo, si se permite que la reacción continúe, la proporción \beta:\alpha de los productos aumenta inesperadamente. Si los productos permanecen en disolución, se establecerá un equilibrio termodinámico entre los dos productos 3\alpha y 3\beta. Esto está causado supuestamente por un desacoplamiento reversible del azúcar, seguido por un reacoplamiento rápido. En este caso específico, sin embargo, el producto 3\beta precipita preferentemente debido a una menor solubilidad en el acetonitrilo. El producto que queda en la disolución (supuestamente casi todo \alpha) entonces reestablece el equilibrio, dirigiendo la reacción hacia el producto \beta. Esta teoría se demostró en una reacción en la que el producto no precipitó rápidamente y la proporción de productos se desplazó hacia el \alpha. Cuando finalmente precipitó, la proporción regresó hacia \beta. Se puede usar el compuesto 2 que no sea de alto contenido en \beta, aunque la reacción podría requerir más tiempo para alcanzar las proporciones más altas. Se han alcanzado proporciones tan altas como 97,8:2,2 \beta:\alpha. El sembrado de la disolución con 3\beta puro también ayuda a la precipitación del producto, disminuyendo de este modo el tiempo global de reacción.
Aunque se prefiere que los grupos 2,3-hidroxiprotectores en el compuesto 2 de glucopiranosa sean bencilo (es decir, R_{1} es bencilo), se contempla que puedan usarse otros grupos aril metilo. Por ejemplo, el bencilo sustituido que se sustituye con uno o más de los seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, hidroxilo, fenilo, bencilo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo, alcoxi, nitro y ácidos carboxílicos y ésteres de lo mismo. Los grupos bencilo sustituidos adecuados incluyen 2-metil bencilo, 3-metil bencilo, 4-metil bencilo, 1 ó 2-naftilo, 2, 3 ó 4-fenil bencilo, 4-metoxi carbonil bencilo, 2,6-diclorobencilo, 2-fluorobencilo y pentafluorobencilo.
La glucopiranosa puede además tener la estructura del compuesto 2a
10
donde R_{1} es como se ha dicho anteriormente y R_{2} es igual que R_{1}, o los dos grupos R_{2} tomados juntos son un grupo alquilideno C_{1-5}. Preferentemente, los dos grupos R_{2} juntos son etilideno. En realizaciones alternativas, los dos grupos R_{2} juntos pueden ser propilideno o isopropilideno.
Los compuestos 2 y 2a se preparan mediante procedimientos conocidos tales como el descrito en la patente de Estados Unidos número 4.997.931.
El producto 3 puede aislarse directamente por filtración de la mezcla de reacción. Esto produce un sólido crudo con un rendimiento en peso de 95% y una pureza de \sim90%. Hay una pequeña cantidad de 3\alpha. Este aislamiento da resultados mucho mejores que los procedimientos de Wang o Allevi. El sólido 3 se recristaliza disolviéndolo en cloruro de metileno, añadiendo metanol, evaporando por destilación la mayor parte del cloruro de metileno y enfriando. 3\beta se obtiene con un rendimiento de 78,6% con una pureza de >99%. Este rendimiento es mayor que el de Wang (60%)^{3a} o los rendimientos del acoplamiento de Allevi y proporciona un producto de mayor calidad (77% de rendimiento para el total de \alpha y \beta, 97:3 \beta:\alpha)^{3c}, y se consigue sin cromatografía. Pueden usarse otros procedimientos de aislamiento para conseguir rendimientos tan altos como el 81,9%, como se detalla en la sección experimental.
La proporción inicial de C-1''-\beta:\alpha en los productos acoplados está afectada por numerosos factores, incluidos la temperatura y el disolvente.
El ácido de Lewis usado en la etapa de acoplamiento puede ser por ejemplo AlCl_{3}, ZnCl_{2}, Et_{2}AlCl, CF_{3}SO_{3}H, CF_{3}SO_{3}Ag, Zn(CF_{3}SO_{3})_{2}, TMSCF_{3}SO_{3} y trifluoroborato de dietiléter. Preferentemente, es el trifluoroborato de dietiléter.
El disolvente orgánico usado como medio de reacción puede ser halogenado o no halogenado. Algunos ejemplos son el propionitrilo, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de ellos. El disolvente preferido para la reacción de acoplamiento es el acetonitrilo dado que permite la cristalización directa del producto 3\beta permitiendo por tanto que la purificación conduzca la reacción hacia el producto deseado.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente o por debajo y preferentemente desde aproximadamente 0ºC a -40ºC. La temperatura preferida es -10ºC.
2. Desprotección
En la mayoría de las síntesis previas de etopósido, el azúcar está protegido con grupos acilo. Dado que el etopósido es sensible tanto a ácidos como a bases, la retirada de éstos no es trivial. Comúnmente, se usan cantidades estequiométricas de compuestos de metales pesados tales como acetato de zinc para efectuar la desprotección. Esto no es deseable en un procedimiento industrial. Además, se observa aún a menudo una seria degradación, dependiendo del grupo protector que se retire. Por ejemplo, Allevi informa de sólo 70% de rendimiento para esta etapa en una síntesis reciente de etopósido^{3a}. En las síntesis de etopósido, el fenol comúnmente también se protege, sobre todo con el grupo benciloxicarbonilo, y también debe desprotegerse; sin embargo, publicaciones^{3} recientes han mostrado que la protección del fenol no es necesaria.
En la invención descrita en la presente memoria, tras la recuperación del anómero C-1''-\beta del compuesto 3, los grupos protectores hidroxilo se retiran mediante procedimientos conocidos y preferentemente por hidrogenación. La etapa de desprotección por hidrogenación procede eficazmente para producir etopósido con alto rendimiento y degradación mínima. El compuesto 3 es muy lábil y sensible tanto a ácidos como a bases. Los procesos existentes que usan ácidos o bases para retirar los grupos protectores hidroxilo usualmente tienen como resultado la descomposición de una porción del producto deseado. Además, las etapas de desprotección pueden escindir el grupo etilideno de la glucopiranosa.
La hidrogenación puede conseguirse mediante un gran número de procedimientos conocidos. Típicamente, la hidrogenación se hace en presencia de un catalizador de metal noble en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes.
En las realizaciones preferidas, la hidrogenación se lleva a cabo usando paladio al 4% sobre carbono en una disolución del anómero C-1''-\beta del compuesto 3 en tetrahidrofurano (THF) o acetona. La mezcla se hidrogena durante varias horas, típicamente 3-6 horas, a 272-340 kPa (40-50 psig) de hidrógeno. El catalizador puede entonces retirarse por filtración, y recristalizarse el etopósido de THF-agua o de disoluciones de metanol-agua.
En la invención descrita en la presente memoria, los grupos protectores se retiran preferentemente por hidrogenación sobre un catalizador de Pd/C. Se ha obtenido un rendimiento de 96,8%. Hay varias ventajas comparando con síntesis previas de etopósido: a) Ha sólo una etapa de desprotección, no dos; b) se evita el uso de metales pesados tales como el acetato de zinc en la desprotección del azúcar; c) las condiciones de hidrogenación son suaves, neutras, y con alto rendimiento; d) no se requiere cromatografía para obtener etopósido de alta pureza.
En resumen, el procedimiento tiene las siguientes ventajas: a) es una síntesis corta y eficaz de etopósido sin ninguna purificación cromatrográfica; b) el fenol del compuesto 1 está desprotegido durante la reacción de acoplamiento y los grupos protectores del compuesto resultante 3\beta se retiran fácilmente con alto rendimiento (el rendimiento global para las dos etapas es de 73,9% - Allevi informa de 35,7%^{3b} y de 70%^{3c} global, Wang de 54%^{3a}); c) pueden obtenerse proporciones muy altas \beta:\alpha del producto acoplado 3 incluso cuando se parte de un azúcar 2 de una proporción \beta:\alpha moderada, en vista de la novedosa epimerización de 3\alpha a 3\beta; y d) no es necesario hacer derivados en C-1 del compuesto de azúcar 2 antes del acoplamiento, como dice Allevi^{3c,d} (por ejemplo, usando azúcares 1-O-\beta-trimetilsilílicos).
Los ejemplos específicos que siguen ilustran la invención descrita en la presente memoria y no tienen por propósito limitar su alcance, ya que las variaciones de estos resultarán evidentes a un experto en la materia.
Ejemplo 1 2',3'-Di-O-benciletopósido (3\beta) (filtración directa)
Se secó en estufa un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se ajustó un septum y una entrada de N_{2}, un agitador mecánico, un termómetro, y se enfrió bajo N_{2}. Se añadieron los compuestos 1 (5,00 g, 12,49 mmol) y 2\alpha,\beta (5,792 g, 14,99 mmol, 1,2 eq.), seguidos de acetonitrilo anhidro (111 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos y después se enfrió a -40ºC. Se añadió trifluoroborato de dietiléter (4,15 ml, 33,72 mmol, 2,7 eq) con una jeringa. La suspensión se volvió amarilla y el sólido comenzó a disolverse, pero en ocho minutos la suspensión se volvió más espesa a medida que el producto precipitaba. La HPLC mostró 14% de 1, 14,6% de 3\alpha y 66,2% de 3\beta. Después de 25 min., se añadió lentamente acetonitrilo anhidro (55,5 ml) (manteniendo la temperatura por debajo de -35ºC) para diluir la mezcla. Después de 18 h (i.e. horas) a -40ºC, la HPLC mostró una proporción 3\beta:3\alpha de 97,5:2,5. Tras un total de 19 h, se recogió el sólido por filtración a vacío de la mezcla de reacción a -40ºC. Se lavó dos veces el sólido con acetonitrilo muy frío (-40ºC a -20ºC) y se secó en la estufa a vacío. El sólido crudo mostró tener un área porcentual de 96. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (54 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 bocas con un agitador mecánico. Se añadió lentamente metanol (270 ml) y la disolución se agitó durante unos pocos minutos, tras los cuales se apreciaron cristales. La mezcla se calentó a reflujo y se destiló a presión atmosférica hasta que se recogieron 55 ml del destilado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se enfrió en hielo durante 2,5 h. El compuesto cristalino blanco se recogió por filtración a vacío y se lavó dos veces con metanol frío. El sólido se secó sobre vacío a 40ºC durante toda la noche. Se obtuvieron 7,54 g (78,6% de rendimiento) de 3\beta con un área porcentual de HPLC de 99,3. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,36-7,19 (m, 8H), 6,99 (dd, J=1,9-7,5 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,97 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,89 (d J=1,2 Hz 1H), 4,90-4,85 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 3H), 4,59-4,50 (m, 3H), 4,38 (dd, J=9.0, 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,65 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 3,54 (t, J=10,2 Hz, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 1H), 3,23 (dd, J=5,2,14,1 Hz, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 1,38 (d, J=5,0 Hz, 3H) RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 174,9, 148,7, 147,0, 146,4, 138,5, 137,8, 134,0, 132,5, 130,6, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 127,9, 127,73, 127,66, 110,6, 109,1, 107,8, 102,3, 101,5, 99,5, 81,7, 80,9, 75,4, 75,0, 73,5, 68,2, 67,9, 66,0, 59,2, 56,4, 43,7, 41,3, 37,5, 20,4.
Ejemplo 2 2'-3'-Di-O-benciletopósido (3\beta) (inactivación con tampón)
Se secó en estufa un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se le ajustó un septum, un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de N_{2} y se enfrió bajo N_{2}. Se añadieron el compuesto 1 (5,00 g) y acetonitrolo anhidro (111 ml). Se agitó la suspensión y después se enfrió a -40ºC. Se añadió una muestra de 2\alpha,\beta (5,792 g, 1,2 eq.). Se añadió eterato trifluoruro borato (4,15 ml, 2,7 eq.) con una jeringa. La suspensión se volvió amarilla y el sólido comenzó a disolverse, pero en diez minutos la suspensión parecía más espesa a medida que el producto precipitaba. La HPLC tras 17 min mostró 15% de 1, 19% de 3\alpha, y 54% de 3\beta. Se agitó la suspensión a -40ºC durante 18 h, y se añadió un tampón (Fisher, KH_{2}PO_{4} 0,05 M, 222 ml). Se dejó calentar a la mezcla entre 0ºC y temperatura ambiente. Se recogió el sólido por filtración a vacío, se lavó dos veces con agua y se secó bajo vacío (40ºC). El sólido blanco crudo (9,42 g, 98,1%) así obtenido tenía un área porcentual de 85,1% por HPLC. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} (56,4 ml) y se añadió lentamente metanol al uno por ciento (282 ml) mientras se calentaba y se agitaba la disolución. La mezcla se calentó a reflujo y se destiló a presión atmosférica hasta que se recogieron 56 ml de destilado. Se enfrió la muestra hasta la temperatura ambiente, y después se enfrió en un baño de hielo durante 2 h. Los cristales blancos se recogieron por filtración a vacío y se lavaron dos veces con metanol frío. El sólido se secó en la estufa de vacío (40ºC, a vacío local) durante toda la noche. Se obtuvieron 7,06 g (rendimiento de 73,6%) de 3\beta con un 99,1. El área porcentual fue de 99,1 según se determinó por HPLC.
Ejemplo 3 2'-3'-Di-O-benciletopósido (3\beta) (inactivación con N-metilmorfolina y extracción con tolueno)
Se secó en estufa un matraz de fondo redondo de dos bocas de 25 ml con una varilla agitadora, se ajustó un septum y una entrada de N_{2} y se enfrió bajo N_{2}. Se añadieron los compuestos 1 (0,180 g) y 2\alpha,\beta (0,21, 1,2 eq.) seguidos de acetonitrolo anhidro (4 ml). Se agitó la suspensión y después de enfrió a -40ºC. Se añadió trifluoroborato de dietiléter (0,15 ml, 2,7 eq.) con jeringa. La suspensión se volvió amarilla y el sólido comenzó a disolverse, pero en doce minutos la suspensión se volvió más espesa a medida que el producto precipitaba. Tras 12 min., se añadió acetonitrilo anhidro (2 ml) para favorecer la agitación. Se agitó la suspensión a -40ºC durante toda la noche. Se añadió N-metilmorfolina (0,45 ml, 9 eq.) para inactivar la reacción. La mezcla se diluyó con tolueno (disolviéndose el sólido) y se lavó dos veces con agua. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió en tolueno caliente (2 ml). Se añadió lentamente metanol (10 ml) mientras se mantenía la disolución caliente y se agitó la disolución resultante. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y cuando la temperatura se acercaba a la ambiental, el producto comenzó a cristalizar. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 2,5 h. Se recogieron los cristales blancos por filtración a vacío y se lavaron dos veces con metanol frío. El sólido se secó sobre vacío (a 40ºC) durante toda la noche. Se obtuvieron 0,18 g de 3\beta (rendimiento de 51,3%) con un área porcentual de 99,1.
Ejemplo 4 2',3'-Di-O-benciletopósido (3\beta). (inactivación con tampón y extracción con tolueno)
Se secó en estufa un matraz de fondo redondo de 15 ml equipado con una varilla agitadora, se ajustó un septum, y se enfrió bajo N_{2}. Se añadieron los compuestos 1 (0,18 g) y 2\alpha,\beta (0,21 g). Se añadió acetonitrilo anhidro (4 ml) y la suspensión se enfrió a -40ºC. Se añadió trifluoroborato de dietiléter (0,15 ml). Tras 25 min. se añadió acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla durante toda la noche a -40ºC. Se añadió un tampón de pH 7 (8 ml de KH_{2}PO_{4} 0,05 M) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente mientras se agitaba, y después se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se concentró a vacío hasta obtener un aceite. Se añadió tolueno (1,5 ml) y la disolución se enfrió a temperatura ambiente y después a 0ºC mientras se agitaba. Se recogió el sólido en un embudo Büchner, se lavó dos veces con metanol frío, y se secó en la estufa de vacío (40ºC, vacío local) durante toda la noche. Esto produjo 0,1830 (53%) de 3\beta con un área porcentual de HPLC de 99,3.
Ejemplo 5 2',3'-di-O-benciletopósido (3\beta)
Se secó en estufa un matraz de fondo redondo de 500 ml, se ajustó un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de N_{2}, y se enfrió bajo N_{2}. Se añadieron los compuestos 1 (9,0 g, 22,5 mmol) y 2\alpha,\beta (10,53 g, 27,2 mmol). Se añadió acetonitrilo anhidro (200 ml). La suspensión se agitó y se enfrió a -13ºC. Se añadió trifluoroborato de dietiléter (4,45 ml, 33,7 mmol) en un solo bloque. La disolución se agitó a -10ºC durante 5 horas, tras las cuales la HPLC mostró una proporción de >95:5 \beta:\alpha. Los cristales comenzaron a precipitar tras 10-15 min. La mezcla se concentró a vacío hasta un volumen de 70 ml. Se añadió diclorometano (100 ml) y la disolución se lavó tres veces con agua (100 ml cada vez). La fase orgánica se concentró hasta 70 ml y se añadió acetonitrilo (100 ml). La disolución se concentró hasta 80 ml. Se repitió la adición de acetonitrilo y la concentración. La disolución se calentó a 65-70ºC y después se enfrió lentamente a 20ºC y se agitó durante una hora. La suspensión se enfrió a 0ºC y se agitó durante dos horas. El producto se recogió por filtración a vacío y se lavó con acetonitrilo frío (50 ml). La suspensión húmeda se disolvió en diclorometano (150 ml) y después se concentró hasta 100 ml. Se añadió metanol (300 ml) y el diclorometano se destiló a presión atmosférica. Se mantuvo el volumen a 325 ml por adición de metanol. La suspensión se enfrió a 20ºC y se agitó durante una hora y después se enfrió a 0ºC y se agitó durante dos horas. El producto se recogió y se lavó con metanol frío. El sólido se secó en la estufa de vacío a 45ºC para dar 14,08 g de 3\beta (rendimiento de 81,9%).
Ejemplo 6 Etopósido (4)
Se añadió THF:CH_{3}OH (1:1, 30 ml) a una mezcla de 3\beta (2 g) y catalizador de Pd/C al 4% húmedo en una botella agitadora de Parr. Se purgó tres veces con hidrógeno y se hidrógeno a 50 psi. Tras 3,5 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró con zeolita y se lavó con metanol caliente (56ºC, 3 x 15 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a un sólido al cual se añadió agua (25 ml) y se evaporó para retirar \sim5 ml. La suspensión acuosa resultante (\sim25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a 20ºC durante 15 min, y se filtró. El etopósido sólido se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó a 40ºC hasta peso constante (1,42 g, rendimiento de 92,5%). De acuerdo con la HPLC, contenía 99,7% de 4.
Ejemplo 7 Etopósido (4)
Se añadió una disolución de 3\beta (20 g, 26,01 mmol) en THF (150) a una mezcla de Pd/C al 5% húmedo (2,5 g, 50% húmedo en agua) en THF (50 ml) en un aparato Buchi bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó tres veces con nitrógeno e hidrógeno, y se hidrogenó a 50 psi a temperatura ambiente. Tras 4 h, se despresurizó cuidadosamente y se sacó del dispositivo de hidrogenación, que se lavó con THF caliente (55ºC, 2 x 200 ml). La mezcla espesa de reacción se filtró en un embudo Büchner que contenía un filtro de membrana de nylon de 0,45 \mum y zeolita-521. La suspensión de zeolita se lavó con el THF que se había usado para limpiar el reactor. El filtrado se evaporó hasta \sim50 ml de una disolución de un amarillo claro. Se añadió agua (300 ml) y NaHSO_{3} al 10% (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 3ºC durante 30 minutos. La suspensión incolora resultante se filtró, se lavó con agua fría (2 x 25 ml) y se secó para dar etopósido (4, 14,83 g) con un rendimiento en peso de 96,8% con una pureza de 100,0%.
Ejemplo 8 Etopósido (4)
Se cargó en un recipiente de hidrogenación de 1l una suspensión de 3\beta (25 g, 32,5 mmol) en acetona (250 ml) y Pd/C al 5% (húmedo en agua al 50%). Se usó una cantidad adicional de acetona (50 ml) para lavar el compuesto 3\beta y el catalizador. La suspensión resultante se purgó seis veces con nitrógeno seguido de hidrógeno, y se hidrógeno a 3 bar de presión a temperatura ambiente durante una hora. Tras completarse la reacción, se añadió MeOH (250 ml) para solubilizar el producto, y el catalizador se retiró por filtración. El reactor se aclaró con MeOH (250 ml), que se usó posteriormente en el lavado del catalizador empleado. Los filtrados combinados se trataron con una disolución de NaHSO_{3} (1N, 7,5 ml) para retirar cualquier color y el disolvente se intercambió por MeOH por intercambio por destilación. La suspensión resultante en MeOH (325 ml) se calentó a 65ºC, momento en el cual se añadió agua (500 ml). La suspensión cristalina se calentó a 85ºC para formar una disolución clara, se sembró con etopósido y se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente y después a 0ºC, punto en el que se mantuvo una hora. El producto se aisló por filtración y se secó sobre vacío para dar etopósido (4, 17,6-17,99 g) con un rendimiento promedio de 93,3% en peso con % de área HPLC mayor de 99% basado en tres pasadas.
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l) Nudelman, A.; Herzig, J.; Keinan, E.; Weiner. B.Z,; Sterling, J. Patente Europea 226202, 1987.
m) Hashimoto, S.; Honda, T.; Ukegami, S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1653.
n) Kurabayash, K.; Kinoshita, H.; Saito. H.; Takahashi, T. Patente Europea 111058-A1, 1984.
ñ) Fujii T.; Chikui, Y. Patente de EEUU 4.757,138, 1988.
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c) Allevi, P.; Anastasia. M.; Ciuffreda, P.; Bigatti, E.; Macdonald, P. J. Org. Chem. 1993, 58, 4175.
d) Allevi, P.; Anastasia, M.; Bigatti, E.; Macdonald, P. Solicitud de Patente nº WO 93/02094., 4 Feb, 1993.
4. Ohnuma, T.; Hoshi, H. Patente de EEUU nº 4.997.931, 5 Mar., 1991.
5. Silverberg, L. J.; Vemishetti, P.; Dillon, J.L., Usher, J.J.; Patente de EEUU 5.459.248, 17 Oct., 1995.

Claims (13)

1. Un procedimiento para preparar el compuesto etopósido 4 que tiene la estructura
11
que comprende:
(a) hacer reaccionar una mezcla anomérica de un compuesto de fórmula 2 que tiene la estructura
12
con un compuesto 1 que tiene la estructura
13
en un disolvente orgánico como medio de reacción y en la presencia de un ácido de Lewis a temperatura ambiente, o por debajo de la misma, para formar una mezcla anomérica de un compuesto de fórmula 3 que tiene la estructura
14
(b) recuperar la forma c-1''-\beta del compuesto 3 sustancialmente sin la forma \alpha de dicho medio de reacción; y
(c) retirar los grupos protectores hidroxilo del producto de la etapa (b).
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho disolvente es un disolvente halogenado o no halogenado.
3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que dicho disolvente es acetonitrilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dichos grupos protectores hidroxilo se retiran mediante hidrogenación a temperatura ambiente en presencia de un catalizador de metal noble.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que dicho catalizador de metal noble es paladio.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho ácido de Lewis es trifluoroborato de dietiléter.
7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha reacción se lleva a cabo aproximadamente desde temperatura ambiente a -40ºC.
8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicha reacción se lleva acabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a -40ºC.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que dicha temperatura de reacción es de -10ºC.
10. Un procedimiento de obtención del anómero C-1''-\beta del compuesto 3 que comprende la formación de una disolución de una mezcla anomérica del compuesto 3 en un disolvente orgánico, recuperando el producto precipitado resultante que se forma, la formación de una segunda disolución de dicho producto recuperado en un alcohol, la cristalización de dicho anómero C-1''-\beta de dicha segunda disolución y la recuperación de los cristales de dicho anómero C-1''-\beta sustancialmente sin el anómero \alpha.
11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que dicho alcohol es metanol.
12. Un compuesto 3 que tiene la estructura
15
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que dicho compuesto 3 es el anómero C-1''-\beta.
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