JPS5890558A - イソキノリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ＩＪｌｌは、医薬品などとして有用な、新規なイン
キノリン誘導体に関するものである。ｊ！に詳しくは、
本発明は抗炎症作用、血小板凝集阻止作用、トロンボキ
サンム３生合成阻害作用などに関与し九薬理作用を有し
、それ故に医薬品として有用な新規インキノリーン誘導
体およびそのａｍ学釣に許容される塩およびその製造法
に関する。

本ＩＡ明０ｆＩｆｒ規インキノリン幹導体は、下記式で
表わされるインキノリン誘導体、又紘七Ｏイする薬学的
に許容される塩であるり 本発明の化合物は、抗炎症作用、血小板凝集阻止作用、
トロンボキサンＡＩ生合成阻害作用を有することから、
これらの薬理作用から期待される抗炎症薬、閉塞性末梢
循環障害治療薬、エンドトキシンショック治僚桑、肺塞
栓治療薬。

喘息治療薬、心筋梗塞および脳卒中予防あるいは治療薬
、冠動脈拡張薬、動脈硬化用薬、潰瘍治療薬、腎炎治療
薬などとして有用である。

上記式〔１〕においてＲは水素原子、低級アルキル基を
表わす。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基
、プロピル基、イングロビル基、ブチル基、ペンチル基
、ヘキンル基などの炭素数１〜６のアルキル基が好まし
く挙げられる。なかでもＲとして好ましいものは水素原
子又はメチル基である。

上記式［１）にむいて表示−一は一重結合又は二重結合
を表わす。二重結合を表わす場合、２体、２体及びそれ
らの混合物すべてを含みか、２体が好ましい。

上記式ＣＩ）における側鎖（−）ゝＣｏＯＲ）の置換位
置は５位又は７位であり、５位Ｋｆｔ換した時の本発明
のインキノリン誘導体は下記式（！−ｔ）で表わされ１
．７位に置換した時のインキノリン誘導体は、下記式（
１−２３ ％式％ かかる化合物の具体例としては、例えば、（１）ｅｌ−
（５−イソキノリル）プロピオン酸。

＠５．８−ＣＴ−イソキノリル）プロピオン酸。

（Ｓ）＃１ｌ−（５−イソキノリル）アクリル酸。

（４Ｌ３−（７−イソキノリル）アクリル酸。

（５）、　（１）〜（４）のメチルエステル。

（６）、　（１）〜（５）の塩酸塩。

（７Ｌ　（１）〜（４）のナトリウム塩ヌはカリウム堪
。

などであるがこれらに＠定されない。

本発明の化合物は次のようにして製造することができる
。

すなわち下記式［１〕 で表わされるホルミルイソキノリン類とマ・ロン酸とを
綜合反応させ、＾望によってはエステル化反応すること
によシ下記式［１−３］で表わされるインキノリン類を
製造することができ、また上記式（＋−Ｓ）で表わされ
るインキノリン類の側鎖の二重結合を接触還元し、所望
によってはエステル化又は加水分解するととＫより、下
記式（１−４） で表わされるイソキノリン類を製造することができる。

また、上記方法によって製造された上記式〔孤〕で表わ
されるインキノリン類を塩生成反応に付することにより
それらの薬学的に許容される塩を製造することができる
。

原料でらる式（１１で表わされる５−ホルミルイソキノ
リン及び７−ホルミルイソキノリンは文献ジャーナル・
オプ伊アメリカン・ケミカルノサイエテイー（Ｊ、ム＋
ｎ＋ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、）　６１巻ｔａＳ真（１
９３９年）Ｋ記載されている万機により容易Ｋｌｌ造さ
れる。すなわち下記式〔曹〕で表わされるアルキルオキ
シカルボニルイノキノリン類をリチウムアルミニウムハ
イド乏イド尋の還元剤で還元し、下記式ＣＵ〕 で表わされるイソキノリンメタノール類を製造し、それ
を、通常の酸化剤、例えばクロム酸−ビリジンコンプレ
ックス（コリンズ試＊　）、ピリジニウムクロロクロメ
ート、ピリジニウムダイクロメート、クロム酸−硫酸、
ジメチルスルホキシド−シュウ酸ジクロル、ジメチルス
ルホキシド−Ｎ−クロルサクシミド、ジメチルスルーキ
シド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド−
無水酢酸等で酸化して容具に得ることができる。この時
５位置換体及び７位置換体は、どこの段階で分離しても
よく、混合物の′１ま反応を行なってもよい。

上記式〔曹〕で表わされるホルミルイソキノリン類とマ
ロン酸との反応で用いられるマ筒ン酸の量は１．０〜１
０倍モルが好ましい。

また、この反応は通常塩基の存在下で行なわれるが塩基
としては、ピリジン、トリエチルアミ／、Ｌ、Ｓ−ジア
ザビシクロ（’４，３．０　）ノン−５−エン、１．４
−ジアザビシクロウンデスーヤーエン等の有機塩基類；
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド。ナトリウム
エトキシド。

ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−プトキ７ド、炭酸ナトリ。

ウム、＃Ｌ酸カリウム等の無機塩基類が用いられるが、
好ましくはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類
が用いられる。

塩基の使用量は通常イソキノリン類ｌ轟量に対し、０．
１〜１０当量用い、さらに有機塩基の場合はそれ自身を
溶媒として用いてもよい。又、反応゛に用いられる溶媒
としては、ピリジン、トリエチルアミン畔の有機塩基類
；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミド等の極性溶媒類；ベンセ／−ト
ルエン、ヘキサン、シクロヘキサン勢の縦比水素類；ク
ロロホルム、ジクロメタン等のハロゲン化溶媒類；エー
テル、テトラヒドロフラン勢のエーテル類；メタノール
、エタノール等のアルコールａｍが挙げられる。

反応温度は室温〜２００℃１反応時間は５分〜２４時間
で好ましく行なわれる。反応生成物は通常用いられる抽
出、あるいは水を加えて沈澱を口過する郷の方法で分離
することができる。

得られた粗生成物を更に′ＩＩＩＩ製するＫは、再結晶
。

カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
Ｍｆｌ郷の精製手段により達成される。

このようにして得られるインキノリン類は、所望によっ
てはエステル化反応することによセ王妃式〔ト３〕で表
わされるイ・ソキノリン類を得ることかできる。

かかるエステル化は通常の方法１例えば低級アルコール
と硫酸、塩酸などの酸触媒によるエステル化法；ジアル
キル硫酸、ジアゾメタン等によるエステル化法；カルボ
ン酸二クロライド。

酸ブロマイド郷の酸ハライドｌｌＩあるいは混合酸無水
物、酸無水物等と低級アルコールを反応させるエステル
化法等が挙げられるが、それらに限定されない。上記式
〔璽〕で表わされるインキノリンアルデヒド類が、５位
置換体と７位置換体の混合物で多る場合、得られる上記
式（１−４）で表わされるイソキノリンｌｌ１ｔ５位霧
換体と７位置換体Ｏ混金物である０で、こ九らは上１８
１１１ｍｌ！手段によって分離すること本できる。

上記式ロー３〕で表わされるインキノリン類を水素を使
って接触還元する時用いられる触媒としては、酸化白金
（ＰｔＯｔ）＊　パラジウム付活性炭（Ｐｄ−Ｃ）、乏
ネーニッケル、酸化ルテニウム等カ用いられる。好まし
くはｉ−又は１０９６のパラジウム付活性炭（Ｐｄ−Ｃ
）が用いられる。用いる触媒の量は原料である式（＋−
３）で表わされるイソキノリン類に対して１〜１０００
１１１１−の範囲で用いられるが、好まし、くは５〜２
０重量−の範囲で用いられる。ま光接触量元反応すると
きの圧力は１−６０気圧の範囲で行なわれ、好ましくは
１気圧で行なわれる。又、反応は通常の溶媒中で進行し
、かかる溶媒としては好ましくは、エタノール、メタノ
ール、酢酸、ジオキサン、ンクロヘキサ７．ＴＨＦ、酢
酸エチル、　　ＤＭＦ。

水等が用いられるが好ましくはエタノール、メタノール
等のアルコール類又は酢酸エチル等である。

反応温度は０℃〜ｌＯＯ℃でよいが、好ましくは室温で
行なう。反応生成物は通常用いられる抽出郷の方法で分
離することができ、得られた粗生成物を更に精製するＫ
は再結晶、カラムクルマドグラフィー、薄層クロマドグ
にフィー。

蒸留等の精製手段によ抄達成される。このように接触還
元して得られたインキノリン誘導体は所望に、よっては
エステル化又は加水分解することによって上記式［：ｌ
−４］で表わされるイソキノリン誘導体を得ることがで
きる。かかる駿のエステル化は前述の方法によって行な
うことができる。また、かかるエステルの加水分解は、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を水、あ
るいは水と水と混合する溶媒、　ｆ４えばメタノール、
エタノールなどのアルコール拳、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類の有機Ｓ媒中で、通常行な
われてる方法によって、加水分解される。次いで酸１例
えば塩酸。

硫酸などの鉱酸あるいはシュウ酸、酢酸などの有機酸で
中和し、次いで再結晶、カラムクルマドグラフィーなど
の手段によってＲが水素原子であるイソキノリン類を単
１ｍ１ｌｎＩＩｌすゐことができる。ここで得られた上
記式ロー４〕で表わされるイソキノリン類はその原料で
ある上記式（＋−］）で表わされるイノキノリン類が５
位及び７位置換体の混合物である時は、ヤは＃）ｓ位及
び７位置換体の混合物となりこれらは上記精製手段によ
って分離精製できる。

筐た、このようＫして得られた上記式［１）で表わされ
るイソキノリン類は、所望によって塩生成反応に付すこ
とＫよって、それらの塩を虫干の時はその酸に対する薬
学的に許容される塩が挙げられる。

かかる塩の中で、インキノリン骨格の窒素原子に対する
塩としては、塩酸、ｉ酸、過塩素酸。

硝酸郷の鉱駿塩、ｐ−）ルエンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、酢酸等の有機酸塩等が挙げられるが好ましくは
塩酸塩である。

かかる塩は、該イソキノリン類を、エーテル。

テトラヒドロフラン勢のエーテル類；ベンゼン。

ヘキサン等の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のクロル系溶媒；メタ、ノール、エタ
ノール等のアルコールＭ等に１１解［−１そこに該当す
る酸を加えるか、それが気体の時は吹き込み、不溶物が
生じた場合はそれを口過することにより、又、不溶物が
生じない時は、その′１ま塩溶液として用いるか、ある
いは溶媒を留去するととＫより生成することができる。

また、かかる塩９中で８が水車原子０時は、上述したイ
ソキノリン骨格の窒素原子に対する塩も、もちろん挙げ
られるが、さらにナトリウム、カリウム、リチウム等の
アルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土金属塩又はアンモニア、モノメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基との基環が挙
げられる。かかる塩は該イソキノリン類を、メタノール
、エタノール、イソグロパノール勢のアルコール類、テ
トラヒドロフラン。

ジオキサン尋のエーテル類等の有機溶媒、あるいはこれ
らの有機？ｗＩｓと水との混合溶媒中に溶解し、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルはアンモニア、モノメ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン勢の有
機塩基を加えて、次いで口重あるいは濃縮することによ
って生成することができ、わるいはそのｔま塩溶液とし
てボいることもできる。

かくして得られた本発明のイソキノリン誘導体及びそれ
らの薬理学的に許容される塩は、抗★症薬２閉塞性末梢
循婁障害治療薬、エンドトキ／ノショック治療薬、肺塞
栓治療薬、喘息治療薬、心筋梗塞および脳卒中子肪ある
いは治療薬、冠動脈拡張薬、動脈硬化用薬、潰瘍治療薬
などとして有用である抗炎症作用、血小板凝集阻止作用
、トロンボキサンん生合成阻害作用を有する有用な化合
物であり、また他のイソキノリン類に導く有用な中間体
ともなり得る。

り下、実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

参考例１ 乾燥テトラヒドロフラン２０−にリチウムア友ミニクム
ハイド２イド５８５■を懸濁させ、アルゴン置換？、−
４ｏ″ＣＫ冷却した。

−ｔｊＫ５−エトキシカルボニルイソキノリン及び７−
エトキシカルボニルイソキノリンの約ｌ：１混金物３．
１Ｆの乾燥テトラヒドロ７ラン溶ｆｉｔ＄−を１０分間
で滴下し、−４０℃で３０分かく拌した。飽和硫酸ナト
リウム水溶液を加え先後、セライトで口遇し、セライト
をクロロホルムで洗浄した後、集めた口線を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去すると、ｔｚｓｔｃｔ粗生成物が
得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離精製するとベンゼン／酢酸エチル（２５ニア！ｌ）
溶出部に５ｚｓｑ（収率３４％）の５−ヒドロキシメチ
ルイソキノリンが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣム、ａ）： 五０３　（２Ｈ，ｓ）。

Ｌ　＠　６　（ＩＨ，ｂｒ　、ＤｓＯで消失）。

７．２〜７．９　（４１１，ｍ）　。

１３１　（ＩＨ，Ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１１．００　（ＩＨ，ｓ）。

またベンゼン／酢酸エチル（１：９）溶出部にｅ　２７
ＴＩＩｔ（収率３８．、−４　）の７−ヒドロキシメチ
ルイソキノリンが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣム、δ）； ４．８７　（３Ｈ，ｂｌ、Ｄ震ＯでＩＨ消失）。

７．４〜７Ｊ　（４Ｈ，ｌ１１）。

Ｌ３　ｇ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

ＬＯ２（ｔＨｌｓ）。

参隼−例２ ピリジン４９１１ｍ＋／をメチレンクロライド７０−に
加え、きらに無水クロムｌＩ！Ｌ０８ｆを加え、室温で
１５分か＜廊した。そこに７−ビトロキシメチルインキ
ノリン８１６岬のメチレンクロライド溶液４５−を加え
室温で４０分間撹拌後嬢液をデカンテーションで分離し
た。残渣に飽和１１水及び２Ｎ・水酸化ナトリウム＊＊
を加え溶解させ、先に分離したメチレンクルライド層と
合わせさらにメチレンクロライドを加え分液ロートで振
とうした。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧奮去した。べ／ゼンを加え再度減
圧留去してピリジンを陣くと、７−フオルミルイノキノ
リン６４１１ｑ（収率８３チ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｔ　、δ）； ？、７８　（ＩＨ，（１，Ｊ冨６Ｈｚ）。

７．１ｉｌ　６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝、、８ｍ’ｌ篤）。

８．１６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈａ、２Ｈ寞）。

＆５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

＆’７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｂ冨）。

９．４８　（ＩＨ，ｂｌ）。

１０．３０　（ＩＨ，ｍ）。

参考例３ ピリジン０．６４　ｍ、無水クロム酸０．４０Ｆ。

メチレンクロライド９−で参考例２と同様にして５−ヒ
ドロ千ジメチルイソキノリン１１０岬を酸化すると５−
フォルミルインキノリ７８１ｑ（収率ｇｏｓ）が得られ
え。

実施例１ ７−フオルミルイノキノリン６６ＢｗＩＩをピリジン１
　ｄ＆’ｌｌ解し、次いで−ｒ　ａ　；／　［ｌＩＩ　
Ｏ５”Ｆを加λ、１００℃で窒素気流下かく拌すると、
すぐに発泡して固化した。さらに２時間１００℃で加熱
後室温に放冒し、水５−を加え口過するト（Ｅ）　−３
−（７−イソキノリル）アクリル酸５７１岬（収率７４
チ）が得られた。

融点；　　２８１〜ｚｅｓ℃（分解）　（Ｍ＠ｏＨ−Ｄ
ＭＦ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、ａ）　； ａ、ｓ　ｓ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

７．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

７、９６　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　）　。

８．１１　（ｌＦＩ、ｄ、Ｊ＝＝Ｉ！Ｈｉ）。

１２４　（ＩＦＩ、ｂｄ、Ｊ＝ｌＨｚ）。

ｓ、ｓ　ｏ　（ＩＴＩ、ｂｅ）。

８．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

９．４８　（ｌｌ’ｌ、ｂ轟）。

ｍａＸ　　　　。

ＺＲ（コ　　）、３０００〜２２００．１６８５　　ｘ
−”Ｂｒ 実施例２ ５−フォルミルキノリ／８７岬とマロン酸１１５１９を
実施例１と同様に反応させｓ　（Ｅ）−３−（５−イソ
キノリル）アクリル酸１１０１１Ｆ（収率７６チ）を得
た。

融点２４３−２５１℃（分解）　（Ｍｅ　ｏＨ−ＤＭＳ
Ｏ））ＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）； ６．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

７、６５〜８．８　（６Ｈ，ｍ） ９１３（ＩＨ，畠）。

実施例３ （Ｅ）　−３−（７−インキノリル）アクリル酸！５３
ｑをメタノール１０ｍ１Ｃ懸濁し、換硫駿０．８−を加
え、１５時間加熱Ｒ流後、！！謳に放置した。炭酸す）
　ＩＪウム次いで飽和重曹水を加え水＃ｌ液をアルカリ
性にし死後、水を少量加え、酢酸エチルで２回抽出し、
合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると％（Ｅ）−３−（７
−イソキノリル）アクリル酸メチル１　＜　７ｑ（収率
９０−）が得られた。

融点；　１３１〜１３２５℃（ｌＩＩ−ヘキサン−ムＣ
０Ｅｔ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡｘ　、　Ｊ　）　；３．１１６　
（３Ｈ，ｍ）。

、−６，５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

７．５〜８．１５　（５′Ｒ，ａ＋）。

８．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

９４　Ｂ　（ＩＨ，＠）。

実施例４ （Ｅ）　−ｓ　−（ｓ−イノキノリル）アクリル酸１０
０ｑｌから実施例３と同様にして（Ｅ）　−ａ　−（５
−インキノリル）アクリル酸メチル９３Ｗ（収率８７−
）を得た。

融点ニア４〜７７℃（ｎ−ヘキサン−ＡＣＯＥｔ　）　
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｍ　、δ）； ３９０（３Ｈ−）。

６、ｆｉ　２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｔ）。

７．６９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｉ）。

７．９〜８．３　　（３Ｈ，ｍ）。

１１．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

８．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

９．３９　（ＩＨ，ｂｉ）。

実施例５ （Ｅ）　−３−（７−イソキノリル）アクリル酸メチル
６３１ｖを酢酸エチル（３ｍ；）−エタノール（５ｗｔ
＞の混合溶媒に港解し、１０％ハラジウムーチャー：フ
ル（１０％ｐｄ−Ｃ）　２　ａｗｇを加え、室温常圧で
撹拌しながら水素添加反応を２時間行なった。セラーイ
トで口過し、メチレンクロライドで七ライトを洗浄し、
合わせた溶液を減圧留去すると３−（７−イソキノリル
）プロピオン酸メチル＠　ｓｗｑ（収率１００チ）が得
られた。

融点：　７９６〜８１．６℃（！１−ヘキサンームＣｏ
１ｔ　）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｌ　、Ｊ）　： ２、７１　（２Ｈ，ｍ）　。

３、１９　（２Ｈ，ＩＨＩ）　。

３．６８　（３Ｎ、＞。

７．５〜８．０　（４Ｈ，ｍ）。

８．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

９．３２　（ＩＨ，ｓ）。

実施例６ （Ｅ）　−３−（５−イソキノリル）アクリル酸メチル
８０１９を実施例５と同様に接触還元し、５−（Ｓ−イ
ンキノリル）プロピオン酸メチル７５ａｙ（収率９８チ
）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｔａ、δ）； ２．７５　（２Ｈ，ｎ）。

３．４１　（２Ｈ，ｍ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）。

ｔ、ｓ　ｓ　〜５ｌ（４Ｈ，ｍ）。

１１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

９．３７　（ＩＨ９ａ）。

ｍ畠Ｘ　　　。

！　Ｒ（λ　　　　　）　　、　　１　７　３　０ｙ−
’Ｂｒ 実施例７ ａ−（７＝イソキノリル）プロピオン酸メチル９８１９
をメタノール４ｖｔＫｆｌｌｔｌｌし、５Ｎ−水酸化す
）　ＩＪウム水溶液０．２７−を加え室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧濃縮し、た蕾、水２−を加え、そとに２
Ｎ−塩酸水溶液を白濁が析出するまで（約０６）ｖｌ　
）加λ、冷蔵犀に１時間放置した。析出した白色固体を
口利し、５−（ｙ−イソキノリル）プロピオン５１６４
　Ｗ　（収率６９−）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄσ）； １６　ｍ　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１０４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ露）。

７、６〜８．０　（４１’ｌ、ｍ）　。

＆４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

９．２４（１）１．農）。

ＩＲ（λ　　）、２８００〜２２００．１７！！ｆｆ１
−’ＷａＸ　　　　。

、　ＫＢｒ 実施例８ ａ−（Ｓ−イソキノリル）プロピオン酸メチル６０ｍＦ
を実施例７と同様の方法で加水分解すると、３−（５−
イソキノリル）プロピオン酸３６ｑ（収率６３−）が得
られた。

ＮＭＲ ２−６９（２Ｈ，ｍ）。

３．２３　（２Ｈ，ｍ）。

３．７０　（３Ｈ，ａ）。

７．４〜８．６　（５Ｈ，ｍ）。

９．３０（ＩＨ−ン。

実施例９ （１）　　（ｒ；）　−ｓ　−（ｔ−イソキノリル）ア
クリル酸！０（１９を５ｗｔエタノールに懸濁し、ＩＮ
−水酸化ナトリウム水溶液１．０５−を加え、室温で１
時間撹拌し〒ＬＣで原料のなくなったことを確認後、溶
媒を減圧留去すると、２２３８９の（ｇ）−３−（７−
イソキノリル）アルリル酸ナトリラムが得られた。

Ｇｉ）　　同様にして、（Ｅ）　−３−（５−インキノ
リル））アクリル酸より、（Ｅ）−３−（５−イソキノ
リル）アクリル酸ナトリウムが、またａ−（７−イソキ
ノリル）プロピオン酸より３−（７−イソキノリル）プ
ロピオン酸ナトリウムが、３−（５−イノキノリル）プ
ロピオン酸よ抄３−（５−イノキノリル）プロピオン酸
ナトリウムが得られた。

実施例１０ （ｉ）　　（Ｅ）　−ｓ　−（７−イソキノリル）アク
リル酸メチル５０Ｗｔエーテル−クロロホルム（２：１
）２０ｓｄに溶解し、そこに塩酸ガスを通し生じた不溶
物を口利し、エーテルで洗浄後減圧乾燥すると、（１）
　−３−（７−イソキノリル）アクリル酸メチル塩酸塩
３５ＩＩＦが得られた。

０１）　　同様にして、（Ｅ）　−３二（Ｓ−イソキノ
リル）アクリル酸メチル、５−（７−インキノリル）プ
ロピオン酸メチル、５−（６−インキノリル）プロピオ
ン酸メチルの塩酸塩を得た。

実施例１１ ４００〜Ｒｏｏｆのハートレー系雄性モルモットを用い
、注射器によ・り無麻酔下で心臓より採血する。

注射器にけあらかじめ３．３ｔ４のクエン酸ソーダを入
れておき、クエン酸ソーダの、裏と採血した血液蓋が容
量比で１：９になるように採血した。次いで採血した血
液をすみやかく室温中で１、０００回転で遠心して、血
小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を調整した。

次に被検薬をそれぞれ１岬／−になるよ５にエタノール
に溶解し、生理食塩水で稀釈Ｌ２て、各軸の濃度の溶液
をＩＩＩ製した。

血小板凝集阻止試験は以下の手順で行なった。

すなわち、前記ＰＲＰ　ｓ　００　ｐｌ　　と前記被験
薬を含む薬物５０　ｐｔ　　をアブリボメーターキュベ
ント中で３７℃２分間インキュページＳンし、しかる後
Ｋ　５０　ｐｌ、　　のｌｌＩＩＭ　　アラキドン酸ナ
トリウム溶液を加えて、凝集曲線を書かせ、最大凝集率
を測定した。ブランクとしてＰＲＰ　５００μｔ　に生
理食塩水５０μｔ　と１−　アラキドン酸ナトリウム５
０　ｐｌ−を加えたもので同時に凝集曲線を書かせた。

ブランクの最大凝集率を１００として、各薬物を加え九
場合の百分率を算出し、ブランク。

最大凝集率を５ｏ−押える薬物の溶液（ＩＣｒ）を算出
した。結果は第１表に示した通抄である。

第　　１　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、　下記式［１） で表わされるイソキノリン誘導体、又は七のの＠に対す
   る薬学的に許容される塩。 ４　上記式〔目において、Ｒが水素椰子又はメチル基で
   ある特許請求の範１１項記載Ｏイソキノリン鱈導体、又
   はそのインキノリン骨又はＲが水素原子の時はその酸の
   薬学的に許容される塩。 ３、　下記式〔曽〕 で表わされるホルミルイソキノリンＩ１．！：マ−ン酸
   とを縮合反応させ、所望によっては側鎖の二重結合を還
   元し、また所望によってはエステル化反応又は加水分解
   反応又は塩生成反応に付することを特徴とする下記式（
   １）で異わされるイソキノリン鱈導体、又はそのイソキ
   ノリン骨格の窪素原子に対する薬学的の酸の薬学的に許
   容される塩の製造法。