JPS5888386A - セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌性物質として有用な一般式（式中、Ｒ
１はアミンまたは保護されたアミン、Ｒ２は置換分とし
てカルボキシもしくは保護されたカルボキシを有してい
てもよい低級アルキル、Ｒ３は水素または低級アルキル
、Ｒ４は水素、低級フルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲン、Ｒ５はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
をそねそれ意味する） で示されるセフェム化合物、その塩類、それらの製造法
、並びにそれらを有効成分とする細菌感染症予防・治療
剤に関するものである。

本発明によれば、セフェム化合物（））は以下に説明す
る方法により製造することができる。

方法１ （１）　　　　　　　　　　１） （１） またはその塩類 方法２ またはその塩類 またはその塩類 方法５ またはその塩類 （Ｉｄ　） またはその塩類 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ
前と同じ意味、Ｒ５ａは保護されたカルボキシ、Ｒ２ａ
は保護されたカルボキシ（低級）アルキル、Ｒ２ｂハカ
ルボキシ（低級）アルキルヲナレソれ意味する） 目的化合物（１）、（Ｉａ）、Ｃ１１））、（ＩＣ）お
よび（１（１）、ならびに原料化合物ｌ）については、
該目的化合物および原料化合物にはシン異性体、アンチ
異性体およびそれらの混合物が含まれるものとする。例
えば、目的化合物（１）についていえば、シン異性体は
式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味〕で示される部
分構造を有する幾何異性体を意味し、アンｈ８！：ｔｓ
Ｈ−Ｒｔで：＋Ｑｈｆｔ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味〕で示される部
分構造を有する他ρ幾何異性体を意味すム前記のその他
の化合物に関しても、それらのシンおよびアンチ異性体
は、化合物中について説明したシン異性体およびアンチ
異性体と同様の幾何異性体をいう。

目的化合物（１）の好ましい塩類は慣用の無毒性塩であ
り、例えばプトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩等のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリフ９／ｌ／アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘギシルアミン’Ａｓ　　
Ｎ　、　Ｎ”）ヘンシルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ごンゼンスルホ
ン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のテミノ酸との塩等が含まれる
。

この明細書の前述の記載および以下の記載において、こ
の発明の範囲内に包含される種々の定義の好ましい例と
説明とを以下詳細に述べる。

「低級」とは特別の指示がなければ、炭素原１１〜６個
を意味する。

好ましい「保護されたアミノ」は、アシルアミノもしく
は、例えばベンジル、トリチル等の置換基を少なくとも
１個有していてもよいアル（低級）アルキル等のような
慣用の保護基によって置換されｔアミノ基を含む。

「アシルアミノ」における好ましいアシル部分は、カル
バ七イル、脂肪族アシル基および芳香族環もしくは複素
環を含むアシル基を含んでいてもよい。前記アシルの好
ましい例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、オキャリル、サクシニル、ピバロイル等の低級ア
ルカノイル；例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキンカルボ二μ、１−シクロプロピルエ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル１、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素原
子２〜７個を有する低級アルコキシ力ルボニ／’　ｉ　
例ｔハベンゼンメルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル；例エハヘンゾイル、　トルオイル、キシロイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル；例エバフェニルレアセチル、フェニルプロピオニ
ル等のア／Ｉ／（低級）アルカノイル；例えばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のア
／Ｌ／（低級）アルコキシカルボニル等が挙げられる。

前記アシル部分はハロゲン（塩素、臭素、フッ素および
ヨー素）、低級アルカノイル等のような少なくとも１個
の適当な置換基で置換されていてもよい。

適当な「保護さ五たカルボキシ」および［保護されたカ
ルボキシ（低級）アルギル」の「保護されたカルボキシ
」部分としては、エステル化されたカルボキシ基が含ま
れ、該エステルの例としてハ、例エバメチルエステル、
ニブルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル
、ヘキシルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエス
テル、ノニルエステル、デシルエステル、ラーンデシル
エステル、ドデシルエステル、ヘキサデシルエステル等
のアルキルエステル、好まシくハ低級アルキルエステル
；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アル
ケニルエステル；例えばエチニルエステル、プロピニル
エステル等の低級アルキニルエステル；例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２，２．２−）リクロロエチルエス
テル等の化ノー（またはシーまたはトリー）ハロ（低級
）アルキルエステル；例えばアセトキシエチルエステル
、プロピオニルオキシメチルエステル、１−アセトキシ
エチルエステル、バレリルオキシメチルエヌテル、ピパ
ロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチ
ルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−プロ
ピオニルオキシメチルエステル、１−イソブチリルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル；例えばメシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルニス、テ／ｖ；アル（低級）アルキルエス
テル、例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエヌテ／１／．　　４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニルメチ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル→メチルエヌテル
、６，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキ
シ−３．５−：／　−ｔ−−ｆｆｔＶベンジルエヌテル
等の１個以上の適当な置換基によって置換されていても
よいフェニル（低級）アルキルエステル；例えばメトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシ力ルポニルオキシエ
チルエヌテル等の、アジドによ・つて置換されていても
よい低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル
エステル；複素環式エステル、好捷しくけオキソ基で置
換されていてもよいベンゾテトラヒドロフリルエステル
、さらに好ましくはフタリジルエステル；例えばベンゾ
イルオキシメチルエステル、ベンゾイルオキシエチルエ
ステル、トルオイルオキシエチルエステル等のアロイル
オキシ（低級）アルキルエステル；−例えばフェニルエ
ステル、トリルエステル、℃ーブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の１個以上の適当な置換基を有していてもよいア
リールエステル等が挙げられる。

適当な「低級アルキル」および「保護されたカルボキシ
（低級）アルキル」および「カルボキシ（低級）アルキ
ル」における「低級アルキル」部分としては、メチル、
ニゲル、プロピル、イン１０ビル、ブチル、イソブチル
、第６級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の１〜６個の炭
素原イを有するアルキルが挙げられるが好ましくは炭素
涼了１〜４個を有するアルキルである。

適当な「低級アルコキシ」としては、メトキシエトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ゛シ、イソブト
キシ、第６級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等の１〜６個の炭素原子を有するアルコキシが挙けら
れるが、好ましくは炭素原７１〜４個を有するアルコキ
シである。

適当な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、ヨウ素また
はフッ素が挙げられる。

目的化合物（１）の好ましい具体例は、Ｒ１がアミノ、
Ｒ２がカルボキシ（低級）アルキルまたはエステル化さ
れたカルボキシ（低級）アルキル（さらに好ましくは低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキ／Ｌ／）、Ｒが
水素または低級アルキル、Ｒ４が水素、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲン、Ｒがカルボキシまたは
エヌテル化されたカルボキシ（さらに好ましくはニトロ
置換アル（低１１）アルコキシカルボニル、一層好まし
くはニトロ置換フエニ）Ｖ（低級）アルコキシカルボニ
ル）である化合物である。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

ソｕＬ１ 目的化合物（１）またはその塩類は、化合物［１１もし
くはそのアミン基における反応性誘導体またはそれらの
塩類に、化合物Ｑ［）もしくはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させることに
より製造することができる。

化合物（１）のアミン基における好ましい反応性誘導体
としては、アミド化反応に用いられる慣用の反応性誘導
体、例えば化合物（１）とカルボニル化合物との反応に
よって生成したシッフ塩基型のイミノもしくはそのエナ
ミン型互変異性体；化合物（璽）とビス（トリメグルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド等
のようなシリル化合物との反応によって生成しだシリル
誘導体；化合物（１）と三塩化リンまたはホスゲンとの
反硲によって生成した誘導体等が挙げられる。

化合物（１）の好ｉしい塩類としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩、または例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のような
酸付加塩；例えばプトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩：例
えばトリエチルアミン塩、シンクロヘキシルアミン塩等
の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物ｌ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体
としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性
エステル等が例示される。好ましい例としては酸塩化物
；酸アジド；例えばシアルギルリン酸、フェニルリン酸
、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リ
ン酸等の置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペン
タン酸、インペンタン酸、２−エチル酪酸、酢酸または
トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等の
アルカンヌルホン酸、例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物ｉイミ
ダゾール、ジメザルビラゾール、トリアシー／Ｌ／また
はテトラゾール等トの活性アミド；例えばシアノメチル
エステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
チル〔（ＣＨ５）２Ｎ＋＝Ｃ丁］−〕　　エステル、　
ビニルエヌテル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエヌテル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−ギノリルチオエステ
ル等の活性エステルまたはＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドもしくは１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールとのエステル等が挙げられる。これらの
反応性誘導体はそれらの中から使用すべき化合物ｌ）の
種類に応じて任意に選択することができる。

化合物ｌ）の塩類としては、例えばナトリウム塩もしく
はカリウム塩等のアルカリ金属塩または力）ｖシウム塩
モしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよう
な無機塩基との塩類、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジンのような有機塩基との塩、例えば塩酸、
臭化水素酸のような酸との塩等が挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチｚｌｚ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶
媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他のどのような有機溶媒中でも行なうこと
ができる。これらの溶媒中親水性溶媒は水と混合して使
用してもよい。

化合物ｌ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使用
する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下に行なうことが
望ましく、縮合剤としては例えば、Ｎ、Ｎ’−シンクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル＝Ｎ′−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノンクロヘキシル）カルボ
ジイミドｉ　Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミドｉ　Ｎ
　、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピノし）カルボジ
イミドｉＮ、Ｎ’−カルポニルビヌ（２−メチルイミダ
ゾ−／Ｉ／）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフェニルクテンーＮ−シクロヘキシルイ
ミン；エトキシアセチレン；ポリリン酸エチ７＋ｚ逼ポ
リリン酸イソプロピル；ジエチルホスホロクロリダイト
；オキシ塩化リン；玉石化リン；五塩化リン；塩化チオ
ニ）ｖ；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；Ｎ
−エチ／Ｌ／−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム
フルオロボレート；Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサ
ゾリウム−６′−スルホ＊−ト１ｌ−（１）−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−タロロー１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール；いわゆるヒリレヌマイヤー試薬、例えば
ジメチルホルムアミドと塩化チオニルもしくはホスゲン
との反応によって生成した（クロロメチレン）ジメチル
アンモニウムクロリド、ジメチルホルムアミドとオキシ
塩化リンとの反応によって生成した化合物等がその例と
して挙げられる。

この反応はまた後に例示するように、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、酢酸ア
ルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、
Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）
アルキルベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル
アニリンのよう、な無機もしくは有機塩基等の存在下に
行なってもよい。塩基もしくは縮合剤が液状である場合
には、溶媒として使用してもよい。反応虐度は特に限定
されず、反応は通常冷却下ないしは常温で行なわれる。

この反応においては、目的化合物（１）のシン異性体は
、好ましくは化合物（１）を原料化合巻組のシン異性体
と反応させることによっ″て得ることができる。

方法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉａ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

化合物（Ｉａ）および（１ｂ）の好ましい塩類としては
、化合物（１）について例示したものを挙げることがで
きる。

この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法によっ
て行なわれる。　　、 保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
よって脱離することができる。加水分解は塩基またはル
イヌ酸を含めた酸の存在下に行なうことが望ましい。好
適な塩基としては、例えばプトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土類金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物もしくは次酸塩もしくは炭酸水素塩、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ〔４゜６．０
〕ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ（２，２，
２）オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕
ウンデセン−７等のような無機塩基および有機塩基が挙
げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、−トリフ／Ｘ／４０酢酸等
の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸のようなルイス酸を用いる脱離反
応は、例えばアニソール、ウニノール等のカチオン捕捉
剤の存在下に行なうことが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコールのような溶媒、それらの混合物中で行なわれ右
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればどんな溶媒
でも使用することができる。

液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる
。反応温度はとくに限定されず、反応は通常、冷却下な
いし、加温下の範囲で行なわれる。

７１元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２．
２．２−）リクロロエチル等Ωような保護基の脱離に適
用することが望ましい。この脱離反応に適用できる還元
法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もし
くは塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしく
は無機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパラ
ジウム−炭素等の慣用の金属触媒の存在下における通常
の接触還元等が挙けられる。

方法３ 目的化合物〔１ｄ］または子の塩類は、化合物〔１ｃ〕
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

化合物（１’ｃ）の好ましい塩類としては、化合物′［
１１について例示したものを使用することができる。

この脱離反応は方法２と実質的に同じ方法により行なう
ことができる。

このように前記方法１〜３に従って得られた化合物は、
慣用の方法によって医薬として許容される塩類にするこ
とができる。

この発明の目的化合物（１）およびその塩類は新規化合
物であり、高い抗菌活性を示してダラム陽性菌お、よび
り７うろ眺性蒔を含む広範囲の病原菌の生育を阻止し、
特に経口投与用抗菌剤として有用そある。この発明の化
合物を治療用として使用する場谷、前記化合物を有効成
分として、経口投与用、非経口投与用もしくは外部用に
適した有機もしくは無機固体もしくは液体賦形剤のよう
な医薬として許容される担体と混合して含有する、慣用
の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤とし
ては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、軟膏もしくは半開、
液剤、懸濁剤、エマルジヨン等が挙げられる。要すれば
、上記製剤に助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩
衝剤その他の通常の添加剤を添加してもよい。

この発明の化合物の投与量は、患者の年齢および状態に
よって変化するが、病原菌感染症治療に効果を示すこの
発明の化合物の平均−回投与量は、１０〜．５０〜．１
００〜．２５０〜．５００■、１０００〜である。一般
的には１日投与量は１■／体重〜６０００■／体重であ
るが、それ以上投与してもよい。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗菌活性ｉよび尿中排泄を以下に示す。

試験化合物 ７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−５−イ／Ｌ／）
アセトアミド〕−６−クーロロー５−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） ［１１最低発育阻止濃度 （８）試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板２倍稀釈法により測
定した。

トリプチケース−ソイブロス中−夜培養した各試験菌の
１白金耳（接種菌量１０／ｇ／）を各濃度段階の試験化
合′物を含むハートインフユージッン寒天（ＨＩ寒天）
に画線し、３７°Ｃで２０時間インキュベートした後、
最低発育阻止濃度（Ｍ工Ｃ）をμ’ｌ／ｗｌで表わした
。

（至）試験結果 ［２］　　尿中排泄 （Ａ）　　試験法 体重ｋＱ当り１００■の試験化合物をラットに経口投与
し、０〜６時間後および６〜２４時間後に、尿採集器に
よりラットの尿を採集した。尿試料中の抗１物質濃度を
ｐ　Ｈ７，０の標準緩衝液でパイＡアッセイにより検定
し、２４時間の尿中排泄量を計算した。

（ト）試験結果 ２４時間中の尿中排泄量　　　２６．５３％以下、この
発明を実施例により説明する。

実施例１ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
酢酸（シン異性体）（３，７ｙ）を攪拌しながら、−１
５°Ｃで５塩化リン（２，５５Ｆ）の塩化メチレン（４
０璽ｔ）溶液に加える。混合液を−５〜−１５°Ｃで１
時間攪拌し、これに−１０°Ｃで無水ジイソプロピルエ
ーテＩｖ（１２０１１ｔ）を加え、次いで１５〜２０°
Ｃで５分間攪拌する。析出物をｉ／”４！Ｙ　Ｌ、無水
ジイソプロピルエーテルで洗浄する。

７−アミノ−６−メチル−６−セフェム−４−カルボン
酸（２，ＯＦ）のテトラヒドロフラン（４０厘／）＠濁
’０に攪拌下トリメチルシリルジアセトアミド（８，６
Ｆ）を加え、５５〜４０°Ｃで２０分間攪拌する。この
溶液に上記の析出物を一１０°Ｃで加え、−５〜−１０
°Ｃで４０分間攪拌する。この溶液に酢酸エチルと水の
混液を加え、分離した有機層を水に加える。次いで混液
を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐ　Ｈ７，５に調整する
。分離した水層を１０％塩酸でｐ　Ｈ２，０とし酢酸エ
チルで抽出する。

抽出液を飽和塩化プトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち溶媒を留去すると、７−（２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−６−ノチｙｖ−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）（１，７１Ｐ）を得る。

ＩＲ（ヌジョ二ルＣ＋２９０．３１８０．１７６０（〕
℃−ド）。

１７３０　、１６８０　、１６２０ａｔｒＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−４６，δＣ１，４３（９Ｈ，ｓ）、２．０２（３
Ｈ。

ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、４
．６２（２Ｈ，ｓ）。

５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．７３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、８．０９（２Ｈ，％Ｉ
−Ｆ　　Ｓ）。

９．４１（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ２）実施例２ ５塩化りん（３，４Ｆ）の塩化メチレン（４０ｍｌ　）
溶液に２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−
３−イ／Ｌ／）酢酸（シン異性体）（４，９’Ｐ）を−
１５°Ｃで加え、混合物を−５〜−１０°Ｃで１時間撹
拌する。反応液に一１０°Ｃでジイソプロピルエーテ／
Ｉ／（１２０１１１）を加え、１５〜２０°Ｃで５分間
攪拌する。析出物を炉取し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄する。この析出物を７−アミノ−５−メトキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テルの塩酸塩（５，０））およびトリメチルシリルアセ
トアミド（１１，４ｙ）のテトラヒドロフラン（５０ｇ
／）溶液に一１０°Ｃで加え、−５〜−１０°Ｃで１時
間攪拌する。反応液に一５°Ｃで酢酸エチルおよび水の
混液を加え、有機層を分離する。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉末化すると、７−〔２−第６級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−５−イ／Ｌ／）アセト
アミド）−３−メトキシ−６−セフェム−４−カルボン
酸の４−二トロベンジルエステル（シン異性体）（６，
１３ｙ）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：３２９０．３１８０．１７６０．
１７１０゜１６８０　、１６１００１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｊ　６．δ）：１．４５（９Ｈ，ｓ
）、３．７２（２Ｈ，ｓ）。

３．８３（３Ｈ，Ｓ）、４．６６（２Ｈ，Ｓ）、５．２
１（ＩＨ，ｄ、。

Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、５．７２（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝４．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．６
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

８．２２（２Ｈ，ｄ、、’１Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．４
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）実施例３ 実施例１および２と同様にして次の化合物を得る。

（１）　　７−（２−第５級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
−／ｌ／−３−イル）アセトアミド〕−６−クロロー３
−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエヌ
テ／Ｉ／（シン異性体）。

■Ｉヌジッール）：１７８０．１７２ち、１６７５．１
６０５ｏ＋＋　　”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：
１．４２（９Ｈ，Ｓ）、３．８６（２Ｈ。

８．２４（２Ｈ，ｄ、、Ｔ”＝８．０Ｈｚ）　、９．５
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈ２） （２）　　７−（２−第３９ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアシアソ
ー／Ｌｙ−３−４ル）アセトアミド〕−３−クロロー６
−七フェムー４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１７１０．１６７０．
１６１０ｏ＊　　’（３）７−〔２−カルボキシメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イ／Ｉ／）アセ′ドアミド〕−６−クロロ−
６−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）：６６９０．３２８０．１７７０．
１７２０　。

１６７０、ｉ６２０（ｍ （４）７−（２−カルボキンメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−＃−３−イル）ア
セトアミド）−，３−メチ／ｌ／−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）。

ＩＰ（ヌジョール）：３３９０．＋２８０．１７６３，
１７２０゜１６６５ｆｆｉ （５）　　７−（１−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−２−メチル−６
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　：３２３０．１７７０．１７１０
．１６８０　。

１６２０、ｎ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６．δ）　：　１．２８−１
．６１　（１２Ｈ，ｍ）　。

３．６７（ＩＨ，ｍ）　、４．６３（２Ｈ，ｓ）、５．
１０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．０．Ｈｚ　）　、　５．９１　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ
　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　、　８．０Ｈｚ　）　。

６．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０９（２
Ｈ，７−ロー）−Ｓ）。

９．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）（６）　　７−
　Ｃ２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アスク
−１，２，４−チアジアゾ−ｆｉ／−３−、イ）Ｌ／）
アセトアミド−２−メチル−６−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジョｚし）：３３８０．３２５０．１７７０，
１７２０゜１６７５．１６３０１’Ｊｌ （７）７−（２−第６級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）アセトアミドシー６−ノトキシー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異１’ｔＪ）。

ＩＲ（ヌジョ　／Ｌ’）：３２３０．１７５５（７’ｌ
’　　Ｆ）、１６７０．１６１０ＱＩＩ遍１（８）７−
（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ、
１，２．４−チアジアゾール−６−イ）Ｖ　）アセトア
ミド〕−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）：３３９０．３２８０，１７６０，
１７２０゜６６５１１ 実施例４ ７−（２−第６級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ｚＬ−−
３−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−５−ノドキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル
（シン異性体）（６，３Ｆ）および１０％パラジウム炭
素（６，０ｙ）のメタノール溶液（６０ｓ＋／）、テト
ラヒドロフラン（６０ｓ＋／）、酢酸（０，６＊／）お
よび水（５＊ｔ）の混合物を室温、常圧下５時間を要し
て接触還元する。不溶物を沖去し、ｒ液を濃縮する。残
渣に酢酸エチルおよび飽和法酸水素ナトリウム水溶液の
混ａｋを加え、１０分間攪拌する。不溶物・′ｆ：枦去
し、ｐ液を分離する。

水層を１０チ塩酸でｐＨ２，０とし酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濃縮し、残渣を
ｄイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−〔２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−ｆアジアシー／ｌ’−３−イ）ｖ）
アセトアミド〕−３−メトキシ−６−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性・体）（２，４３Ｆ）を得る。

工Ｒ（ヌジョー／ｌ／）：３２５０．１７５５（）シー
ド）、１６７Ｇ。

１６１０ｃＮ” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．４３（９Ｈ，ｓ）
、３．５８（２Ｈ，ｓ）。

５．７１（３Ｈ，ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、５．０
９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．０Ｈ２）、５．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４０Ｈ
ｚ、８．０Ｈｚ）。

８１３４Ｃ２Ｈ，ブレードＳ）、９．３２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈ２）実施例５ 実施例４と同様にして次の化合物を得る。

（１）　　７−（２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）アセトアミドシー６−クロロ−５−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジｍ−／し）：１７７０．１７１０．．１６７
０．１６１０３ＮＭＥ＜　ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．
４５（９Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，Ｓ、）　、９．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝８．
０Ｈｚ）（２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−ナアジアゾーｔｖ−３
−イル）ア七ドアミド〕−３−クロロー５−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジョール）：３３９０．５２８０，１７７０，
１７２０゜１６７０．１６２０３ （３）７−（２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−５−ヘイ）Ｖ）アセトアミドシー６−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジヲールつ：５２９０．５１８０．１７６０（
〕シード）。

１７５０　、１６８０　、１６２０　ｃｍ　’（４１７
−（２−力ｌし゛ボキシメトキシイミノー２−〕 （５−アミノ−１，２，４−ナアジアゾーｌＬ／−３−
イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３−メチルー３−セフェム
＝４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＰ（ヌジＷコル）：３３９０．３２８０．１７６３，
１７２０゜１６６５ｃＩｌ （５）７−（２−第５級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／
Ｌ／−５−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−２−メチル−５
−セフェム−４−カルボン酸（シン％性体）。

工Ｅ（（ヌジッール）：５２５［１，１７７［１，１７
１０，１６８０゜１６２０傷 （６）　　７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−３−イ
／ｌ／）アセトアミド〕−２−メチル−５−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジ、１ν）：５５Ｂ０．３２５０．１７７０．
１７２０゜１６７５．１６５０ｃｍ （力　７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イ）
Ｖ）アセトアミドシー６−メドキシー３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジｒゴレ）：５５９０，３２８０．１７６０，
１７２０゜１６６５ｆｆ　’ 実施例６ ７−〔２−第６級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チア、ジアゾ−１Ｌｚ
−５−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３−メチル−７３−
ｔ！フエムー４−力／ｌ／７Ｎン酸（シン異性体）（１
，５Ｆ）の塩化メチレン（３鱈ｌ）およびアニソ−Ａ／
（１，５ｍ１）の懸濁液に攪拌下室篩でトリフルオロ酢
酸（６ｍｌ　＞を加え、同温度で１．５時間攪拌する。

これにジイソプロピルエーテ＃（５０ｇ／）を加え、攪
拌し、析出物を枦取後ジイソフロピルエーテルで洗浄す
る。析出物を酢酸エチルおよび水の混液に加え、次いで
飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，５とする。分離し
た水層を１０襲塩酸で氷冷下ｐＨ２，２とし、析出物を
ｐ取、氷水で洗。

浄し、減圧下５酸化り°ンで乾燥すると、７−〔２−カ
ルボキシメトキシイミノ−２−（５−７ミノー１．２．
４−チアジアゾール−６−イ／Ｌ／）アセトアミドシー
５−メチ／Ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（０，８２ｙ）を得る。

１Ｆ（ヌジョール）：３５９０，３２８０，１７６３．
１７２０゜１６６５ｃＩＭ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：２．０１　（！ＩＨ，
Ｓ）、５．４５（２Ｈ，ｑ　。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ，Ｓ）、５Ｊｌ）
６（ＩＨ，（１，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）。

８．０９（２Ｈ，）”ロード　Ｓ）、９３９（Ｉ　Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）実施例７ 実施例６と同様にして次の化合物を得る。

（１）　　７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／ｖ−６−イ
／ｌ／）アセトアミドクー３−クロロ−５−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）。

工Ｒ（ヌジョールＣ’３５９０．５２Ｂ０．１７７０，
１７２０゜１６７０　、１６２０　ｃｙｔ ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ６．δ）：３．８０（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝１８．０Ｈｚ）。

４．６４（２Ｈ，Ｓ　Ｌ　５．ｉ！６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ　）。

５７３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）
　、８：’）Ｏ（２Ｈ。

ブレードｓ　）　、　９．５８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ
＝８．０Ｈｚ　）（２）７−（２−カルボキシメトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−２−メチルー３−
セフェム−４−カルボン酸（！／シン異性体。

工Ｒ（ヌジョーｙ）：３３８０．３２５０．１７７０，
１７２０゜１６７５．１６３０停− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．４６（３Ｔ（、ｄ
、Ｊ＝７．［］Ｈｚ）、。

３．８２（ＩＨ，ｍ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．１
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９３（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）。

６．５５（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝６．０’Ｈｚ）、８．２３（
２Ｈ，）’ａミード）。

９．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．ＤＨ２）（３１７−（２
−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ＝／Ｖ−３−イル）アセトアミドツ
ー６−メドキシー５−士フエムー４−カルボン酸（シン
異性体）。

王Ｒ（ヌショール）：５５９０，３２８０，１７６０，
１７２０゜１６６５　ｔｘｔ ＮＭＥ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：３．６０（２Ｈ，プ
ｐ−ド　８）、３．７３（＋Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ
，ｓ）、５．ｊＯ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

５．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．［］Ｈｚ、８．０Ｈ
ｚ）　、８．０７（２Ｈ。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミン、Ｒ２は
   置換分としてカルボキシもしくは保護されたカルボキシ
   を有していてもよい低級アルキル、Ｒ３は水素または低
   級アルキル、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたはハロゲン、Ｒ５はカルボキシまたは保護された
   カルボキシをそれぞれ意味する） で示されるセフェム化合物およびその塩類。
2. （２）　　Ｒ’が低級アルコキシである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
3. （３）　　（ａ）　　一般式 （式中、Ｒ３は水素または低級アルキル、Ｒ４は水素、
   低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン、Ｒ５は
   カルボキシまたは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
   味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはそれらの塩類に、一般式（式中、Ｒ１はア
   ミノまたは保護されたアミノ、Ｒ２は置換分としてカル
   ボキシもしくは保護されたカルボキシを有していてもよ
   い低級アルキルをそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはそれらの塩類を作用させて、 一般式 （式中、’Ｒ’　１．Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’お上びＲ５は
   それぞれ前と同じ意味） で示されるセフェム化合物またはその塩類を得るか、 （ｂ）　　一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は峰れぞれ前と同
   じ意味、８５Ｍ保護されたカルボキシを意味する） で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
   の脱離反応に付して、一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同
   じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または （Ｃ）　　一般式 （式中、Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ’およびＲ５はそれぞれ前と
   同じ意味、Ｒは保護されたカルボキン（低級）アルキル
   を意味する） で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
   の脱離反応に付して、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同
   じ意味、Ｒ２−力ルボキシ（低級）アルキルを意味する
   ） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   るセフェム化合物またはその塩類の製造法。
4. （４）一般式 （式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ２は
   置換分としてカルボキシもしくは保護されたカルボキシ
   を有していてもよい低級アルキル、Ｒは水素または低級
   アルキル、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはハロゲン、Ｒ５はカルボキシまたは保護されたカ
   ルボキシをそれぞれ意味する） で示されるセフェム化合物またはその塩類を有効成分と
   する細菌感染症予防・治療剤。