JPS5857376A - １１−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症、鎮痛並びに解熱作用を有する新規で
有用な１１−オキソジベンズ（：ｂ＋’Ｏオキセピン誘
導体、更に詳しくは式（１） で表わされる２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｆ）オキセピン−２−イ
ル）プロピオン酸ｎ−ブチルエステルに関する。

本発明者らは先に、２−（８−メチル−１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｒ）オキセピン−
２−イル）プロピオン酸（以下、化合物２と記す。）お
よびその２−（２−ヒドロキシエトキＶ）エチルエステ
ル（以下、化合物８と記す。）が優れた抗炎症作用と共
に鎮痛作用も有することを見出し、これらの化合物につ
いて出願した（特開昭５４−１２２２８４号等）。

更に研究を重ねた結果、本発明者らは意外にも本発明の
化合物、すなわち化合物２のｎ−ブチルエステルが化合
物２および３とほぼ同程度の抗炎症、鎮痛並びに解熱作
用を有するにもか−わらず、その消化管潰瘍誘発作用は
約１／８〜ｌ／４であり、安全性の面で改善された化合
物であることを見出し、本発明を完成した。

本発明の化合物は、例えば化合物２またはその反応性誘
導体と一般式（ｎ） ｚ−（ｑＨ２）３ｃＨ３（Ｉｔ） （式中、Ｚはヒドロキシ基またはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることにより得られる
。

化合物２の反応性誘導体としては、例えば金属塩、特に
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カ
ルボン酸ハライド、混合酸無水物があげられる。また、
アルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素
、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、ベンゼンスルホ
ニルオキシ。

Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シのような有機スルホニルオキシ基があげられる。

化合物２の金属塩は、式（ｒｌ）においてＺがアルコー
ルの反応性エステル残基である化合物と反応し、化合物
２または他の反応性誘導体は、式（Ｉｔ）においてＺが
ヒドロキシ基である化合物と反応する。これらのり応は
通常のエステル化反応条件下に実施することができる。

例えば、化合物２の金属塩と式（ＩＩ）において２がア
ルコールの反応性エステル残基である化合物との反応は
、通常溶媒中で行われ、溶媒の長体例トシてハ、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等があ
げられる。反応温度は通常５０〜１５０℃、反応時間は
通常１〜２０時間である。

化合物２と式（ｎ）においてＺがヒドロキシ基である化
合物との反応は、無溶媒下または溶媒中、酸の存在下に
行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ジクロロエタン。

テトラヒドロフラン、ジオキサンがあげられる。

酸としては、例えば硫酸、塩化水素、三フッ化ホｆｉｇ
、Ｐ−）ルエンスルホン酸があげられる。反応温度は通
常５０〜１５０℃、反応時間は通常２０分〜１０時間で
ある。

原料化合物である化合物２は、例えば特開昭５４−１２
２２８４号記載の方法により製造することができる。

以下に、本発明の化合物並びに新規な類似化合物である
化合物２のエチルエステル（以下、化合物１と記す。）
、化合物２，３およびインドメタシン（化合物４）につ
いての薬理試験の結果を示す。抗炎症、鎮痛、解熱およ
び消化管潰瘍誘発作用の検定は、それぞれの個所に記載
の文献の方法に準じて行った。試験化合物はすべての検
定において経口投与した。

１、抗炎症作用 （１）急性炎症に対する効果 ａ）カラゲーエン足踏浮腫法（ラッ）　、　ＣＡＲ法）
Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ
、υ、１．５４４　（１９６２）ｂ）紫外線誘発紅斑法
（モルモッ）、ＵＶＥ法）Ａｒｃｈ、　ｒｎｔ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　１１６．２６１　
（１９５８）（２）亜急性炎症に対する効果 フールト　ペレット肉芽腫法（ラット。

ＦＧＦ法） 、ｔ、　ｍｅｒ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　４６
．５１５　（１９５７）Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、　２８．１４４６　（１９７５）■、＠痛作用 酢酸誘発ライジング法（う、）、ＡＣＷ法）Ａｒｚｎｅ
ｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　２５．１５０５　（１９７５
）■、解熱作用 酵母発熱法（ラット、　ＹＥＦ法） Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ−１８，８３８（１９
６８）■、消化管潰瘍誘発作用（飽食ラット）Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ　１７０．１８３　（１９７０）Ｉ〜■の試験結
果を表に示す。

ＥＤ５０：ｍｇ／／ｋｇ ＭＥＤ（最小有効量）　：　ｍｇ／ｋｇ／日ＩＪＤ５）
（５０％消化管潰瘍形成１）　：　ｍｇ／ｋｇ上記試験
結果から明らかなように、本発明の化合物は優れた抗炎
症、鎮痛並びに解熱作用を示し、かつこれらの作用が消
化管潰瘍誘発作用からよく分離されている。従って、本
発明の化合物は鎮痛・消炎剤等の医薬として有用である
。その投与形態としては、経口投与、非経口投与、直腸
投与あるいは局所投与のいずれでもよい。投与量は、投
与方法、患者の症状・年令等により異なるが、０，２〜
１０　ｍｇＡｇ／日、好ましくは０３〜４ｍら４９７７
日であり、１回または数回に分けて投与することができ
る。

以下に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ〔ｂ、ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオ
ン酸１０ｇにループチルアルコール２０ｇと濃硫酸０．
５ｍｌ’を加え、２時間加熱還流させる。冷後、反応液
にトルエンを加え、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水
で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下に
トルエンを留去する。残漬を減圧蒸留して２−（８−メ
チル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔
ｂ、ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン酸ｎ−ブチ
ルエステル９．６ｇを得た。

沸点２０５〜２１０℃１０．２ｍｍＨｇ元素分析値　ｃ
ａ！”２４ｏ４として 計算値：　ｃ　７４．９８　；　Ｈ６，８６−実験値：
　Ｃ７４，９８；　Ｈ６，８９゜ＩＲνｍａ、ｘ　Ｃｍ
　　　・　１７２０．１６７０　（ＣｍＯ）。

実施例２ ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｒ：）オキセピン−２−イル）プロピ
オン酸２０９をメタノール２００　ｍｌに溶解し、水酸
化カリウム４．０ｇを加え、沸騰水浴上１０分間加熱す
る。メタノールを減圧下に留去し、残渣にｎ−ブチルプ
ロミド１０．２ｇおよびトルエン８００ｍｅを加え、攪
拌下６時間加熱還流させる。冷後、反応液を水洗し、無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下にトルエンを留
去する。残渣を減圧蒸留して２−（８−メチル−１０，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂｌｆ）オキ
セピン−２−イル）プロピオン酸ｎ−ブチルエステル２
０．８ｇを得た。

参考例 ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロＴ−１１−オ
キソジベンズ（ｂ、ｒ）オキセピン−２−イル）プロピ
オン酸５９．エタノール８ｇおよび濃Ｔｍ　酸０．２　
ｍｅを用い、実施例１と同様に反応・処理する。減圧下
にトルエンを留去して得られる残漬を、シリカゲル８（
１ｇのカラムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルム−ルーヘキサン（１：　１）　溶出部ヲ集
め、溶媒を留去後、残漬を減圧下（５ＭＨｇ）１００℃
に３時間加熱することにより溶媒を完全に除去して、２
−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ〔ｂ、ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン
酸エチルエステル４．５ｇを油状物質として得た。

元素分析値　０２０ＨＩ１０４として 計算値：　ｃ　７４．０５　；　Ｈ６，２２゜実験値：
　ｃ　７４．１０　；　Ｈ６，１８゜特許出願人　大日
本製薬株式会社 代理人　坪井有四部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキ
   ソジベンズ（ｂ、ｒ）オキセピン−２−イル）プロピオ
   ン酸ルーブチルエステル。