JPS5855484A - ピロロ〔３，２，１−「あい」「じえゞ」〕キノリン−５−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、じｏｏｃ３ｔ２＊１＝ｊ）＋ノリシー５−カ
ルボンーー導体の製造法、更に膵しくは一般′式 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルナル基を、
Ｘは水素原子又はへ〇プ：／原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるじ００（３＋２ｗｌ　−’／　）↑ノリシ
ー５−カルボン酸−導体の新規な製造法に関する。

上記一般式（１）で表わされるピｏｏ　（３＋２＊１−
ｊ））十ノリンー５−カルボン酸−導体は、優れた抗１
作用を有しており、抗−剤として重要な化合物である。

′ 本発明の目的は、上記一般式（１）で表わされるとｏ　
ｏ　（Ｌ２＊ｌ　−’ｙ　）十ノリンー５−カルボン酸
−導体を高Ｊｌ＆且つ好収率で製造し得る新規な製造法
を提供することにある。

即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級！ルｆル基を、
Ｒ及びＲ′は低級アル中ル基を、Ｘは水＊＊子又はハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。〕で表わされるインドール＃
４体を閉環反応させて一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＸは藺紀に同じ。〕で表わされる
ピｏ　ｏ　（３ｅ２．ｌ　−’ｊ）十ノリンー５−カル
ボン酸誘導体を得ることを％徴とするじｏｐ（３，２＊
ｌ　−ｉｊ　）千ノリンー５−カルボン酸−導体の製造
法、及び一般式 〔式中Ｒ５は低級アル中ル基を示す。Ｒ，Ｒ及びＸは前
記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を閉環反応させ、次−で
生成する一般式 ％式％ で表わされるピロロ（３−２ｓｌ　−’ｊ）十ノリンー
５−カルポジ酸−導体を加水分解して一般式〔式中λ１
、Ｒ２及びＸは―紀に同じ。〕で我わされるごｏｏ（：
３ｔ２＊１−ｊｊ）？ノリ、−５−カル卓ン＃Ｉ＃導体
を得ることを４１１１１とするピロロ（３，２，１−ｉ
ｊ　）中ノリシー５−カルボン酸−導体の製造法に係る
。

本明−書にお−て、低級！ル十ル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、メチル、ｔａｒｔ−プ予ルメチ
ンチル、へ十シル基等を挙げることができ、ハ０プン原
子としては例えば沃素、塩素、臭素、弗Ｓ原子を挙げる
ことができる。

本Ｒ１羽におｉて出発原料として用いられる一般式（２
）の化合物及び一般式（１）の化合物は新規化合物を包
含し、これらは例えば下記反応行程式−１に示す方法に
従い容易に製造される。

反応打機式−１ （５）（・）　　ゝＲ“′ （至） ２ （ロ）　　　　　　　　　　　　曹 ９ ０ （３） 〔式中ｘ１及びＸ２はそれぞれＡ　Ｏプン原子を示す。

Ｒ６は水素原子、Ｒは低ｌＩ＆！ルカノイル基ｆｉｋ　
Ｆ　３１／　？　ＪＬＩ　を示ｆ。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
＊’　＆　ヒｘは前記に同じ。〕 反り行程式−１におｉで、一般式（＆）ＯＦアニリン誘
導体一般弐一・）のアニリン誘導体に導く反応は、適当
なＳｌ＆中一般式（５）の化合物と酸無水物又は−へ〇
ゲン化物とを反応させることにより行うことが出来事。

使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオ＋’
ｊ　：／　ｓテトラしドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテ
ル類、酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）、ジメチルスル本＋シト（ＤＭＳＯ）等を挙げること
が出来る。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水フ
タール酸等を挙げることができ、また酸ハロゲン化物と
しては、例えばアセチルクロライド、プロごオニルクル
ライド、プ予すルブロマイド等を拳げるこ、とが出来る
。酸無水物又は酸ハロゲン化物の使用量としては、一般
式（５）のアニリン誘導体に対して通常少なくとも等ｔ
：Ｌ量根度、好ましくは１−３倍七ル量とするのがよい
。反応温度としては、通常室温−２００℃根度、好まし
くは！１温−１６０℃４ｉ度で行うのがよく、反応は一
般にＯ，Ｓ　−Ｓ時間で終了する。

一般式（・）の化合物のニド０化は、通常のニド０化剤
をいずれｔｉ！用でき、具体的には発煙硝酸、濃硝酸、
混酸（硫酸、発＃Ｉ硫酸、す：Ｊ−又は無水酢酸と硝酸
）、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等の！ルｈり金属硝
鹸壌−と硫酸等を例示できる。使用されるニド０化剤の
使用量としては、一般式（６）の化合物に対して通常少
な（とも等℃ル量楊直、好ましくはｌ−１，５倍七ル量
用いるのがよい。反４ｉ度で反応は終ｆする。

一般式（７）の化合物と一般式（８）のごペラジン−導
体との反応は、溶媒の存在Ｆ行うことが出来る。

使用される１１！ＪｌＫとしては、例えばベンｔ！ン、
トルエン、十シレン等の芳香族炭化水木頌、メタノール
、エタノール、イソプロパノール等の低級！ルコールー
、ジオー？シン、ＴＨＦ、エチレンクリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、■−メチ
ルとロリドシ、ＤＭＩ。

ＤＭＳＯｌへ↑寸メチルリン酸トリ！−ド等の極性溶剤
を挙げることが出来る。上記反応は、より有利には塩基
性化合物を脱酸剤として用いて行ってもよ−。蚊塩基性
化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム
アミド、水嵩化ナトリウム、トリエチル！ニジ、トリプ
０ビル！ミン等の第三級！ミン、ピリジン、＋ノリシ等
を例示できる。一般式（８）のごペラジン−導体の使用
量としては、一般式（１）の化合物に対して通常ｌ−１
’０倍七ルを種度、好ましくは３−７倍七ル量使用する
のがよい。反応温度は通常５ｏ−ｉｓｏ℃ａＩｉｔ１好
ｔ　ｔ、＜　ハｓ　ｏ　−ｉ　ｏ　Ｏ℃トｔルノカｊ　
＜、一般にｔ、ｓ　−ｉ　ｏ時間４！度で反応は＃ＩＴ
する。

一般式ψ）の化合物の還元には、通常のニドｏ基の還元
反応を利用出来、例えば■酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭ＩＡ等ＯＲ元触媒を用−で、水、メタノール
、エタノール、イソプロパノール、ＴＭＦ、エチルエー
テル等の溶媒中通常１−１０気圧、好ましくはｌ−３気
圧の水ａＳＳ気中、一般に一３０℃−溶媒の沸点範−１
好ましくはθ℃−！ｉ！温付近にて接触還元する方法、
■水嵩化リチウムアルミニウムを還元剤として用ｉ１エ
チルエーテル、テトラしドロフラン等の無水溶媒中還元
する方法、■鉄、亜鉛、―、塩化第一４等の金属化合物
と塩酸、＃酸等の酸とを用いて水、エタノール・メタノ
ール、＃酸等のＳａｔ中、還元する方法等を利用出来る
。これらの方法のうち好ましくは上記■の方法を利用す
るのがよめ。＃反応の反応温度は、通線ｏ−１ｏｏ℃楊
度、好ましくは１０−５０℃とするのがよく、一般に該
反応線ｌＯ分−３時間４度で終了する。使用される金属
化合物の使用量としては、一般式（９）の化合物に対し
て、通常少なくとも等七ル瀘ａ度、好ましくは２−５倍
ｔＪｌ／を使用するのがよ＾。

一般弐鋳の化合物のへ〇ゲン化反応は、水等の溶媒中、
硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化本つ木酸等の酸と亜硝酸
ナトリウムを用＾てシアリニウム塩とし、次いでへ〇プ
シ化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸等）の存在下、銅
粉又はハロゲン化鋼（例えば臭化第一鋼、塩化第−鋼、
塩化第二鋼等）等と反応させるか、或いは銅粉の存在下
又は不存在Ｆ沃化カリウムと反応させることによ抄（好
ましくはへ〇ゲン化水素酸の存在下銅粉と反応させるこ
とにより）行うことができる。ここで使用される亜硝酸
ナトリウムの使用量としては、一般式一の化合物に対し
て通常１−２倍ｖ：Ｌ量、好ましくはｌ−１，５倍モル
量とするのがよし。を九銅粉の使用量としては、一般式
（転）の化合物に対して遁１１＝３倍七ル鳶、好ましく
はｌ−２倍モル量とするのがよｉ０反応は、通常−２０
’Ｃ−室温付近、好ましくは−５−５℃付近で行うのが
よく、反応時間は一般に１０分−５時間根度である。

一般弐神の化合物の説！ミノ化反応は、水等の溶媒中、
硫酸、塩酸、臭酸、弗化ホウ素酸等の酸と亜硝酸ナトリ
ウムを用偽てシアリニウム塩とし、ついでエタノール等
のアルコール類、アルカリ性本ルムアルダしド等のアル
デヒド類、亜鉛、鋼等の金Ｊ４ｊｌ！ｉｌ又は次亜リン
酸等の水素化剤と反応させることにより行なうことが出
来る。ここで使用される亜硝酸グトリウムの使用量とし
ては、一般式一の化合物に対して通常１−２倍モル量、
好ましくはｌ　−１，５倍モル量とするのがよい。また
水嵩化剤の使用量としては、一般式曽の化合物に対して
通常大過剰量、好ましくは５−１５倍モル量とするのが
よい。該反応は通常−２０’Ｃ−室温付近、好ましくは
−５−５℃付近で行うのがよく、反応時間は一般に５−
２４時間程度である。

また一般式（６）の化合物は一般式（ロ）の化合物に塩
素、臭素等のへロプン化物を反応させることＫよっても
製造される。この反応は、例えばジグ００メタン、り０
０ホルム、四塩化炭素等のへ〇プン化炭化水素類、＃酸
、４＋［−等の溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、
塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等の
ルイス酸又は硫酸銀、沃素等の触媒の存在下、通常室温
−１００℃４！！度にて行なわれ、０．５−５時間楊度
で終了する。

へ〇ゲシ化物の使用量としては、化合物（ロ）に対して
通常少なくとも等七ル根度、好ましくは１−３倍七ル使
用するのがよし。また触媒の使用量としては、化合物（
ロ）に対して少なくとも等七ル橿度、好ましくは１−３
倍七ル使用するのがよい。

一般式＠の化合物の加水分解は、−ＪＭ当な溶媒中塩基
性化合物の存在Ｆに行うことが出来る。使用される＃Ｉ
４としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等を一挙げることが出来る。使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭ｌＩ！アトリウム、炭酸水
素ナトリウム等を挙げることが出来る。使用される塩基
性化合物の使用量としては、一般式（２）の化合物に対
して通常大過剰量、好ましくは４−８倍モル量とするの
がよい。反応温度としては、通常室温−１５０℃＠度、
好ましくは５０−１００″Ｃ機度とするのがよく、一般
に１０分−５時間４ｉ度で反応は終ｒする。

一般式（至）の化合物とへ〇プン化剤との反応は、通常
適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に悪影響
を与えない通常の各櫨溶媒をいずれも使用できる。その
代表例としては例えばり００皐ルム、塩化メチレジ等の
へ〇プン化炭化水素類、ジオ↑サン、ジエチルエーテル
、ｒｉｐ等のエーテル類、ベンピン、トルエン、中シレ
ン等の芳誉族炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、ＤＭＳＯｌへ十
寸メチルリン酸トリアヱド、戸ｔトニトリル等の極性溶
剤を例示できる。また上記反応に用いられるへ〇プン化
剤は、通常のへ〇ゲン化反応に利用される各種化合物を
いずれも使用できる。その代表例としては例えばＭ−プ
Ｏム］ハク酸イミド、Ｍ−り００コ八り酸イミド、欠亜
臭素嬢ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ブラシ粉、
塩化チオニル、　ｔｔｒｔ−ブチルへイボク０リド等を
例示できる。之等へ〇ゲン化剤の使用量は通常出発原料
化合物に対し少なくとも等ｔＬｔ程度、好ましくは約１
−１．５倍モル量とするのがよい。反応温度は一般に−
７８−〇℃根度、好ましくは−６０−一１０℃ｌｌ１Ａ
寂とされ、反応は一時通常数分以内に完結する。

かくして一般式（ロ）で表わされる中間体を得る。

これ唸反応系より取り出して引き続く反応に供してもよ
いが、通常反応系から分離することなく、次いで一般式
（至）のチオ化合物との反応に供せられる。

上記一般式〇の中間体と一般式（至）のチオ化合物との
反応は適当な塩基性化合物の存在丁に、通常前記例示の
溶媒と同一の溶媒中同温度条件下に行−なわれる。用い
られる塩基性化合物としては、例えば炭−カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、ナトリウムアニド、水嵩化ナトリウム等の無機塩基性
化合物及びトリエチルアミン、トリジ０ビルアミン、ピ
リジ１、十ノリν等の第三級アミン類等の有機塩基性化
合物が好ましく例示できる−０この反応における一般式
（至）の化合物に対する一般式ＱＩ１９の化合物の使用
量は、一般に少なくとも等ｅＡ／ｓ度、好ましくは約１
−１．５倍モル量とすればよめ。また反応は通常約１−
５時間で完結する。かくして一般式曽で表わされるイン
ドール誘導体を収得できる。

一般式（至）のインドール誘導体の脱硫反応は、通常適
当な触媒の存在ドに溶媒中で行なわれる。触媒としては
例えばアルミニウムーアマルガム、リチウム−低級アル
中ルアミン、ラネーニッケル、ラネーコバルト、トリエ
チル本スファイト、トリフェニル本スファイト等を例示
でき、好ましくはラネーニッケルを挙げることが出来る
。溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、ジオ＋’ｊ　：Ｊｓ　Ｔ”ｓジ
エチルエーテル等のエーテル類等を例示出来る。反応温
度は約０−２００℃根度、好ましくは室温付近とされ、
反応は約１−５時間根度で終ｒする。触Ｉｓ使用量は、
一般式曽のインドール誘導体に対して通常約１−１θ倍
重量とするのがよい。

かくして得られる一般式一の化合物の脱へ〇プン反応は
、通常の脱へ〇ゲン化反応方法と同様にして実施できる
。例えば、酢酸中亜鉛末を用ｉる反応方法、接触還元方
法等により行ない得る。酢酸中亜鉛末を用いる反応は、
通常的５０−１５０゛Ｃの反応ｆｆ１度丁に約２−５時
間を要して行なわれる。ここで使用される亜鉛末の量は
、一般式−の化合物に対して通常的２−５倍℃ル量とす
るのがよい。また接触還元法は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエー
テル、ジオ十寸ン、デトラヒド０フ・ラシ等のエーテル
類、＃酸等の適当な溶媒中でパラジウム炭素、パラジウ
ム黒等の触媒を用いて有利に行なわれる。その反応は０
゛Ｃ−室温付近の温度下、１−３気圧機度の圧力Ｆに約
０．５−３時間程度を要して行なわれる。触媒の使用量
は通常の触媒量でよく、これは例えば一般式（至）の化
合物の約と。

−％。重量倍種度とされる。上記接触還元反応時には、
またナトリウムアセチレート等を添加することも可能で
ある。

ま九一般式（ロ）の化合物は、一般式−のインド−ＪＬ
＋＃導体より直接製造することもできる。この反ふ６は
通常適当な溶媒中触媒を用いて行なわれる。

溶媒としては上記脱硫反応で例示した溶媒をいずれも使
用出来る。また触媒としてはトリエチル本スファイト、
トリフェニル本スフィン、ラネーニッケル等好ましくは
ラネーニッケル等を使用出来る。反応温度はＡｆｉＯ−
２００”Ｃ好ましくは約ｓ　ｏ　−ｔ　ｏ　ｏ　”ｃと
される。その他の条件は上記脱−硫反応のそれと同様で
ある。

上記で得られる一般式（ロ）の化合物の還元は、適当な
不活性１ｌｔＩ＆中にて該化合物を接触還元することに
より行なわれる。不活性溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオ＋寸
ン、ＴＲＩ’、ジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸
、水等を例示できる。また接触還元触媒としては白金、
ラネーニッケル、パラジウム黒、クロム酸鋼、白金−炭
素、パラジウム−炭素、ラジウム−炭素、ルテニウム−
炭素等を例示できる。上記還元反応は有利には０−２０
０℃、ｌ−２５０気圧丁、０．５−１０時間根度で行な
われる。触媒量は通常一般式（ロ）の化合物に対して約
鴇””’ｇ。重量倍＃Ａｆとされる。

また上記により得られる一般式（ロ）で表わされる化合
物の還元反応は、例えば適当な不活性Ｓａｔ中、鉄、亜
鉛、−もしくは塩化第一錫と酸（例えば塩酸、硫酸等）
、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫とアルカリ金属
水酸化物、硫化物、亜硫酸塩等との混合物等を還元剤と
して用いる方法でも行なうことが出来る。不活性溶媒と
しては例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオ
辛ケン等を例示できる。上記還元反応の条件としては用
φられる還元剤によって適宜選択すればよく、例えば塩
化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合有利には０
−５０℃Ｆに０．５−１時間根度反応を行なうのがよい
。還元剤の使用量としては原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等七ルー２倍七ル量用いられる。

一般式四の化合物と一般式四の化合物との反応は＃Ｉｆ
ｉｊ媒ド又は適当な溶媒中に・て行なわれる。溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類・ベンぜン・トルエン等の芳香族炭化
水ｆｉｌｌ、Ｆｔ）ニトリル、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ，へ十
寸メチルリン酸トリア三ド等を挙げることができる。絨
反応を無濤媒Ｆにて行なうのが好適である。一般式（２
）の化合物に対する一般式一の化合物の使用割合は通常
等七ル以上、好ましくは等七ルー１．５倍七ル量とされ
る。

反応ｄ［は通常室温−１５０゛Ｃ楊度、好ましくは６０
−１２０℃であり、反応は通常０．５−６時間で完ｒし
、容易に一般式α）で表わされる化合物を収得できる。

一般式（至）の化合物と一般式（２）の化合物との反応
は、上記一般式（６）の化合物と一般式四の化合物との
反応と同様の条件丁に行なうことができ、斯くして一般
式（３）で表わされる化合物を容易に収得できる。

尚、上記反応打機式−１において一般式（至）で表わさ
れる化合物のうちλ　が水嵩原子を示す化合物に、低級
アル中ルヘライドを反応させることによ抄、Ｒが低級ア
ル＋ル基を示す化合物に導くことができる。

一般式（２）で衆わされる化合物又は一般式一）で貴わ
される化合物の濃化反応紘、従来全知の各種濃化反応例
えば加熱による方法、オ辛シ塩化リン、五塩化リン、三
鷹化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸等
の酸性物質を用いる酸化法等に従い行なめ得る。加熱に
よる環化法を採用する場合、＾沸点炭化水ＩＡ類及び＾
沸点エーテル馴例えばテトラリン、ジフェニルエーテル
、リエチしンクリコール、ジメチルエーテル等の溶媒を
用い、通常１００−２５０°Ｃ１好ましくは１５０−２
００℃の加熱条件を採用で龜る。また酸性物質を用偽る
酸化法を採用する場合該酸性物質を化合物−）又は（３
）に対して等ｔル量−大過！ＩＩ量好ましくは１０−２
０倍量用ｉ１通常１００−１５０℃で０．５−６時間４
１ｉ度反応させればよい。一般式（２）の化合物を原料
化合物とした場合には、上記順化反応により目的とする
一般式（１）の化合物を収得し得る。また一般式（３）
の化合物を原料化合物とした場合には、上記壌化反応に
より一般式（４）の化合物を収得でき、これを単離して
又は単一することなく次の加水分解反応に供される。

一般式（４）の化合物の加水分解反応は、常法に従い、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水−化バリ
ウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝１１４の鉱酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の４Ｉ機峡等の慣用の触媒の
存在Ｆに行なわれる。絨反応は一般には水、メタノール
、エタノール、イソプロパノール、ジオー？サン、エチ
レンクリコール、ア七トン、メチルエチルケトン、酢酸
等の通常の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温−
２００゛Ｃ１好ましくは５ｏ−ｉｓｏ℃である。斯くし
て一般式（１）の化合物が収得される。

斯くして得られる一般式（１）のピロＯ（３，２，１−
ｉｊ〕　＋ノリシー５−カルボン酸縛導体は慣用の単一
手段、例えば−過、再結晶、カラムクロマトグラフィー
、プレバラテイプ薄層り０マドクラフイー等により反応
混合物から容易に単離精製される０ 本発明の方法によれば目的とする一般式（１）の化合物
を藺易な操作により高Ｓ＊且つ好収率で得ることができ
る。

尚本発明において出ｌａ原料として用ｉられる一般式（
２）又は（ａ）の化合物を上記反応打機式−１に示す方
法に従ｈｌｌ造後単離することなく反応１合物のまま次
の濃化反応に供給する場合には、一般式（１）の化合物
をより一層好収卓で収得し得る。

以丁に参考例及び実施例を挙げる。

参考例　１ ３−り００−４−フルオロアニリンＳＯＷを酢酸１５０
ｇ５／に溶かし、それに無水酢酸７０．２　Ｎを７１ｉ
Ｆする。室温で３０分攪拌後、反応混合物を水の中に注
入し、析出固体を１取する。析出固体を水洗後、酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチル層を希炭酸カリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、＃１１Ｉ＆を留去す
る。６２Ｆの３−り０〇−４−フルオ０ア七トアニリド
を得る、 膚戸、１１６−１１７’ｃ 参考例　２ ３−り００−４−フルオロアニリンｔｏｙと無水フタル
酸１０．２　Ｎを３０ｂｔｆ）ＤＭＦＫＩＩｊかし、２
時間加熱還流する。反応混合物に水を加え、析出晶をＰ
取する。析出晶を酢酸エチルに癖かし、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、１
４．４１０〃−（ゴークロロ−４−フルオｏ−１−フエ
ニル）フタルイミドを得る。

１１１戸、１９２−１９３℃ 参考例　３ ３−クロ０−４−フルオ０！七ト！ニリドｌＯｆを濃硫
酸３５Ｗｋｌに溶かし、０℃で６．５１の硝酸カリウム
の２５ｄａ硫酸祷液を３０分間で＃Ｆする。滴Ｆ−θ℃
で１．５時間攪拌する。反応混合物を４００ｓｒの氷水
中に注入し、析出晶をｆｓ取し、水洗、乾燥後、１２．
３１の２−二Ｉ’Ｏ−４−”７４オ０−５−り００−ア
セトアニリドを得る。

−戸、１１１−１１２　　℃ 参考例　４ １５−２０℃に保って”ｉ３−りｏｏ−４−フルオｏ−
１−フェニル）フタルイミド１４Ｆを―硫酸７５ｄＫｆ
ｌｌかし、−５℃で５．６１の硝酸カリウムの２０ｓＺ
ａｉｌ硫Ｉａ溶液を３０分間で滴ドする。

−５−０℃で１時間攪拌後、反応混合物を１．５１の氷
水中に注入し、析出晶をｐ取する。水洗後、ジグ０ロメ
タンに溶解し、硫酸７クネシウムで乾ニド０−４−フル
オ０−５−り００−１−フェニル）フタルイミドを得る
。

−ｗ７．２２２−２２４℃ 参考ｖ４５ ２−ニドｏ−４−フル才ｏ−５−りＤｏ　−１七トアニ
リＦ１２ｆとメチルごベラ５ン２５．８１を１２０−の
ＤＭＦに溶解し、７０℃で２時間攪拌する。過＠０メチ
ルごペラジン及びＤＭＩを減圧留去し、残渣に５０１１
ｄの水を加え、析出晶をｐ取する。水洗後、メタノール
−水で６結晶し、つづいてイソプロパノールより再結晶
して、１４．３１０２−二ト０−４−フルオｏ−５−（
４−メチル−１−じペラジニルンア七トアニリドを得る
。

−ｐ、１．３３−１３５℃− 参考例　６ ２−ニトロ−４−フルオｏ−５−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）アセトアニリド１０１と９．５ｆの水酸化
カリウムの８１１を水−波を１００１ｄのメタノールに
溶かし、３０分関慮流する。冷却後、５０ｓ＃の水を反
応混合物に加え析出固体を１取し、水洗後、イソプロパ
ノールより再結晶して、８、Ｏｌの２−ニド０−４−フ
ルオΩ−５−（４−メチル−１−ごベラジニル）アニリ
ンを得る。

震戸、　　　１５１−１５３　℃ 参考例　７ ２−ニトロ−４−フルオｏ　−５−（４−メチル−１−
ごベラジニルンア七トアニリド２５１を盛塩１ｍ１２５
０ｙｄに溶かし、この中に塩化第一錫・２水和物５７．
２１Ｋ）濃填酸２５０１１ｔ溶液を一度に加える。反応
亀直が４０’Ｏ’！で上昇する。１時間放冷攪拌後、析
出ｉ！１体をｆ３堆し、少量の水に溶解して、氷冷Ｆ水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジクＯｏメタ
ン抽出する。炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去する。残
渣に＃−へナサンを加えて結艦化し、結晶を炉取、乾燥
して、１５．７１の２−ア三ノー４−フルオｏ−５−（
４−メチル−１−ごペラジニル）アセトアニリドを得る
。

腐戸、　　　１６８−１６９　℃ 参考例　８ ２−アミノ−４−フルオｏ−５−（４−メチル−１−ご
ベラジニルンアｔトアニリド３．０１を水１０ｄと員塩
鐘３０ｓ（に溶かし、Ｏ”Ｃで亜硝酸士トリウム水祷液
（ｊｉ硝酸ナトリウム０．７７１を水５ｄにとかしたも
の）を滴下し、２分間攪拌し、譚°オクタツール２−を
加え、銅粉０．９６　ｔｔを一度に加える。３０分間攪
拌後、反応液を水に注入し、水酸化デトリウム水溶液で
アルカリ性とし、ジグ００メタンで抽出し、硫酸マジネ
シウムで乾燥する。Ｓ媒留去＊ｆｉ渣をシリｂプルカラ
ムクロマトクラフィー（り００本ルムーメタノール；４
：ｌ）でｌＩＩ製して、０．９Ｏｆの３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−フルオ０Ｐｔｔ’アニリド
を得る。

ｍｐ。　　１７５−１７６　℃ 参考例　９ ０．６０１ノ硫−銀ｔｌＯｄｏ＠硫酸Ｋｌ屏し、攪拌Ｆ
、この溶液に３−（４−メチル−１−ピペラジニシン−
４−フルオ０−アｔトアニリド０．８０Ｉを加える。臭
素０．６１　ｔを加え、内［３０−４０℃で１時間攪拌
する。反応液を水に注入して不溶物をｆ去し、ＩＰ！！
ＩＫＫ水酸化すトリウム水溶液を加えてアルカリ性とす
る。ジグ００メタンで抽出し、濃縮後、シリカゲルカラ
ムク０マドクラフイー（２００本ルムーメタノール＝８
　：　ｌ　）で精製して、０．２１　ｆの２−プ０ムー
４−フルオロ−５−（４−メチル−１−ごペラジニル）
Ｆ七ト！二リドを得る。

廂７．１２６−１２７℃ 参考例　１０ ２−ブロム−４−フルオロ−５−（４−メチル−１−ご
ベラジ：ル）？七ト！：リド０．１０１を４７％臭化水
嵩＃５−を加え、１時間還流する。

４７％臭化水索鐘を留去し、残渣に水酸化↑トリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、析出する不清の白色固体
を＃Ａ取、乾燥して、０．０８１の２−づ０ムー４−フ
ルオｏ−５−（４−メチル−１−ごベラジニル）アニリ
ンを得る。

ｍｐ、　　　１２２−１２４　　℃ 参考例　１１ ２−プＯムー４−フルオｏ−５−（４−メチル−１−じ
ベラジニル）アニリン１４５１を塩化メチレン１４にＩ
Ｉ鱗し、ドライアイス−アセトン浴にて一５０℃以下に
冷却する。同温度でｔｔｒｌ　−ブチルへイポク０ライ
ド６０ｆｔ−滴下する。この時反応系＾は不均一から均
一な溶液に変化する。

内に、メチルチオ−２−プ０バノン６７１を滴ドし、同
温度で２時間反応させる。続いてトリエチルアミン８０
ｄｔ−滴下する。滴下後、徐々に室温に戻す。室温に戻
したｄｋｌｊの水を加え塩化メチしン層を分液する。硫
酸ナトリウムで乾燥する。

減圧績＃＊エタノールー水で再結晶して２−メチル−３
−メチルチオ−５−フルオｏ−４−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−プ０ムイツドールｌ　５０ｆを得
る。

参考例　１２ ２−プ０ムー４−フルオｏ−５−（４−メチル−１−ご
ペラジニル）Ｐニリ：ｌ８００Ｆを乾燥塩化メｆしｙ４
ｊ＆ｃｌｌ解Ｌ、−６０’Ｃ１ｆｅ却ｔ！。

次にＩ−ブチルへイボク０ライド３５（ＮＦｏａｌ化メ
チレン溶液５００ｇ／を同＠度で滴トする。続φてエチ
ルチオ−２−プ０バノン６８０１のジクロ０メタ：／溶
液１１を滴下する。滴下後２時間同温度で反応後、さら
にトリエチルアミン３２５１の塩化メチレジＲａｂｉｔ
滴丁する。−下稜、徐々に＊ａ＆Ｃｍす。りぎに水５１
を加えて攪拌後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧鍛縮後２−メチルー３−エチル
チオ−４−（４−メチル−１−ヒペラジニＬ）−５−フ
ルオロ−７−プ０ムインドール０．９５４を得る。

参考例　１３ ２−メチル−５−フルオｏ−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）イシドール１３８ｆを＃鹸１．５１に＃Ｉ
解する。これに金属−２００Ｉを加え、＃ｄ道流する。

鑞流下、員環ｍ１．５Ｊを１時間で滴下する。滴下後、
同温度で２時間反応させる。

反応後、溶媒を威圧留去する。残渣に水１１を加え、２
０％水−化ナトリウム溶液で戸Ｈ１３としたのち、エー
テル１１を加え、攪拌後不溶物を一過する。ｐ液よりエ
ーテル層を分別し、無水炭酸カリウムで乾燥する。エー
テルを威圧留去して、２−メチル−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５−フルオロインドリンフ５１を
得る。

参考例　１４ ２ニメチル−３−メチルチオ−４−（４〜メチル−１−
ｅベラジ：ルンー５−フル才０−７−プｏムインド−ｔ
２１４ｆをＸ５１）−Ｌ３１ＶＣ１１ＨＩｉし九のち、
ラネーニッケルｔ、ｓｂ、を加え、エタノール加熱還ｍ
Ｆ３時間反応させる。反応後冷却し、ラネーニッケルを
炉去する。ｐ液を濃縮することにより２−メチル−４−
（４−メ予に−１−ごペラジニル）−５−フルオロイン
ドール１０１ｆを得る〇 参考例　１５ ２−メチル−３−メチルチオ−４−（４−メ予ルーｌ−
ごペラジニル）−５−フルオロ−フープロムイシド−Ｌ
５８１ｔ”：を才中’ｊｙＬＩＫｆｌ！解させ、つぎに
ラネーニッケル４００ｆを加え、室温で４時間反応させ
る。反応後ラネーニッケルを１遇し、ろ液を減圧ＩＩｌ
纏する。残渣をエタノール−水で舛結晶して、２−メチ
ル−４−（４−メチル−１−じペラジニル）−５−フル
オロ−７−プ０ムインドール３３１を得る。

ｙＣＩＡ　分１？　（Ｃ１４’１７Ｎ３ＦＢ’として）
ＣＭ　　　　　　　　Ｎ 理論値（彫）　　５１，５５　５．２５　１２．８８実
測値（％）　　５１，４２　５．３７　１２．７４参考
１１１６ ２−メチル−４−（４−メチル−１−じベラジニル）−
５−フルオロ−フープ０ムインドール２４９をエタノー
ル２００＠ｔＫ感解し％５′４パラジウムー炭素１ｆを
加え、さらに２０％水酸化ナトリウム水溶液１５Ｉｄ加
え常圧、室温にて接触還元を行う。理論量の水嵩（約１
．７１　）を吸収したとζろで反応を止め、触媒ｔ−ｐ
去し、濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマドクラフィー（ワコープ
ル　Ｃ−２００、溶出液り００本ルム：ｌｌ−へ十すン
５：１）で槽製し、２−メチル−４−（４−メチル−１
−ごベラジニル）−５−フルオロインドール１１．８＃
を得る。

元素分析（’１４Ｈ１６’３’として）ＣＭ　　　　　
　　Ｎ 理論ｔ（％）　　６７．９９　７．３４　１６．９９実
測＋１ｉＣ４）　　６７．８４　７．２０　１７．１３
参考例　１７ ２−アミノ−４−フルオｏ−５−（４−メチル−１−じ
ベラジニル）ア七ト！二′リド１．９４　ｇを７ｄの水
と２０ｇ／の臭化水素酸に＃Ｉ解し、０−Ｃで０．５３
１の亜硝酸ナトリウムの３　ｍｌの水溶液を滴下する。

５分後、ｎ−オクタノール（消泡剤）１滴を加え、つづ
いて鋼粉０．４６ｆを一度に加える。

直ちに起泡し、起泡がおさまった後、さらに３分間、０
−５℃で攪拌する。水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、析出固体を１取する０メタノ一ル
ーク００ホルム混合溶媒ＶＣ′Ｉａかして、不溶物を除
き、績縮後、残渣をカラムク０７）Ｊ５フ（−ｆｌｌｌ
ｌｌｆｌ、６Ｎの２−ｊＯムー４−フルオｏ−５−（４
−メチル−１−じペラジニル）アｔ）Ｆニリドを得る。

一戸、　　　１２６−１２７　　°Ｃ 実施例　１ （−）４−（４−メチル−１−ごベラジノ）−５一つル
オ０−２−メチルインドリン９．６ｆ及びイソｊＯピリ
望二ルメトナシメテレシマ０ネート８Ｉを１ｉｉａ丁で
混合し、次いでｌ　ＯＯ’０で３０分加熱攪拌すると固
化する。り００本ルムーＮ−へ？リンよ抄＾結晶して環
式イソづ０ピ６ノデニルＩＩ−（４−（４−メチル−１
−ごペラジノ）−５−フルオロ−２−メチル−１−イン
ドリニル）−ＩＦミノメチレンマ０ネート１４．Ｏｆを
得る。

元素分析値（ｃ２□Ｈ２６Ｎ３０４Ｆとして）ＣＭ　　
　Ｎ 分析値Ｘ％）　　　５９，３１　　６，１６　９．８８
計算値（％）　　　５９．１８　６，３３　９．９９＜
ｂ＞　　五酸化リン２５ｇとリン１ｊＩ２５１力為らｔ
１４製されるポリリン酸及び上記（ａ）で得られる環式
イソプＯピリダニル＃−（４−（４−メチル−１−じペ
ラジノ）−５−フルオロ−２−メチルインドリニル〕−
アミツメ予しシマ０ネート１３．５ｆを１００℃にて１
時間加熱攪拌し、８０℃に冷却後、水６０Ｉｄを加え溶
解し、２０９６水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、
り０口本ルム２００Ｉｋｌで２１！ｌ！ｌ抽出する。ツ
００本ルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後＊＊
を燥し、得られた結晶にメタノール４０ｓＪと活性炭０
．５ｙｔ加えて加熱溶解し、活性炭を一去後冷却し、析
出した結晶をＰ取し、９−（４−メチル−１−じベラジ
ノ）−８−フルオロ−２−メチル−１，２−ジしドロー
６−オ十ソーピｏ　ｏ　（Ｌ２＊１ｉｊ）ｆノリシー５
−カルボン酸９．８ｆを得る。

白色稜状晶　ｍム２４２−２４４℃ 実施例　２ 適歯な出発物質よ知上記実施例１と同様にして丁記第１
勇紀鎮の各化合物を得る。嬉１表には得られた各化合物
を丁記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２及びＸにて示し
、また賦化合物の融点（−戸℃）及び＜ｈ＞工程におけ
る収率を併記する。

実施例　３ （−）４−（１−ピペラジノ）−５−クロロ−２−メチ
ルインドリン６．８ｆにジエチルエトヤシメチしンマＯ
ネート９１を加えて１６０℃にて３０分間加熱すると固
化する。り００本ルムー〃−へｆすンより６結晶してジ
エチルに−〔４−（１−じベラジノ）−５−り００−２
−メチルインドリニル〕−！！ノメチレンマロネート１
０．２ｆ（９２％）を得る。

元素分析値（ｃ２□Ｍ２６Ｍ３０４Ｃ４として）ＣＭ　
　　　　　　　Ｎ 分析値（２））　　６０．０７　　６．２４　　１０．
０１計算値し）　　６０，２２　　６．１２　　１０．
１４（ｈ）　　五酸化リン３２．５　ＩＩ及びリン酸３
２．５１から一製したポリリン酸と上記（ｊ）で得られ
るジエチル＃−（４−（１−じベラ６〕）　−５−りａ
。

−２−メチルインドリニル〕−ア！ノメチレンマロネー
トｌＯ，０ｆｋ１４０−１５０℃にてｌ時間加熱反応す
る。反応後２００ｆの氷中に注入し、ｔｏＮＡ定水酸化
ナトリウム水溶液にて戸＃６−７とする。析出物ｔＦｊ
ｌＬ九後、貴塩酸６０ｄ中に加えて１時間加ｔＩＩｋｊ
ｉ流する。加熱後水ｔｏｏｓｇを加え析出する結晶をＦ
取し、水洗後乾燥する。メタノールよや再結晶し９−（
ｌ−じベラジノ）−８−り００−２−メチル−１ｗ２−
ｇしドｏ−６−７中ソーと０口（３，２゜ｌ　−ｊ／　
）　＋ノリシー５−カルポジ酸７．ｌｆを得る（８２．
５％）。淡黄色稜状晶　ｓ＋ｚ２５８−２６０℃。

実施例　４ 過当な出発物質より上配災施例３と１司様にして下記縞
２表記鎮の各化合物を得る。第２機には得られ丸缶化合
物を下記一般式（１）におけるＲＬ　、　Ｒ２及びＸに
て示し、また該化合物の融点（層戸’Ｏ）及びＣｂ）工
程における収率を併記する。

実施例　５ ４−（４−メチル−１−とベラジノ）−５−フルオｏ−
２−メチルインドリン６．２１　Ｋジエチルエト↑シメ
予しンマロネート６．０１を加えて１６０℃で３０分間
加熱反応する。次に五酸化り：Ｊ２４１及びリン酸２４
９より調製したポリリン酸を加え、１５０−１６０℃に
て１時間加熱反応する。

反応後氷水１５０ｆに投入し、析出物を１壜、水洗した
後乾燥し、結晶に１０％水酸化ナトリウム水−溶液７０
Ｉｄを加え１００−１１０’０で１時間反応する。冷却
後員塩酸にて酸性にすると結晶が析出する。析出晶を１
取、水洗後メタノールから外結蟲して９−（４−メチル
−１−じベラジノン−８−フルオロ−２−メチル−１，
２−ジしドロー６−オ十ソーご０口（Ｌ２＊Ｌ　−’ｊ
、ｌ＋ノリ：Ｊ−５−カルボンｅａ７１１を得る（８４
％）。白色稜状晶、　ｍ戸　　２４２−２４４　℃ （以　上） 手続補正書（賎） 昭和５６年１１月１９日 特許庁長官　　　　島［１−１春樹　　殿１、事件の表
示 昭和５６年特　許　　願第凰５２４５１　　号３、補正
をする者 事件との関係特許出願人 大ジ″１、製５．□・こ１１、式会社 ４、代理人 自　　　発 ６、補正により増加する発明の数 補正の内容 ｌ　明輻書第８頁第１２行〜第１１頁下から第４行［反
応行程式・・・・・へ〇ゲシ原子を示す。］とあるｔ下
記の通り訂正する。

「反応行程式−１ Ｂ　２　　　　　　　　　　　　　ａ　２２ ■ ＠　　　　　　　　　　（財） かＨ （３） 〔式中ｘ１、ｘ２及びＸゝはそれぞれへ〇ゲシ原子會示
す。」 ２　明細書第３７頁第５〜６行「トリフェニル本スファ
イト」とあるｔ「トリフエニシ本スフイ３　明細書第３
７頁第５行ｒ１５０　ｆを得る。」とある管下妃の通シ
訂正する。

ｒ１５０ｆ’を得る。

元素分析（Ｃ，Ｊ、９Ｎ３５ＢｒＦとして）ＣＭ　　　
　　　　　Ｎ 計算値（％）　　４８．３９　５．１４　１１．２９突
測値（％）　　４８，２５　５．０３　１１．３８　　
Ｊ４　明細書第５０頁第１６行「７１ｆｔ得る」とある
をｒ７．１ｆｔ−得る」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルｆル基を、
   Ｒ３及びｉｔ＆は低級！ル中ル基（７（、Ｘは水素原子
   又はへ〇プシ原子をそれぞれ示す。〕で表わされるイン
   ドール−導体を閉環反応させて一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。〕で表わされる
   と００こ３＊２ｓＬ　−ｉｊ）十ノリンー５−カルボン
   鹸−導体を得ることを％黴とするピｏｏ　（３ｅ２ｍｌ
   　−ｔｊ　）　＋ｉミリン−５−カルポジー導体の擬造
   法。 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アル十ル基を、
   Ｒ５は低ＩＩ＆アル中ル基を、Ｘは水嵩原子又はハロゲ
   ン原子をそれぞれ示す。〕で衆わされるインドール鱒導
   体を閉櫨反応させ、次いで生成する一般式 〔式中Ｒ，Ｒ％Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる
   ピｏｏ（、Ｌ２ｓｌ−ｊ））中ノリ。 −５−カルボン酸−導体を加水分解して一般式〔式中Ｒ
   １、Ｒ２及びＸは＃１紀に同じ。〕で表わされるじｏｐ
   （３，２＊１−ｊ）〕十中ノリ−５−カルボンｌＩＩＩ
   ｍ導体を得ることを特徴とするピｏｏ（３ｖ２ｙｌ−ｊ
   ｊ）＋ノリシー５−カルボン酸−導体の製造法。