JPS5843921A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
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- JPS5843921A JPS5843921A JP14187281A JP14187281A JPS5843921A JP S5843921 A JPS5843921 A JP S5843921A JP 14187281 A JP14187281 A JP 14187281A JP 14187281 A JP14187281 A JP 14187281A JP S5843921 A JPS5843921 A JP S5843921A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な制癌剤に係シ、構造式：（ＲはＨ，Ｃ
Ｈ３ま九はＣ２Ｈ，を示す。）で表わされる化合物を有
効成分として含有する制癌剤を提供するものである。
Ｈ３ま九はＣ２Ｈ，を示す。）で表わされる化合物を有
効成分として含有する制癌剤を提供するものである。
従来、瘉化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトロゼ
ンマスタード類、エチレンイ・＜、４％スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（′１ａ鹸拮抗剤、プリン拮
抗剤、ビリ４ジ／拮抗剤）、植物性被分裂毒（コルセミ
ド、ビンブラスチン勢）、抗生物質（デルコマイシン、
カルテノフイリ／、マイトオイシ７等）、ホルモンＪＩ
ｌｌ（ｉ１１腎ステロイド、男性ホルモン、゛女性ホル
モン）及びＩルクイリン錯塩（マーフイリ；／ 、
ｃｏｐｐ ）等が用−られている、しかしながら、その
殆んどは細胞毒層の物質であシ、重大な制作用を呈する
丸め、低毒性ですぐれ九制癌活性を有する物質の開発が
強く望まれている現状にある。
ンマスタード類、エチレンイ・＜、４％スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（′１ａ鹸拮抗剤、プリン拮
抗剤、ビリ４ジ／拮抗剤）、植物性被分裂毒（コルセミ
ド、ビンブラスチン勢）、抗生物質（デルコマイシン、
カルテノフイリ／、マイトオイシ７等）、ホルモンＪＩ
ｌｌ（ｉ１１腎ステロイド、男性ホルモン、゛女性ホル
モン）及びＩルクイリン錯塩（マーフイリ；／ 、
ｃｏｐｐ ）等が用−られている、しかしながら、その
殆んどは細胞毒層の物質であシ、重大な制作用を呈する
丸め、低毒性ですぐれ九制癌活性を有する物質の開発が
強く望まれている現状にある。
本発明者は、低毒性で制癌活性を有する物質なｗＩＡ索
して、ペニシリウム・イス２ンジカム・ソツ！（Ｐｅｎ
１ｃｌ Ｉ Ｉ ｌｕｍ ｉｓｌａｎｄｌｃｕｍ ５ｏ
ｐｐ ）の代謝産物の生理活性につき鋭意研究の結果、
前武て表わされる化合物が著しく低毒性で、すぐれ九制
癌活性を有する事を見出し、この物質が癌治療に顕著な
効果を発揮し得ることの新丸な知見を得てここに本発明
の制癌剤を完成した。
して、ペニシリウム・イス２ンジカム・ソツ！（Ｐｅｎ
１ｃｌ Ｉ Ｉ ｌｕｍ ｉｓｌａｎｄｌｃｕｍ ５ｏ
ｐｐ ）の代謝産物の生理活性につき鋭意研究の結果、
前武て表わされる化合物が著しく低毒性で、すぐれ九制
癌活性を有する事を見出し、この物質が癌治療に顕著な
効果を発揮し得ることの新丸な知見を得てここに本発明
の制癌剤を完成した。
本発明の制癌剤の有効成分は、人、家畜、犬、猫等々の
温血動物に対するすぐれ九癌化学療法剤となシ得るもの
である。
温血動物に対するすぐれ九癌化学療法剤となシ得るもの
である。
本発明に用いる制癌活性を有する前式で表わされる化合
物について以下に説明する。
物について以下に説明する。
本発明の化合物を産生ずる微生物は、ペニシリウム（Ｐ
ｅｎｌｃｌｌｌｌｕｍ ）属に属する該化合物生重曹で
あシ、その−例としてペニシリウム・イス２ンジカム・
ソツ！（Ｐ＠ｎｌｃ＋１目ｕｍ ｌｓｌａｎｄｉｃｕｍ
Ｓｏρρ）が有利に用いられる〔ペニシリウム・イス
ラ／ノカム・ンツプの菌学的性質についてｔｉ、’Ｍｌ
ｃｒｏｂｌａｌＴｏｘｉｎｓ”Ｖｏｌ ・ｂ （／ ’
？ ？ ／年）のｒ−Ｙａ ｌ ｌ ｏｗｅｄＲｌｃｅ
Ｔｏｘｉｎｓ Ｌｕｔｅｏｓｋｙｒｉｎ ａｎｄ Ｒ
ｅ１ａｔ＠ｄ Ｃｏｍｐｏｕ −ｎｄｓ、 Ｃｈｌｏｒ
ｉｎｅ −Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
、 ａｎｄＣｉｔｒｌｎｌｎ Ｊ の項（第３０４頁
）参照」、ペニシリウム・イス２ンジカム・ソツプは、
（財）発酵研究所（ＩＦＯ）に保存されかつ自由に入手
し得る１ＦＯｊコ３コ、ｌ ＦＯｊＳ’２ＪＳ、ｌ Ｆ
Ｏ３２，３１，，１ＦＯｊ２３り、ＩＦＯ５り３／、Ｉ
Ｆ０１７３ コ、 ＩＦＯ４０／９、１ＦＯ１ｊ−デ、
ＩＦＯル／ＡＯ，ＩＦＯＡコ０／、ＩＦＯ＆９４．３、
ＩＦＯＡゾロ弘等が用いられ、又、北海道大学農学部（
＾ＨＵ）Ｋ保存されかつ自由に入手し得る＾ＨＵざθｔ
６及びＡＨＵｔＯｇ’１４ｈ用いることができる。〔“
ＪＦＣＣＣａｔａｌｏｇｕ＠ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｓ”
／ ９７ ？ Ｔｈ１ｒｄ Ｅｄｌｔｌｏｎ参照〕。
ｅｎｌｃｌｌｌｌｕｍ ）属に属する該化合物生重曹で
あシ、その−例としてペニシリウム・イス２ンジカム・
ソツ！（Ｐ＠ｎｌｃ＋１目ｕｍ ｌｓｌａｎｄｉｃｕｍ
Ｓｏρρ）が有利に用いられる〔ペニシリウム・イス
ラ／ノカム・ンツプの菌学的性質についてｔｉ、’Ｍｌ
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？ ？ ／年）のｒ−Ｙａ ｌ ｌ ｏｗｅｄＲｌｃｅ
Ｔｏｘｉｎｓ Ｌｕｔｅｏｓｋｙｒｉｎ ａｎｄ Ｒ
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ｉｎｅ −Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
、 ａｎｄＣｉｔｒｌｎｌｎ Ｊ の項（第３０４頁
）参照」、ペニシリウム・イス２ンジカム・ソツプは、
（財）発酵研究所（ＩＦＯ）に保存されかつ自由に入手
し得る１ＦＯｊコ３コ、ｌ ＦＯｊＳ’２ＪＳ、ｌ Ｆ
Ｏ３２，３１，，１ＦＯｊ２３り、ＩＦＯ５り３／、Ｉ
Ｆ０１７３ コ、 ＩＦＯ４０／９、１ＦＯ１ｊ−デ、
ＩＦＯル／ＡＯ，ＩＦＯＡコ０／、ＩＦＯ＆９４．３、
ＩＦＯＡゾロ弘等が用いられ、又、北海道大学農学部（
＾ＨＵ）Ｋ保存されかつ自由に入手し得る＾ＨＵざθｔ
６及びＡＨＵｔＯｇ’１４ｈ用いることができる。〔“
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／ ９７ ？ Ｔｈ１ｒｄ Ｅｄｌｔｌｏｎ参照〕。
本発−の化合物を工業的に有利に産生する九めには、通
常の静置培養後に生じ九曹叢の反転培養法によって達成
される。
常の静置培養後に生じ九曹叢の反転培養法によって達成
される。
即ち、上記微生物を、例えば−週間２３〜コＳ℃で平面
装置培養を行って生じ九曹蓋を培地中で反転し、更に／
θ日間２３〜２５℃で培養して菌叢とＰ液に分け、後者
を活性炭吸着、脱着及び有機溶剤処理して結晶性混合物
を得、引１１続きこれをシリカｒルカ２ムクロマトダラ
フィ（Ｊｉ開液：クロロホルム：メタノール−４Ｉ：／
）ｌ’（付することにより目的物質を直接に高収率て得
ることかで龜る。
装置培養を行って生じ九曹蓋を培地中で反転し、更に／
θ日間２３〜２５℃で培養して菌叢とＰ液に分け、後者
を活性炭吸着、脱着及び有機溶剤処理して結晶性混合物
を得、引１１続きこれをシリカｒルカ２ムクロマトダラ
フィ（Ｊｉ開液：クロロホルム：メタノール−４Ｉ：／
）ｌ’（付することにより目的物質を直接に高収率て得
ることかで龜る。
培地の栄養源としては微生物の培地に通常用ｉられる炭
素源、窒素源その他を含有させることができるが、炭素
源としては殿粉、ｒキストリン、グリセリン、グルコー
ス、シュークロース、ガラタトース、□イノシトール、
マンニトールなどが、また窒素源としてはイースト・エ
ヤストラクト、−Ｃデトン、大豆粉、肉エキス、米ぬか
、皺、尿素、コーンスチープリカー、アンモニウム塩、
硝酸塩、その′他の有機又は無機の窒素化合一が用いら
れる。
素源、窒素源その他を含有させることができるが、炭素
源としては殿粉、ｒキストリン、グリセリン、グルコー
ス、シュークロース、ガラタトース、□イノシトール、
マンニトールなどが、また窒素源としてはイースト・エ
ヤストラクト、−Ｃデトン、大豆粉、肉エキス、米ぬか
、皺、尿素、コーンスチープリカー、アンモニウム塩、
硝酸塩、その′他の有機又は無機の窒素化合一が用いら
れる。
窒素源として、特にイースト・エキストラクト又はペプ
トンは前記使用微生物の生育を極めて良好ならしめるた
めに好適な成分である。その他無機塩類、例えば食塩、
燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、鉄
等の金属塩類を適宜に添加してもよいう培養温度、培養
時間等の培養条件は使用菌の発育に適し、しか４ｈ目的
物質の産生が最高となるような条件が選ばれる０例えば
、培地の−はダ〜ざ、特に７．０の中性附近がよく、培
養の温ｍ％時間は２０〜３０Ｃｓ＆、ＩＯ日〜７５日程
度がよい。
トンは前記使用微生物の生育を極めて良好ならしめるた
めに好適な成分である。その他無機塩類、例えば食塩、
燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、鉄
等の金属塩類を適宜に添加してもよいう培養温度、培養
時間等の培養条件は使用菌の発育に適し、しか４ｈ目的
物質の産生が最高となるような条件が選ばれる０例えば
、培地の−はダ〜ざ、特に７．０の中性附近がよく、培
養の温ｍ％時間は２０〜３０Ｃｓ＆、ＩＯ日〜７５日程
度がよい。
このようにして得られる培警吻から目的物質を得るには
、まずＰ液に活性炭を加えて吸着させ、アセトンで脱着
した後、有機溶剤で処理して結晶性混合物を集め、更に
線混合物よ）有機溶剤との分配の差を利用する手段を用
いればよい、・具体的には、優ずＰ液に活性炭を加えて
吸着させ、アセトンで脱着して得られる含水アセトン溶
液よジアセト／を留去、ｎ−ツタノールで抽出、これを
留去し九残留物をメタノールに熱時劇解し、放冷後、析
出する結晶性混合物を集める。前記化合物は皺。
、まずＰ液に活性炭を加えて吸着させ、アセトンで脱着
した後、有機溶剤で処理して結晶性混合物を集め、更に
線混合物よ）有機溶剤との分配の差を利用する手段を用
いればよい、・具体的には、優ずＰ液に活性炭を加えて
吸着させ、アセトンで脱着して得られる含水アセトン溶
液よジアセト／を留去、ｎ−ツタノールで抽出、これを
留去し九残留物をメタノールに熱時劇解し、放冷後、析
出する結晶性混合物を集める。前記化合物は皺。
混合物中に存在するが、そのｍＳ性の性質を利用してＰ
液より水と混和しない有機溶剤で抽出することもできる
が、このようにして得られ九結晶性混合物は、夾雑する
不純物を除く目的でシリカダルを用い九カラムクロマト
グラフィーで精製することができる。醪剤系としてはク
ロロホルム−メタノール系が最適であ〉、混合比は適宜
それを変化させ、極性を次第に大きくしながら浴出する
。−これは段階的にもダ２ノエントに変化させてもよく
、シリカｒルヵ２ムとしては、市販のカラムクロマト用
充填剤を用いて調整してもよいし、既製のカラムを用い
ることもできる。活性区分を集め減圧濃縮し、残渣をメ
タノールより再結晶すると１前記化合物の白色精製粉末
（物質Ｉ）を収率よ〈得ることができる。更に、物質層
の結晶粉末をメチルアルコールに溶解し、ジアゾメタン
でエステル化すると、−質１のメチルエステル（物質層
）が得られ、物質Ｉの結晶粉末をエタノールに嬉解し、
乾燥ＨＣｊガスを吹き込んでエステル化すると物質ｌの
エチルエステル（物質層）が得られる。
液より水と混和しない有機溶剤で抽出することもできる
が、このようにして得られ九結晶性混合物は、夾雑する
不純物を除く目的でシリカダルを用い九カラムクロマト
グラフィーで精製することができる。醪剤系としてはク
ロロホルム−メタノール系が最適であ〉、混合比は適宜
それを変化させ、極性を次第に大きくしながら浴出する
。−これは段階的にもダ２ノエントに変化させてもよく
、シリカｒルヵ２ムとしては、市販のカラムクロマト用
充填剤を用いて調整してもよいし、既製のカラムを用い
ることもできる。活性区分を集め減圧濃縮し、残渣をメ
タノールより再結晶すると１前記化合物の白色精製粉末
（物質Ｉ）を収率よ〈得ることができる。更に、物質層
の結晶粉末をメチルアルコールに溶解し、ジアゾメタン
でエステル化すると、−質１のメチルエステル（物質層
）が得られ、物質Ｉの結晶粉末をエタノールに嬉解し、
乾燥ＨＣｊガスを吹き込んでエステル化すると物質ｌの
エチルエステル（物質層）が得られる。
かくして得られ良化合物の一イｉ学的性買は次のとお如
である。
である。
（１） ｅ子嚢（愉ｊｔｌ） ＪＪ−０（物質層）
３６亭 （２）分子式 （物質１ ） Ｃ１，Ｈ，、Ｏ。
３６亭 （２）分子式 （物質１ ） Ｃ１，Ｈ，、Ｏ。
（物質１ ） Ｃ１，Ｈ，。０゜
（３）融 点 （物質１） ／ダ。−／弘５℃。
／ｌ、！−／４ｔ℃
（二重融点）
（物質層） ／ダＪ−ｉ４ｔｓｃ
（４） 紫外線吸収スペクトル
λニッ：、２ｊ４！（ｓ、ＪＪ、 ０００ ）、コ４０
（１，コＪ、θ０θン、 Ｊ３ｊｎｍ（ｇ、／ダ、 ｊｏｏ ） （５） 赤外ｍ吸収スペクトル （物質１） ＫＢｒ：３３θθ、Ｊ？３θ、／７／ｊ
（肩）、／７００．／４り３，１４００ ／ ２３ Ｉｓ ／ ／ ７ ｊｃｍ ’（物質１
） ＫＢｒ 二、３ｒ００． ／り、３０（肩）。
（１，コＪ、θ０θン、 Ｊ３ｊｎｍ（ｇ、／ダ、 ｊｏｏ ） （５） 赤外ｍ吸収スペクトル （物質１） ＫＢｒ：３３θθ、Ｊ？３θ、／７／ｊ
（肩）、／７００．／４り３，１４００ ／ ２３ Ｉｓ ／ ／ ７ ｊｃｍ ’（物質１
） ＫＢｒ 二、３ｒ００． ／り、３０（肩）。
／７／θ、／４ｔＯｃｘａ−’
（＠ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ｎｒｎｒ ）（物３
１１１）Ｊ、ＣＤＣｌ 、 ４０ＭＨｚ ： ／、１
ｔ （ＪＨ。
１１１）Ｊ、ＣＤＣｌ 、 ４０ＭＨｚ ： ／、１
ｔ （ＪＨ。
ｄｌ 」 ＝ ７．ＯＨｚ ）、！、／ｊ （Ｊ
Ｈ。
Ｈ。
Ｓ）、！、ｊ４’ （ＪＨ，ｓ ）、５．７コ（ＪＨ，
ｓ）、Ａ；、ｊｔ４Ｉ（／Ｈ％ｄ１Ｊｍ／／、ｊＨｚ）
、４．７４（／Ｈ。
ｓ）、Ａ；、ｊｔ４Ｉ（／Ｈ％ｄ１Ｊｍ／／、ｊＨｚ）
、４．７４（／Ｈ。
ｍ）、４．４３ （／Ｈ％ｔ、 Ｊ＝／／、１Ｈｚ）、
６．６５、ｔ、ｂｔｃコＨ１ ＾ＢｑｓＪ−／Ｊ″、４Ｉ Ｈｚ）、り、ＪＡ−（／Ｈ
。
６．６５、ｔ、ｂｔｃコＨ１ ＾ＢｑｓＪ−／Ｊ″、４Ｉ Ｈｚ）、り、ＪＡ−（／Ｈ
。
ｂｒ、ｑ、Ｊ＝／／、！、／ぷダＨｚ）（物１１１）ａ
、ｃｏａ、、１００ＭＨｚ ： ／、ｔ ７（ＪＨ％
ｄｄ ％ Ｊ−Ｑθ、 り、ＯＨｚ。
、ｃｏａ、、１００ＭＨｚ ： ／、ｔ ７（ＪＨ％
ｄｄ ％ Ｊ−Ｑθ、 り、ＯＨｚ。
ＣＨｓ ） ｈ Ｊ、クデ （３Ｈ、Ｓ 、 Ｃ００
Ｃ）−１，）１＄、／ ０ （Ｊ Ｈｂ ｓ、ＯＣＨ
，） 、 Ｊ ！； ０（／Ｈ％ｔ、Ｊ−に’、ｔＨ１
，−０Ｈ）、グ、６コ（λｓｓ ｄ、Ｊ＝！；、１Ｈｚ
ｈ−ＣＨ，−ＯＨ） 、 、ｔ、／ざ（コＨ１＄、−Ｃ
ＯＯＣＨ，−）、！、、ｔ４！（／Ｈ％ｄ１Ｊ −／
／、ＯＨ２、−ＣＭ−Ｃｏｏ ）、６．／θ（／ Ｈ
％ ｄｑ％ Ｊ −７，（１’ ｓ ／
ｊ、（７Ｈ２％ＣＭ、ＣＭ −Ｃ）、Ａ、ｊｊ（／Ｈ
％ｄｄ。
Ｃ）−１，）１＄、／ ０ （Ｊ Ｈｂ ｓ、ＯＣＨ
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％ ｄｑ％ Ｊ −７，（１’ ｓ ／
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Ｊ −／ ／、θ、／ ／、ＯＨ１，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
ＯＯ−）、 ４．７ ＆、 ？、！； ７ （コＨ１Ａ
Ｂ ｑ ｓ Ｊ ＝／ Ｓ−４’ Ｈｚ １一旦Ｃ
−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ，）、 り、３ り （／ Ｈ
ｌ ｄｄｑ。
ＯＯ−）、 ４．７ ＆、 ？、！； ７ （コＨ１Ａ
Ｂ ｑ ｓ Ｊ ＝／ Ｓ−４’ Ｈｚ １一旦Ｃ
−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ，）、 り、３ り （／ Ｈ
ｌ ｄｄｑ。
Ｊ＝ユ０、／／、０．／ふＯＨ１，ＣＨ。
−ＣＨ＝ Ｃ旦−ＯＨ冨）
（ｎ 溶解性
（−質１ ） ５１ＮａＨＣＯＫ可鋳、りＥＩ ＥＩ
＄ ｋｂ等の有ｍｍｔｓＫａｍでｈ；ｂ。
＄ ｋｂ等の有ｍｍｔｓＫａｍでｈ；ｂ。
（物質１） ｇ＊ＮａＨｃＯＫ不溶、メタノール。
エタノール、クロロホルム等の有機
溶媒に可溶である。
（８）毒性
物質１．１共にマウスに対し１００雫／＃を連続投与し
ても何ら毒性を認めなり。
ても何ら毒性を認めなり。
本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与すゐ場合は、軟・硬力゛プセル剤
又は錠剤、顆粒剤、細粒鋼、散剤として投与され、非経
口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁
粘稠液状として持続的な粘膜吸収が維持できるように農
薬のような剤層で投与され得る。
可能であり、経口投与すゐ場合は、軟・硬力゛プセル剤
又は錠剤、顆粒剤、細粒鋼、散剤として投与され、非経
口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁
粘稠液状として持続的な粘膜吸収が維持できるように農
薬のような剤層で投与され得る。
を九、本発明の有効成分を製剤化するに当っては、両式
で表わ畜れる化合物は常法に従い、水溶性懸濁液、油性
製剤などにして皮下戚いは静脈注射用製剤とすることが
できる他、カプセル剤、錠剤、細粒剤等の剤層に製剤化
して経口用に供することができる。
で表わ畜れる化合物は常法に従い、水溶性懸濁液、油性
製剤などにして皮下戚いは静脈注射用製剤とすることが
できる他、カプセル剤、錠剤、細粒剤等の剤層に製剤化
して経口用に供することができる。
本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を前置して腸醪性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用ｉて適宜行うことができ、その具体ガ
な挙げれば、次のとお）である。
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を前置して腸醪性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用ｉて適宜行うことができ、その具体ガ
な挙げれば、次のとお）である。
本発明の組成物の崩壊、射出を良好ならしめる九めに、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール１１４体、ソルビタンの確旨肪酸エステ
ル類、硫酸化脂肪アルコ・−ル類等の７種又はコ種以上
を添加することができる。
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール１１４体、ソルビタンの確旨肪酸エステ
ル類、硫酸化脂肪アルコ・−ル類等の７種又はコ種以上
を添加することができる。
を九、賦形剤として、例えばＭＩＩ１１乳塘、ｆ７ゾン
、結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミ
ン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、
合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、リン酸水嵩カルシウム、カルがキシメチルセル
ロースカルシウム等の７種又は一種以上を組合せて添加
することができる。
、結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミ
ン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、
合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、リン酸水嵩カルシウム、カルがキシメチルセル
ロースカルシウム等の７種又は一種以上を組合せて添加
することができる。
滑沢剤としては、カえばステアリン酸マグネシウム、メ
ルク、硬化油等を７種又は一種以上添加することができ
、を九矯味剤及び矯臭剤として、食塩、ナラカリ／、楯
、マンニット、オレンゾ油、カンゾウエキス、クエン酸
、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、りンプ酸等の甘
味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
ルク、硬化油等を７種又は一種以上添加することができ
、を九矯味剤及び矯臭剤として、食塩、ナラカリ／、楯
、マンニット、オレンゾ油、カンゾウエキス、クエン酸
、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、りンプ酸等の甘
味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えばココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落下生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆りン脂質等を含有：５破ることができ
る。
油、オリーブ油、ゴマ油、落下生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆りン脂質等を含有：５破ることができ
る。
を友、皮膜形成物質としては、セルロース、鴇類等の炭
水化物誘導体として酢酸フタル域セルロース（ＣＡＰ）
、ｔ７’ｔアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステ
ル類等のポリビニル誘導体とじてアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体が挙げられる。
水化物誘導体として酢酸フタル域セルロース（ＣＡＰ）
、ｔ７’ｔアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステ
ル類等のポリビニル誘導体とじてアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体が挙げられる。
を九、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば。
常使用されるコーティング助剤、例えば。
可履剤の他、ブーティング操作時の薬剤相互の付着防止
の丸めの各種溢加剤を添加することによって皮膜形成剤
の性質を改良しえり、コーティング操作をより容易なら
しめることができる。なお。
の丸めの各種溢加剤を添加することによって皮膜形成剤
の性質を改良しえり、コーティング操作をより容易なら
しめることができる。なお。
有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロカプセル化し
てから賦形剤等と混合した剤層としても良ｉ。
てから賦形剤等と混合した剤層としても良ｉ。
ｌｌｉＩＫ代表的な剤ｍにおける配合比は下記の通シで
ある。
ある。
ｑ！＃に好ましい範囲
有効成分 ０．／−９０重量−０，３〜１５ 重量−賦
形剤ｉｏ〜？？、？ ＃ １３〜９ソ、７Ｉ滑沢剤０−
１０１ θ〜〃 Ｉ 界面活性剤 ０ −！０ ＃ ０ −ａ ＃
皮膜形成物質 ０．７〜ｓＯｚ Ｏ，，３〜、２６
ｔＩｆ！ＩＫ好ましい賦形剤は、乳纏、結晶セ
ルロース。
形剤ｉｏ〜？？、？ ＃ １３〜９ソ、７Ｉ滑沢剤０−
１０１ θ〜〃 Ｉ 界面活性剤 ０ −！０ ＃ ０ −ａ ＃
皮膜形成物質 ０．７〜ｓＯｚ Ｏ，，３〜、２６
ｔＩｆ！ＩＫ好ましい賦形剤は、乳纏、結晶セ
ルロース。
カルＩキシメチルセルロースカルシウムである。
を九、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な量
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤層などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では７日当り
、約０．Ｏ／〜ｉｏｏダ／＃体重（小人では、０．θ／
〜６θり／＃体重）の範囲で、その上限は好ましくは約
ＳＯダ／＃体重、更に好ましくは約１０〜／却体重程度
てあシ、非経口投与の場合、その上限は約ｉ０ｑ／＃体
重１度であシ、好ましくはＳ■／１４体重、更に好まし
くは２１１ｔｌｌｋ１体重が適当である。
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤層などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では７日当り
、約０．Ｏ／〜ｉｏｏダ／＃体重（小人では、０．θ／
〜６θり／＃体重）の範囲で、その上限は好ましくは約
ＳＯダ／＃体重、更に好ましくは約１０〜／却体重程度
てあシ、非経口投与の場合、その上限は約ｉ０ｑ／＃体
重１度であシ、好ましくはＳ■／１４体重、更に好まし
くは２１１ｔｌｌｋ１体重が適当である。
次に、上記化合物の制癌活性を確認し先制癌性試験法に
ついて述べる。
ついて述べる。
ラットの腹水から、吉日肉腫細胞（Ｙｏｓｈｌｄａｓａ
ｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ）を堆シ出し、−〇−の牛胎
児血清を含むＤＭ−／みＯ培地（ｌｉｔ白質、ｔｒ質を
含まず、アミノ酸組成として必須アミノ酸の他に回天ア
ミノ酸を含む組織培養用純合成培地）で／−中に１０〜
／ｓ×／θ 個の細施数になるように希釈する。この細
胞浮遊液−〇−をＴＤ、。フラスコに移して３７℃で３
〜参日間培養すると、細胞は増殖して／−中ｉｉｏ〜／
３０Ｘ１０ 個になる。
ｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ）を堆シ出し、−〇−の牛胎
児血清を含むＤＭ−／みＯ培地（ｌｉｔ白質、ｔｒ質を
含まず、アミノ酸組成として必須アミノ酸の他に回天ア
ミノ酸を含む組織培養用純合成培地）で／−中に１０〜
／ｓ×／θ 個の細施数になるように希釈する。この細
胞浮遊液−〇−をＴＤ、。フラスコに移して３７℃で３
〜参日間培養すると、細胞は増殖して／−中ｉｉｏ〜／
３０Ｘ１０ 個になる。
この増殖し九細胞浮遊液を再び前記ＤＭ−／４０培地で
希釈して／ｓｇ中／ｊ−２０Ｘ１０ 個の細胞数にな
るようにする。この希釈細胞浮遊液の１２０−をＴＤ４
゜フラスコに移し、３７℃で３〜４／Ｌ日間培養して細
胞を増殖させる。このようにＴＤ４゜フラスコ内で前記
ＤＭ−／ Ａθ培地を用いて増殖、希釈、増殖順序を繰
シ返すことによって吉日肉腫細胞の組織培養な継代維持
する。
希釈して／ｓｇ中／ｊ−２０Ｘ１０ 個の細胞数にな
るようにする。この希釈細胞浮遊液の１２０−をＴＤ４
゜フラスコに移し、３７℃で３〜４／Ｌ日間培養して細
胞を増殖させる。このようにＴＤ４゜フラスコ内で前記
ＤＭ−／ Ａθ培地を用いて増殖、希釈、増殖順序を繰
シ返すことによって吉日肉腫細胞の組織培養な継代維持
する。
組織培養に移されて、ＴＤ４゜フラスコ内で増殖した吉
日肉腫細胞を前記０Ｍ−７４０培地中に懸濁して／−中
に２０〜２コ×１０ 個の細胞数になるように調整す
る。この細胞浮遊液の一部を各々のノクイアルに分注し
、被験化合物を最終蟲度が所定の値になるように／θｓ
ｌのメタノールＫｌｌ解して各々のバイアルに加えて３
７℃でダ日関培養する。培養後、バイアル中の細胞浮遊
液の一部を取り、血球針算盤を用いて顕微鏡下に細胞数
を数える。供試細胞増殖の抑制率は、次式により求め九
。
日肉腫細胞を前記０Ｍ−７４０培地中に懸濁して／−中
に２０〜２コ×１０ 個の細胞数になるように調整す
る。この細胞浮遊液の一部を各々のノクイアルに分注し
、被験化合物を最終蟲度が所定の値になるように／θｓ
ｌのメタノールＫｌｌ解して各々のバイアルに加えて３
７℃でダ日関培養する。培養後、バイアル中の細胞浮遊
液の一部を取り、血球針算盤を用いて顕微鏡下に細胞数
を数える。供試細胞増殖の抑制率は、次式により求め九
。
以下に、本発明を製剤例及び試験例によって具体的に説
明する。
明する。
製剤１１／（注射・点滴剤）
物質１ １０ダを含有するように粉末ぶどう糖５ｇを加
えて・９イアルに無−的に分配し、密封した上、窒素、
ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存する。
えて・９イアルに無−的に分配し、密封した上、窒素、
ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存する。
使用前に、ｏ、ｔｔｓ−生理的食塩水７００１ｍ１４Ｉ
：添加して静脈内注射剤とし、７日、１０〜１００−を
症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
：添加して静脈内注射剤とし、７日、１０〜１００−を
症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤例コ（注射・点滴剤）
物質１ ２Ｗｖを用いて、製剤例１と同様の方法によ＃
）＠症用靜謙内注射剤とし、７日、１０〜１００ａｔを
症状に１．５じて静脈内注射又は点滴で投与する。
）＠症用靜謙内注射剤とし、７日、１０〜１００ａｔを
症状に１．５じて静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤９１３（腸瘉性カプセル剤）
物質層！Ｉｙ、乳ＩＩコ、＋ Ａ Ｎ及びヒドロキシプ
ロピルセルロース０．ＯＱ＆を各々と松、よく混合し丸
後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾燥シて篩
別してビン、ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製
造する。次に、酢酸フタル酸セルロースｏ、５ｔｉｈび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース７タレートθ、！
Ｉを爵解して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流動させ
り一この基材を被覆して＆両性の顆粒剤とする。この組
成物をカプセルに充填して腸ｍ性カプセル製剤７００個
を製造する。
ロピルセルロース０．ＯＱ＆を各々と松、よく混合し丸
後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾燥シて篩
別してビン、ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製
造する。次に、酢酸フタル酸セルロースｏ、５ｔｉｈび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース７タレートθ、！
Ｉを爵解して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流動させ
り一この基材を被覆して＆両性の顆粒剤とする。この組
成物をカプセルに充填して腸ｍ性カプセル製剤７００個
を製造する。
試験例
上記化合物を用い、前記試験法によプ吉田肉腫細胞（Ｙ
ｏｓｈｌｄａ ｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ）の増殖
の抑制率−を算出し九ところ、第７表に示す結果が得ら
れ丸。
ｏｓｈｌｄａ ｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ）の増殖
の抑制率−を算出し九ところ、第７表に示す結果が得ら
れ丸。
第１表
上記試験例の結果から明らかなように、上記被験化合物
は、癌細胞の増殖抑制にすぐれた効果を発揮することが
立証された。
は、癌細胞の増殖抑制にすぐれた効果を発揮することが
立証された。
特許出願人 場化学研究所
Claims (1)
- （１） 構造式： （ＲはＨ１側、まえはＣ，Ｈ，を示す、）で表わされる
化合物を有効成分として含有する制癌剤。 ａ）非経口投与形層による特許請求の範囲第１項記載の
制癌剤。 ０） 経口投与形１１による特許請求の範−ｊ１１１項
記載の制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14187281A JPS6026372B2 (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14187281A JPS6026372B2 (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | 制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843921A true JPS5843921A (ja) | 1983-03-14 |
| JPS6026372B2 JPS6026372B2 (ja) | 1985-06-24 |
Family
ID=15302117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14187281A Expired JPS6026372B2 (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6026372B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6238771A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-19 | Hitachi Metals Ltd | ガスシ−ルドア−ク溶接用ト−チ |
-
1981
- 1981-09-09 JP JP14187281A patent/JPS6026372B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6026372B2 (ja) | 1985-06-24 |
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