JPS58198448A - アミノナフタセン誘導体とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノナフタセン誘導体とその製法に関
するものである。さらに詳しくは下記一般式［Ｉ］で表
わされる７−アミノ−５，７，８，９，１Ｏ，１２−へ
キサヒドロナフタセン舖導体に関するものである。

（式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基または低級アル
コキシ基金意味する。Ｒ２およばＲ３は低級アルコキン
基を意味するか、またはＲ２とＲ３でエチレンジオキシ
基ま、′こはオキソ基を意味する。Ｒ４、Ｒ５は同一ま
たは異なって水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基または次の一般式ｒｉｌＦ （式中、Ａは１個またはそれ以上の低級アルキル置換基
を有してもよいアルキレン基を意味し、Ｒ６、Ｒ？は同
一または異な−・て水素原子、低級アルキル基、ベンジ
ル基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アミノアル
キル基を意味する。）を意味する。） 以下に本発明化合物の合成法を説明する。

一般式［ｍ） バｊ（Ｊ（ＪＨ 〔式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲ９は前記と同じ意味を有す
る。〕 で示される化合物とハロゲン化剤とを反応させることに
より次の一般式〔■〕 Ｒ’０ＯＨＸ 〔式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９は前記と同じ意味を有し、Ｘ
はハロゲン原子を意味する。〕 で示される化合物が得られる。

ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミドなどが特に好適に
用いられる。反応は一般に室温以上で進行するが、加温
することにより、促進される。また、必要に応じて反応
促進のためアゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパ
ーオキサイド等のラジカル開始剤の添加或いは可視光照
射等の手段を講じることが可能である。

反応は適当な溶媒中で行なわれる。溶媒は本ｆり） ハロゲン化反応の進行を妨げるものでなければ何でもよ
いが、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン等の
ハロゲン化アルキル系溶剤、ベンゼン等の芳香族系溶剤
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以Ｆ　Ｔｉ
１Ｐと略記する。）、ジオキサン、ジグリム等のエーテ
ル系溶剤、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記す
る。）等のアミド系溶剤、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような脂肪族系溶剤、酢酸、水などが単独に或いは
任意の混合物として用いられる。

該化合物［ＩＶ］は一般式［Ｖｌ 〔式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。〕で示
される化合物と反応させることにより一般式［’Ｖｌｌ 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒは前記と Ｉ罐し意味を有する。〕 で示される化合物に変換される。

本反応は溶媒の存在化に進行する。溶媒としては結果的
に本反応に対して不活性なものならば何でもよいが、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族＆４媒、ジメチルエーテル
、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン等のハロゲン化アルキル系溶媒、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサ、等の脂肪族系溶媒、ＤＭＦ
などを゛単独にあるいは任意の組み合せとして用いるこ
とができる。

また本反応は一般式［Ｖｌで示される化合物が常温で液
体の場合には溶媒を共存させることなしに行うことがで
きる。本反応は一般に富龜近辺に好適に進行するが加温
することにより更に反応を促進することも可能である。

斯くして得られた一般式［ＶＩ］の化合物は、次に、必
要に応じて１８位のアセタール基の脱−反応に付すこと
により一般式［Ｗ］ 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒは前記と同じ意味を有する。］ で示される化合物に変換される。

該反応条件としては酸性またはアルカリ性条件下での加
水分解反応、或いはアセトノ中での酸性条件トでの交換
反応等の通常一般の脱アセタール化反応条件が適用され
得る。

斯くして得られた一般式［ＶＩ［ｌ　　で示される化合
物は＃ｌ磯峻または有機酸との酸塩とすることができる
っ綾の使用量を調節すること曇とより、−酸塩または二
酸塩等、塩中の［Ｖｔｌと酸とのモル比を調節すること
ができる。無機酸としては塩酸、臭化水素酸など、有機
酸としては、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸など、
人体に悪影響を及ぼさない範囲において、任意の酸を選
択することができる２ 本発明方法の出発原料である前記一般式（１１１１で示
される化合物は公知物質であるが、一般式〔■〕 ＲＩ　Ｑ　　ＯＨ 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。〕で示される化
合物を通常のアセタール化反応に付すことにより容易に
得られる。

ここで本明細書中で用いられている置換基を表わす用饋
の意味について言及しておく。

［低級アルコキシ基］は低級アルキルオキン基を意味し
、「低級アルキル基１は炭素数ｌから４の直鎖状或いは
分枝鎖状のアルキル基金指し、具体的にはメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキン基
、し−ブトキン基等を挙げることができる、１「アルキ
レン基」は炭素数２から８σ）直鎖状アルキレノを示し
より具体的には−（ｃＨ２）ｍ−（ｕｔ＝２−８）なる
式で示される。該１アルキレノ基１は１個またはそれ以
ｐ　（／Ｊ数の低級アルキル基金基−）Ｃ置換されるこ
とができろう［低級ヒドロキノアルキル基１および′低
級７ミノアルキル基１は各々一般式［１１または〔■１
に表示されている窒素原子に隣接した炭素上を除く位置
にヒドロキシ基またはアミノ基が置換した低級アルキル
基を意味する。一般式自νｌにおいて［）＼ロゲー・原
子Ｉとは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子を指
す。

一般式〔目で示される化合物は７位および９位の不斉炭
素の絶対配位の組み合わせとしてド式の４通りの＝ｒ能
性を有している。

本発明はこれらの全ての異性体を包含するものである。

前記一般式［１１でボされる化合物は制御ｍ　Ｎ４とし
て有用である。構造類似の公知化合物としては、現在治
績中のアドリアマ・イシシやダウノ゛１イシノ等がある
が、これらはアノスキツノアグリコンの７位に糖置換基
を有していることが特徴的である。これに対し、本発明
化合物は、抛置換基にかえて原料の人手しゃすい７ｊ）
置換基をアグリコンの７位に尋人することによって容易
に得ることができる新規な化合物であって１’８８８麹
瘍細胞を移植したマウスを用いた試験において大きな延
命効果を示し、新規な制癌剤として有用なものである。

本発明に係る化合物群の一部をより具体的にあげれば以
Ｆのとおりである。

７−（２−アミノエチル）アミノ−９−アセナル−６，
９−ジヒドロキン−５，７，８，９゜１０．１２−ｌ＼
キサヒドロナフタセノー５，１２−ジオン ７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−９−７セチ
ルー６．９−ジヒドロキシ−５，７，８，９，ｌＯ，１
２−ｌ＼キサヒドロナフタセ、−５，１２−ジオン ？−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ−９−アセチ
ル−６，９−ジヒドロキン−５，７，８，９，１０，１
２−へキサヒドロナフタセ／−５、１２−ジオン ？−（２−ヒドロキシエチル）アζノー９−アセチル−
６，９−ジヒドロキシ−５，７，８，９，１０，１２−
へキサヒドロナフタセンー５．１２−ジオン ７１’２−（２−ヒドロキノエチル）アζノエチル］ア
ミノー９−アセチル−６、９−ジヒドロキシ−５，７，
８，９，１０，１２−メ＼キサヒドロナフタセノー５．
１２−ジオ、７７−ｒ２−（２−アミノエチルンアεノ
エチル〕アミノ−９−アセチル−６，９−ジヒドロキシ
−５，７，８，９，１０，１２−へキサヒドロナフタセ
ン−５，１２−ジオン ７−ジオキシ−７−（２−ジメチルアくノエチル）アミ
ノダウノマイシノ ７−（２−−ジメチルアミノエチル）アミノ−９−アセ
ナル−４，６，９−トリヒドロキン−５，７，８，９，
１０，１２−へキサヒドロナフタセ＞−５，１２−ジオ
ン 次に本発明を実施例によってさらに詳しく説明するが、
本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ψ　９−（１，、ｌ−エチレノジオキシ）エチル−６，
９−ジヒドロキシ−５，７，Ｊａ、９　、　Ｉ　Ｏ，１
２−へキサヒドロナフタセン−５，１２−ジオン（６５
７ｊ１９）をりｏｏホルム（８８−）と四塩化炭素（１
８ａｄ）と水（２６＋ｄ）に加え、攪拌、室温ド夷素（
５８０ｓｗ）とアブビスイソブチロニトリル（１８０ｑ
）を加え同温度で１時間攪拌反応した。有機層を分液後
、水洗、乾燥（芒硝）、溶媒除去しエーテルより結晶化
することにより７−ブロモ−９−（１，１−エチレノジ
オキシ）エチル＝６．９　ジヒドロキン−５，７，８，
９，１０，１２−へキサヒドロナフタセン−５，１２ジ
オノ［５７６ｑ、ｍｐ１７８〜１７６℃、Ｉ　ｋｔ　（
Ｎｕｊｕｌ　）　ｙ　ｃｔｍ　’　：　８４７５　１６
７０．１６８０．１５９０　］　　を得た。

■　実施例１−■で得られた７−ブロモ−９−（１、１
−エチレノジオキシ）エチル−６゜９−ジヒドロキン−
５，７，８，９，ｌＯ。

１２−へキサヒドロナフタセン−６，１２−ジオン（６
７６ｑ）とＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０ｍ
）を窒素気流中、１時間水冷却”ド反応させた。ついで
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミンを減圧丁留去し、
残渣をジクロロメタン（２−）に溶解しエーテル（４−
）を加え結晶化させることにより、７−（２−ジメチル
アミノエチル・）アε／−９−（ｔ　、を−エチレノジ
オキシ）エチル−６，９−ジヒドロキシ−５，７，８，
９，１０，１２−へキサヒドロナフタセン−５，１２−
ジオンの黄色晶Ｃ１２し１ｍＰ１９２１９６℃、Ｉ　Ｈ
（ＮｕｊｏＬ　）　ｖ　ｙａ　’　：　１６７０．１６
８０．１５９０．１５７５、ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ：
１．４４（８８１（）、１６２　８．０５（ｌｎ、６Ｈ
）、２．２４（ｓ　、６ｊ（）、８．１８Ｃｂｓ　、２
Ｈ）、４．０８（ａｌｌ、４Ｊ４Ｊ２（１）８．ＬＨ）
、７．６０（日、ｌ”ｌ）、７．７５（ｔｏ、２）１）
、８．２７（ｍ、２１り１を得た。

■　実施例１−１２１で得た７−（２−：、；メチル！
ミノエチル）アミノ−９−（１，１−エチレ７ジオキシ
）エチル−６，９−ジヒドロキン−５，７，８，９，１
Ｏ，１２−ヘキサヒドロナフタセン　５．１２　　；オ
フ　（６０’Ｉ　）をアセトノ（ｇＯ＋ｊ）と濃塩酸（
２４ｍｇ）に加え１時間加熱還流した。アセトノを減圧
留去後、水層をジクロロメタノで洗浄し苛性ソータ水に
てＴＪＨ８，０としてノクロロメタンで有機物を抽出す
る　ついでノリカゲルクロマトグラフｆ−（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）精製すると７−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ−９−アセチ・し　６，９−ジ
ヒドロキシ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒド
ロナフタセン−５、ｌ　２−’）オフ［５５ｑ、ｍｐ１
７０−１７２℃、ＩＲ（ＮｕｊＯｌ　　　）　　ｖ　　
ｃｔｍ−’　　　二　８８００　　　、　１７１５　　
、　　１６７５　　　。

１６Ｂ０　、１５９５　、１５７５　ｔＪｍＨ（ＣＤＣ
ｔ３）δ：１．６０−１１．２８（ｍ、９ＨＪ、２．２
８（ｓ、ｂＨ）。

２．８９（θ、８Ｈ）、４．８２（ｂｓ、ｔＨ）。

７．５７（ｄ、ｌＨ）、７．７５（ｍ、２ｒＪ　。

８．２８（ｍ、２ｈ〕 中　実施例１−■で得た７−（２−ツメチル／ミノエチ
ル）アミノ−９−アセチル−６，９−ジヒドロキシ−５
，７，８，９，ｌＯ，１２−ヘキサヒドロナフタセーｌ
−６、１２−ン４ノ（５０ｑ）をジクロロメタンＣ１ａ
ｄ）に溶解【７、塩酸飽和エーテル（０，６ｓｊ）を加
え。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 （式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基または低級アルコ
   キシ基を意味する。Ｒ２およびＲ３は低級アルコキシ基
   を意味するかまたはＲ２とＲ３でエチレンジオキシ基ま
   たはオキソ基を意味する。Ｈ４、Ｒ１１は同一または異
   なって水嵩原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
   キル基または次の一般式 （式中、Ａは１個またはそれ以上の低級アルキル置換基
   を有してもよいアルキレン基を意味し、ｊｔ６　、８丁
   は同一または異なって水嵩原子、低ｍアルキル基、ベン
   ジル基、ヒＦＯキシアルキル基、低級アミノアルキル基
   を意味する。）を意味する。Ｉ （乃　一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は水嵩原子、ヒドロキシ基または低級アル
   コキシ基を意味する。・枦桐よびＲ９は各々低級アルキ
   ル基会意味するか、或はＲ１、Ｒｅが一体となってエチ
   レン基を意味する。〕 で示される化合物とハロゲン化剤とを反応さ曽ることに
   より一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９，は前記と同じ意味を有し、
   Ｘはハロゲン原子を意味する。〕で示される化合物を得
   、次いでこのものを一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ’は同一または異なって水素原子、低
   級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基または次の一
   般式 （式中、Ａは１個またはそれ以上の低級アルキル置換基
   を有してもよいアルキレン基□１・１（１゜ を意味し、Ｈａ　、　Ｒ７は同一または異なって水素原
   子、低級アルキル基、ベンジル基、低級ヒドロキシアル
   キル基、低級アミノアルキル基を意味する。）を意味す
   る。） で示される化合物と反応させて一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ９は前記と同じ
   意味を有する。〕 で示される化合物を得、さらに必要に応じてこのものを
   脱アセタール基反応に付すことにより一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。 〕　　　・、・１゜ で示される化合物を得ることを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈ４、Ｒ５は前記と同じ意
   味を有する。〕 で示されるアミノナフタセン誘導体の製造方法。