JPS58194815A - 免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫調節剤に関する。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、Ｘは
式＋ＯＥＭ＋ｎ（ｎは／〜ダの整数を表わす）で示され
るアルキレン基またはビニレン基を表わし、２は水素原
子または低級アルキル基を表わす。〕 で示されるグルタミン誘導体またはその無毒性塩を有効
成分とする免疫調節剤に存する。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において免疫調節作用とは、免疫抑制作用および
免疫増強作用（賦活、促進）の両面の作用を意味する。

本発明に係わる免疫調節剤の有効成分として用いられる
化合物は、前記一般式ＣＤで示されるものまたはその無
毒性塩である。

このような化合物としては、例えば一般式（ＩＴ）〔式
中、Ｘは一般式（Ｄにおけると同義とする。〕で示され
るグルタミン誘導体またはその無毒性塩、および一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｘは一般式ＣＩ）におけると同義とし、Ｙは低
級アルキル基を表わす。〕 で示されるグルタミン誘導体またはその無毒性塩がある
。

一般式（Ｉ［）において基Ｙのだめの低級アルキル基は
／〜ｖ個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１θ０
−プロピル基、θｅｃ−ブチル基、ｔθｒｔ−ブチル基
である。

一般式（１）において、グルタミン部分はＬ　−１ＤＬ
−およびＤ一体の何れでもよい。

一般式（１）で示されるグルタミン誘導体としては、例
えば以下に示すよう寿ものが挙げられる。

Ｎ−（９ｔ−カルボキシメチルフェニル）−Ｌ−グルタ
ミン Ｎ−（ｕ−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミン Ｎ　−（％−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｄ
Ｌ−グルタミン 　３− Ｎ−（メトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−グル
タミン Ｎ　−（ｕ　−ｎ　−７’ロピルオキシカルボニルメチ
ルフエニル）−Ｌ−グルタミン Ｎ　−（Ｙ　−ｎ−ブチルオキシカルボニルメチルフェ
ニル）−Ｌ−グルタミン Ｎ−（３−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミン ＝　４− Ｎ−（，２−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ
−グルタミン Ｎ−（Ｋ−（，２−エトキシカルボニルエテル）フェニ
ル］−Ｌ−グルタミン Ｎ−（グー（３−エトキシカルボニル−ｎ−プロピル）
フェニル）−Ｌ−グルタミンＮ−（Ｆ−（２−エトキシ
カルボニルビニル）フェニル）−Ｌ−グルタミン Ｎ−（ｙ−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｄ−
グルタミン なお、以上の構造式中では、簡便のためグルまた、以下
においては、簡便のためそれぞれの化合物を頭記の番号
で、例えば「化合物（１）」というように示すことがあ
る。

これらのＴＪ−１Ｄ−またはＤＬ−グルタミン誘導体の
無毒性塩としては、例えばす）　ＩＪウム、カリウム、
カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属等の無
機塩基との塩：プロウイン、Ｎ、Ｎ’−ジペンジルエテ
レンジア建ン等の有機塩基との塩：塩酸塩、硫酸基、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩等の酸付加廖等の薬剤
として許容され得る塩が挙げられる。

以下に、本発明に係わる一般式（１）で示される化合物
の製造法について説明する。製造法の説、明は、便宜の
ため、一般式（ＩＩ）で示される化合物（以下「本発明
のカルボン酸」という。）および一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物（以下「本発明のエステル」という。）に
分けて行う。

本発明のカルボン酸は種々の合成法により製造すること
ができる。例えば本発明のエステルより、通常のエステ
ル加水分解法によって容易に得ることができる。

また本発明のエステルは、常法によって製造することが
できる。

例えば不発明のエステルはアミン基を保護したグルタミ
ン酸無水物を一般式（ＴＶ）〔式中、ＸおよびＹは一般
式（１）におけると同義とする。〕 で示されるアニリン誘導体と反応させ、次いで反応生成
物よりアミノ基の保護基を除去すると−７＝ とによって得ることができる。

壕だ、本発明のエステルの製造法として例えばα−カル
ボキシル基およびα−アミノ基を保護さねたグルタミン
酸を、活性化剤の存在下で一般式（ＩＶ）で示されるア
ニリン誘導体と反応させるか、α−カルボン酸基および
α−アミノ基を保護されたグルタミン酸のγ−カルボキ
シル基の活性誘導体を前記アニリン誘導体と反応させ、
次いで、反応生成物より、アミノ基、カルボキシル基の
保護基を除去させることによって得ることができる。

活性化剤或いは、反応性誘導体として通常のペプチド合
成の際に使用し得るものを用いることができる。例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の活性化剤、混合酸無水物、活性エステル等の
反応性誘導体があげられる。

アミノ基の保護基としては後に穏和な条件で除去しうる
基で通常のペプチド合成に使用される基、例えば良化水
素オたけ接触還元で除去しう　８− るベンジルオキシカルボニル基、ヒドラジンで除去しう
るフタリル基、弱い酸性条件で除去し得るｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基、ホルミル基等が挙げられる。

カルボキシル基の保挿基としては、接触還元によって除
去されるベンジルおよびその誘導体のエステル、アルカ
リに安定で酸加水分解によって除去されるオ三ブチルエ
ステル等が冷げられる。

Ｎ　−（ｑ−エトキシカルボニルメチルフェニル）ＴＪ
−グルタミンの製造について、２通りの合成法を下記に
反応式で示した。

（Ｌ体） （Ｌ体） ｎ 原料の前記一般式（ＩＶ）で示されるアニＩＪン誘導体
は種々の合成ルートにより合成する事ができるが、下記
に合成ルートの例を示し参考に供する。

還元はパラジウム、パラジウム黒壕だはパラジウムカー
ボンを用いて接触水添を行うか、または鉄粉／ＮＨ４０
１による還元等が適用される。

エステル化は塩酸、硫酸あるいはｐ−）ルエンスルホン
酸の存在下原料アルコールと加熱し、要すればベンゼン
等の共沸脱水剤と共存させ、共沸脱水する事により容易
にエステルを得ることができる。

の鉄粉／ＮＨ，Ｃ１による還元により容易に得ることが
できる。

１１− こねらの方法で得られた目的のグルタミン誘導体は、有
機化学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマ
トグラフィー処理、活性炭処理等で精製することができ
る。

このようにして得られる化合物は免疫反応に起因する各
種疾患の治療および予防に使用する本発明の免疫調節剤
の有効成分として用いられる。

本発明の免疫調節剤は経口的にあるいは非経口的（例え
ば筋肉内、皮下、静脈内、肛門部）に、そのままあるい
は種々の投与単位形態で、投与することができる。

固形製剤としては錠剤、糖衣錠、フィルム錠、硬質又は
軟質ゼラチンカプセル、トローチ、丸薬、顆粒剤、細粒
剤、散剤等に、半固形姿剤とｐも しては廃剤、薇布剤、軟膏等に、また液状製剤としては
注射剤、シロップ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の剤型に
製剤化される。

固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば乳糖、デン
プン類、マンニトール、リン酸水累１２− カルシウムガど）、結合剤（例えばセルロース誘導体、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラ
チン、アラビアゴム、結晶セルロースなど）崩壊剤（例
えばカルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑沢流動
化剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質
無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなど）、溶解遅延
剤（例えばパラフィンなど）、皮膜剤［ｆｌばポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート、ＨＡ（登録商
標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその
フタレート、オイドラギット（Ｒｏｈｍ　ａｎ４　Ｈａ
ａｓ　）、シェラツク、白糖、沈降炭酸カルシウム、メ
ルク、リン酸水素カルシウムなど〕、さらに可塑剤（例
えばヒマシ油）、艶出剤（例えばカルナバロウ）等が使
用される。

廃剤の基剤としては、ポリエチレングリコール、各種植
物性脂肪や硬化植物油、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（グリセリン
脂肪酸エステル、ダイナマイト・ノーベルＡ、　Ｇ　）
等が用いられ、こわら基剤中に界面活性剤を混合するこ
とができる。

また軟膏剤の基剤としては、油脂性基剤（例オーは動物
、植物からの油脂、ロウ類、ワセリン等）、水溶性基剤
（例えばポリエチレングリコール、セチルアルコール等
）又は乳剤性基剤（例えば、動物や植物からの油脂若し
くは鉱油又は合成油脂及び水層並びに界面活性剤から成
るＯ／Ｗ型又けＷ１０型エマルジョン基剤）等が用いら
れる。

液状製剤とする場合には、蒸留水、エチルアルコール等
の低級脂肪族アルコール類、ポリエチレンクリコールや
プロピレンクリコール等の多価アルコール類、ジメチル
アセトアミド等、若しくは油脂類又はこれらの混合物に
溶解、乳化、又は懸濁させることにより製造される。こ
の時可溶化剤、乳化剤又は懸濁化剤として各種界面活性
剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース誘導体等を目
的に応じて使用する事ができ、その他塩化ナトリウム等
の等張化剤、バラオキシ安息香酸誘導体や逆性セッケン
等の保存剤、更には緩衝化剤、局所麻酔剤等が使用され
る。

安定性を増すために例えば凍結乾燥粉末として保存し、
用時溶液に再調製するとともできる。

以上述べた固形、半固形、液状製剤のいずれも、着色料
、香料、風味料、甘味料、安定化剤を含有させてもよい
。

これらの製剤は、通常用いられる方法、形態で特効性の
製剤とする事もでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。

本発明の有効成分の−又は二以上は一般に製剤中に全組
成物の約θ、／〜２９％、通常θ、ｊ〜２θチ含有させ
るのがよい。

本発明の製剤には、本発明に係る有効成分に加えて他の
薬物例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン又はフ
ェニルブタシンなどの非ステロイド系鎮痛、抗炎症剤等
を配合してもよく、または併用してもよい。

投与方法は経口的に投与するのが最も一般的であるが、
直腸内投与あるいは組織内投与であ１５− ってもよい。

７口あたりの有効成分投与量は非経口投与の場合７〜３
θθθη、経口投与の場合ｌ〜３θθθ■が一般的であ
るが、年令、体重、疾患の種類、症状の程度等により、
前記投与量以下又は以上であってもよい。多量に投与す
るときは、７日数回に分割投与することが推奨される。

本発明の免疫調節剤は低毒性であり、例えば下記の疾患
に用いられる。慢性関節リウマチ、全身性エリトマテイ
ーデス（ＳＬＩｎ）、コラダン病等の自己免疫疾患、喘
息等のアレルギー性疾患、癌、細菌感染症等の治療剤と
して用いら１）′ｌ−タ。

労働安全衛生法制定の６菌株を被験菌株として用い、実
施例／で得られる化合物（１）（〜／θθμｆ／ｐｌａ
ｔθ）の突然変異原性試験を行ったが、実験の範囲内で
は突然変異原性陰性と判定した。

以下に実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限
り、以下の例により何等の限１６一 定も受けるものではない。

参考例／ Ｐ−アミノフェニル酢酸を７５ヂ塩酸−エタノール中で
還流し、エタノール留去後、酢酸エチルで抽出し、水洗
、飽和重曹水洗浄、水洗、乾燥する。酢酸エチルを留去
してＰ−アミノフェニル酢酸エチルエステルを得た。

同様にして目的のアルコール−塩酸よりメチルｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチルエステルを得た。

ｍ−及びＯ−ニトロフェニル酢酸を／タチ塩酸−エタノ
ールでエチルエステル化シ、エタノール中パラジウム触
媒によシ水素添加してｍ−及びＯ−アミノフェニル酢酸
エチルエステルを得た。

同様にして、エチル−ｙ−（ｐ−アミノフェニル）ブチ
レートを得た。

ｐ−ニトロ桂皮酸を同様にしてエチルエステル化し、一
方でパラジウム触媒により水素添加してエチル−３−（
ｐ−アミノフェニル）プロピオネートを得た。

他方、鉄粉−塩化アンモンー水−メタノール中還流して
エチル−ｐ−アミノシンナメートを得た。

実施例／ Ｎ　−（１ｌｔ−エトキシカルボニルメチルフェニル）
−Ｌ−グルタミン：化合物（１） ａ）テトラヒドロフランスｊθｍｌとＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、：ｚｒｏｍｌの溶液中に、Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル７
４ｔ、、、２　Ｊ’　？　（０，２モル）とトリエチル
アミン２Ｆｍｌ（０，，２モル）を加え、水冷攪拌下、
クロル炭酸イソブチル２ｔ、ｙｙｎｌ（０，２モル）を
滴下し、７５分攪拌する。

テトラヒドロフランｔｏｔａｌとＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドｊθｍｌに、ｐ−アミノフェニル酢酸エチルエ
ステル３ｓ、ｚｔｓｙ（０，２モル）を溶かした溶液を
加えて、水冷下３θ分、室温で！時間攪拌する。

反応溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル／λｏｏｍｌ
と水コθＯｍｌを加え、水層を分離し、２Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水でそれぞね洗浄し、酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去
する。

残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、中間
体を得る。？　＋、／　ｔ　？　（収率？θ、７％） 得られた中間体ｓ　３．．２６　ｆｔ　（０，７モル）
に、エタノール／にθθｍ／と水６θθｗｔｌを加え、
加熱溶解後、パラジウムブラックθ、ｊ　ｆを加え、常
圧、ｔｏ”６で水素添加し、保護基を脱離する。

パラジウムを熱時濾過し、炉液を活性炭処理後、濃縮し
て、析出した結晶を戸数し、氷水で洗浄後、乾燥して、
Ｎ−（ｕ−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
／ｆルタミン、２ざ、ｆ　７　ｆ　（収率り３チ）を得
た。

ｍ、ｐ、　　／７９１〜／／θ、ｔＣ１元素分析（重ｔ
％）ＯＨＮ Ｏｐ＋ＨｔｏＮｔＯｓとしての計算値　！？、’１３　
６．タフ　　タ、θり＝１９− 実験値　ｔざ、ｆｆ９　４．乙θ　９．．２３〔α〕甘
せ＋２９．夕０（０＝／　　、２規定塩酸）ｂ）テトラ
ヒドロフラン／θθプ中にＮ−カルポヘンゾキシーＬ−
グルタミン酸−α−ベンジルエステル７．９ｔ３ｔ　（
０，０２モル）、！：Ｐ−アミノフェニル酢酸エチルエ
ステル！、！　ｆ　？（０，０２モル）を加え、水冷攪
拌下、オキシ塩化リン２．２　ｍｌ　（０，０２２モル
）ヲ加工て１５分攪拌する。

テトラヒドロフラン３０ｍ１にトリエチルアミンｔ、ｙ
ｍ！（θ、θり６モル）を加えた溶液を、水冷下、２ｔ
分で滴下し、７時間攪拌後、室温で３時間攪拌する。

テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルを加え、
水１．２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチ
ルを減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶して中間体ｉｔ　ｆ　（収率６３俤）を得る。

ａ）法と同様に保護基を脱離して、Ｎ−（４ｔ−＝２０
− エトキシカルボニルメチルフェニル）　−Ｌ　−グルタ
ミン３．ａ　？　（収率デθｑ６）を得た。

Ｃ）テトラヒドロフランスθθ―にＮ−フタリル−Ｌ−
グルタミン酸無水物夕、／　ｆｙ　（０，０２モル）及
ヒエチルｐ−アミノフェニルア、セテ−ト３．ｊ　Ｊ’
　ｆ　（０，０−モル）を加え、加熱還流３時間後、テ
トラヒドロフランを減圧留去する。

残渣にエタノール、２０θｒａｔとざ０重量％抱水ヒド
ラジン１，３３ｒｎｌ（θ、０．２．２モル）を加え、
室温で７時間攪拌し、加熱還流３時間後、エタノールを
減圧留去し、残渣に、２Ｎ１４酸３θＯｍｌを加え、攪
拌後、不溶物を除去し、濃アンモニア水で中和する。

析出結晶をＦ取し、氷水で洗浄後、乾燥してＮ−（９ｔ
−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−グルタミ
ン！、９ｔ　ｆ　（収率月〕）を得た。

ｍ、ｐ、　　／７９Ａｔ〜／♂θ、θＣ元素分析（重ｔ
％）ＯＨＮ Ｃ１１１Ｈ２ＯＮ２０１１としての計算値　す？、’１
３　　≦、タク　タ、θ？慢帽！Ｆ、２０　６．６７　
９．θｌ ［α〕譬廖−＋２と、夕’（ｃ−ｚ　　２規定塩酸）実
施例コ Ｎ−（６−カルボキシメチルフェニル）　−Ｌ−グルタ
ミン：化合物（２） Ｎ−（ｐ−工）キシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミクム９ｔｒ　？　（０，θθり７モル）を水、
２０　ｍｌにけんだくし、ｒｒ係苛性カリ０．６−２ｆ
／（０，００９Ｖモル）を水１０ｍ／に溶がした溶液を
加え、室温で９時間攪拌する。

水冷下１．２Ｎｔ４酸でｐＨ−３にし、析出結晶を濾過
、氷水洗浄後、乾燥して、Ｎ−（ｙ−カルボキシメチル
フェニル）−Ｌ−グルタミクム、２．／ｒ（収率９２チ
）を得た。

ｍ、ｐ、　　／９７．７〜／９９．６Ｃ元素分析（重゛
限チ）ＯＨＮ Ｃ＋３Ｈ１ｌｌＮ２０１１としテノ計算値　ｊｌ、７／
　　　（−，７４１０，０θ実験値　夕！、６９　　Ｌ
！ざ　　タ、７ｊ実施例３ Ｎ−（＆−メ）キシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミン：化合物（３） 実施例／のａ）法と同様にＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−
グルタミン酸−α−ベンジルエステル／ハ１　ｔ、ｔ　
ｆｆ　（０−０３モル）とＰ−アミノフェニル酢酸メチ
ルエステルｉ？　４　ｆ　（０，０３モル）から、中間
体／　３．３　／　９　（収率ｎ〕）を得る。

テトラヒドロ７ランｒ００ｍｌ、メタノール２０ク Ｏ９夕２を加え、常圧水素添加して、Ｎ−（ｐ−メトキ
シカルボニルメチルフェニル）　−Ｌ　−ｆルタミンに
．０りｆ（収率７９係）を得た。

ｍ．ｐ．　　／Ｆ３＃　〜／ｊｒ’７．２Ｃ元素分析（
ｉｔ：ｔ％）　　ｃ　　　Ｈ　　　ＮＣ１４Ｈ１８Ｎ２
０，としての計算値　タフ、７３　に、＃；　　　９．
タコ実験値　す７．１０　　、＜、θタ　７．７り〔α
〕翌−＋．２９．２°（ｃ−７　、２規定塩酸）２３一 実施例Ｚ Ｎ　−　（　ｔ，ｔ　−　ｎ−プロピルオキシカルボニ
ルメチルフェニル）−Ｌ−グルタミン：化合物（４）実
施例／のａ）法と同様にＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グ
ルタミン酸−αーベンジルエステル／ハ／４１１（０．
０３モル）とＰ−アミノフェニル酢酸ｎ−７’ロビルエ
ステルｓ．ｔｒ　ｒ　（０．０３モル）から、中間体／
り．θｙｒ（収率とよチ）を得る。

テトラヒドロ７２７１００ｍ１％メタノール、２　ｏ　
ｏ　ｍ．ｌ、水／θθｍｌに溶かし、パラジウム黒０、
りＶを加え、常圧水素添加ｌ〜て、Ｎ−（９ｔ−ｎ−プ
ロピルオキシカルボニルメチルフェニル）−　ＴＪ−グ
ルタミン７、５３ｆ（収率ｌ？チ）を得た。

ｍ．ｐ．　　　／７７、４　〜／７Ｆ．りＣ元素分析（
重量％）ＯＨＮ Ｃ１６Ｈ２２Ｎｌｉ０１としての計算値　５９．４／　
　６Ｊ’ざ　ざ、≦９実験値　！９．７７　　３．９９
　　と、タコ〔α〕雪−＋〃．ざ０（Ｃ−／　２規定塙
酸）２４一 実施例ｊ Ｎ　−　（　ｙ　−　ｎ−ブチルオキシカルボニルメチ
ルフェニル）−Ｌ−グルタミン：（ｌＴｈ（５）実施例
／のａ）法と同様にしてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グ
ルタミン酸−αーベンジルエステル／ハ／Ｙｆ（０．０
３モル）とＰ−アミノフェニル酢酸ｎ−ブチルエステル
６、２　／　ｆ　（、　０．０　３％ル）カラ、中間体
／　ｊ．Ｏ　ｆ　（収率？２ｅｌＩ）を得る。

テトラヒドロ７ランタθθｍ１．　メタ、ノールコθθ
ｍｌ，水／θθｍｌに溶かしパラジウム黒０、５２を加
えて常圧水素添加し、Ｎ　−　（　ｔｉ　−　ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−グルタミン
ｆ．７　２　Ｆ　（収率６２ヂ）を得た。

ｍ．ｐ．　　１７７、０　〜／７９．２　”Ｑ元素分析
（重量％）ＯＨＮ Ｏ，７ＨｕＮ，Ｏ，としての計算値　６θ．７０　　７
．／９　　Ｊ’．、２Ｊ実験値　６θ，／．／　　７．
／／　　ｉクク［α］雪＝＋２９．ｌ１ｔ０（　Ｃ　＝
　／　　、２規定塩ｗ／）実施例６ Ｎ−（Ｊ−エトキシカルボニルメチルフェニル）　−Ｌ
−グルタミン；化合物（６）実施例／のａ）法と同様に
してＮ−カルボベンツキシ−Ｌ−グルタミン酸−α−ベ
ンジルエステルｌ／、／にｆ（０，０３モル）とｍ−ア
ミノフェニル酢酸エチルエステルに、？　、ｇ　？　（
０，０３モル）から、中間体／２．りｔｒ（収率ｒ／チ
）を得る。

テトラヒドロフラン５θθｍｌ、エタノール−〇θｍ／
、水／　００　ｗｒ、ｉに溶かし、パラジウム黒ｏ、３
　ｙを加えて常圧水素添加し、Ｎ−（３−エトキシカル
ボニルメチルフェニル）−Ｌ−グルタミン６、夕！？（
収率１９％）を得た。

ｍ、ｐ、　　／７タ、夕〜／７６、コＣ元素分析（重量
％）ＯＷＮ ０１ＢＨ！０Ｎ１０１１としテノ計算値　ｊＦ、’ｌＪ
　　、！、、ｊｌｌｔ　９．０９実験値　ｊＦ、ダ／６
．り６　？、θ／〔αパ＝十、２６．　Ｇ（°（Ｃ＝／
　　、２規定塩酸）実施例７ Ｎ−（２−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミン：化合物（７） 実施例／のａ）法と同様にして、Ｎ−カルボベンツキシ
−Ｔ、−クルタミン酸−α−ベンジルエステル／／、ｌ
ダン　（ｏ、０３モル）とＯ−アミノフェニル酢酸エチ
ルエステルＳ（，９６ｔ　（０，Ｏ３モル）から、中間
体／乞／りｆ（収率ＦＦｑ６　）を得る。

テトラヒドロブランコθθｍｌ、エタノールツθθｍｌ
、水／θθｍ／に溶かし、パラジウム０．３ｆを加え、
常圧水素添加して、Ｎ−（，２−エトキシカルボニルメ
チルフェニル）−Ｌ−グルタミン６、♂りｆ（収率？％
％　）を得た。

ｍ、ｐ、　　／７ハコ〜／７八へＣ 元素分析（重量％）ＯＨＮ ａ、、Ｈ！ＯＮ、ｏ、としての計算値　５？、’１３　
６．ｊ’ｌ　　９．θり実験値　！？、／乙　６．３／
　♂、９タ　　　　　　　　、１〔α〕習−＋２／、６
°（Ｃ＝／　コ規定塩酸）２７− 実施例！ Ｎ−（ｙ−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル
）−Ｌ−グルタミン：化合物（８）実施例／のａ）法と
同様にしてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−
α−ベンジルエステル／　／、／　４ｔ　ｆ　（０，Ｏ
３モル）とＰ−アミノフェニルプロピオン酸エチルエス
テルタ、ｒｙ（０，０３モル）から、中間体／　ｘ、ｔ
ｒ　ｔ　（収率７Ｊ”＄）を得る。

テトラヒドロフランａｏｏｍｌ、エタノールコθθｍｌ
、水／θθｍｌに溶かし、パラジウム黒−Ｌ−グルタミ
７７．０　？　？　（収率９−２％）を得た。ｍ、ｐ、
　　／７９．ｔ〜／ｒＯ，６Ｕ元素分析（重量％）ＯＨ
Ｎ ＯｔｏＨａｔＮ＊Ｏｓとしての計算値　芦、６／　　６
．ｔｔ　　ｆ、≦２実験値　タデｊＪ　　４．！；／　
　♂、６．２〔α〕フ＝＋、２タ、！’（Ｑ：＝７　．
２規定塩酸）２８一 実施例り Ｎ−（ｙ−（、？−エトキシカルボニルーｎ−プロピル
）フェニル）　−Ｌ−グルタミン：化合物（９） 実施例／のａ）法と同様にしてＮ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル／　／、／　
４ｔ　？　（０，０７モル）とエテルバラアミノフェニ
ルプチレートｔ、、２．２　ｙ　（０，０３モル）から
、中間体／　Ｋ、７　ｆ　（収率♂７係）を得る。

テトラヒドロ７ランλθ０ｄ１エタノールコθθｍ１．
水１０θｒｎｌに溶かし、パラジウム黒θ、３？を加え
て、常圧水素添加し、Ｎ　−（ｔｔ　−（３−エトキシ
カルボニル−ｎ−プロピル）フェニル）−Ｌ−グルタミ
ンｚ、ｔ　ｔ　（収率？ｒ％）を得た。

ｍ、ｐ、　　／７９．θ〜／ざ０．／Ｃ元素分析（重量
％）ＯＨＮ ＣＩ７ＨｕＮｆ０１１としての計算値　６θ、７０　７
．／９　　ｒ、Ｊ３実験値　６θ、ｊ７　４．デ９ｒ、
夕５〔α〕フー十、２％、θ’（０＝／、２層、定塩酸
）実施例／θ Ｎ−（Ｑ−（２−エトキシカルボニルビニル）フェニル
〕−Ｌ−グルタミン：化合物（ＩＱ実施例／のＣ）法と
同様にしてフタリル−Ｌ−グルタミン酸無水物２夕、？
　ｙ　（０，１モル）とエテルＰ−アミノシンナメート
を反応させた後、ヒドラジン処理して、Ｎ−〔ｔｘ−（
Ｊ−エトキシカルボニルビニル）フェニル）−Ｌ−グル
タミン／　／、３　ｆ　（収率３夕係）を得た。

ｒｏ、ｐ、　　／９２．タル／９３．３Ｔ：：元素分析
（重量係）ＯＨＮ Ｃ１６Ｈ２ＱＮ２０５としての！１算値　ｓ９　、９９
　　に、、２タ　ざ、７ｊ実験値　９９．７／　　６．
／６　　と、９／〔α〕習＝＋３θ、、？０　（Ｑ＝／
　　、２規定塩酸）実施例／／ Ｎ−（ｙ−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｌ−
グルタミン塩酸塩：化合物０１）Ｎ−（／ｌｔ−エトキ
シカルボニルメチルフェニル）−１」−グルタミン酸、
θＶ（０，０７６モル）１：水１０θｍｌとエタノール
、２　ｏ　ｏ　ｍｅの混合溶媒に加熱溶解し、２７重量
％の塩化水素−エタノール溶液／θｍ／を加え、溶媒を
減圧留去する。

残渣をエタノールに溶かし、活性炭処理後エーテルを加
え、結晶化させる。析出結晶を吸引濾過し、減圧にて乾
燥し、Ｎ−（９ｔ−エトキシカルボニルメチルフェニル
）−Ｌ−グルタミン塩酸塩、！、６ｆ　（θ、θθフタ
モル、収率弘７チ）を得た。

ｍ、ｐ、　　／！’ｌ、ｒ　〜／！！、６°Ｃ元素分析
（重量％）　　　ＯＨＮ　　　０１Ｃ１！ＩＨ２１Ｎ２
０．Ｏｌｌとしての言ゼ寒イ直　夕」、２夕　６．／り
　イ、／２　／θ、２実験値　タコ、＜１，２　　ｔ、
４θ　７．ｆ／　　／θβダ実施例／２ Ｎ−（４を一エトキシカルボニルメチルーフェニル）−
Ｄ−グルタミン：化合物Ｏ３ 実施例／のＣ）法と同様にしてフタリル−Ｄ−グルタミ
ン酸無水物／　２．９６ｆ　（０，０５モル）とエチル
−Ｐ−アミノフェニルアセテート♂、？　７！、　？　
（０，０夕モル）を反応させた後、ヒドラジン処理して
Ｎ−（ｙ−エトキシカルボニル３１− メチル−フェニル）−Ｄ−グルタミン♂、７９ｖ（収率
５７チ）を得た。

ｍ、Ｔ’、　　／７≦、、２〜／７７、、！、Ｃ元素分
析（重を幅）ＯＨＮ ＣＩＩＨ２ＯＮ２０１１としての計算値　夕Ａ’、９ｔ
３　　Ａ３’７　９．０９実験値　タｆ、、２／　　乙
、ダ’Ｉ　　９．２７〔α〕フーーＭ、０°　（ｃ＝７
　２規定塩酸）試験例ａ１　急性毒性 薬物を３係”ツイーンどθ”水溶液に懸濁し、マウス（
ｄｄ、Ｙ　、　　−〇〜、２ｔｒ）に経口及び腹腔内に
表／に示される用量を投与した。

投与後７８目の薬物処理したマウスの死亡数は表／に示
される。

表　　／ 化合物（１）／θｏｏ　　腹腔内　　　　　θ／ｊりＯ
θＯ経　　　口　　　　　　　　　　θ／ｊ化合物（２
）／θθθ　腹腔内　　　　　θ／！／θθ０　　経　
　　口　　　　　　　　　　ｏ／ｓ３２− 試験例Ｉ：Ｌ羊赤血球で免疫した時のマウス肺臓中のプ
ラーク形成細胞に及ぼす影響 マウスに／×／θδ個／マウスの羊赤血球を静脈内、あ
るいは腹腔内に投与し免疫した。各群につき５匹のマウ
スを使用した。薬物を羊赤面球投与日から連日弘日間、
経口あるいは腹腔内に投与した。９日月にマウスを殺し
、肺臓中の羊赤血球に対するプラーク形成細胞（ＰＦＯ
）の数を、カニンガムの変法である藤原らの方法（免疫
実験操作法５巻、ｌり７夕頁７９７６年）により測定し
た。

結果を表−に示した。

Ｗｉ［ＩＨ５Ｂ−１９４８１５５１Ｏ）試験例＃３　遅
延型アレルギーに及ぼす影響マウス（ｄｄＹ　２　！ｔ
〜３θｆ）の右後腔室内に／×／θ７／りθμｌになる
ように調整した羊赤面球グθμｌを注入し、薬物は羊赤
血球投与臼も含めて連日に日間腹腔内あるいは経口によ
り投与した。

羊赤血球投与臼から３日目に左後腔室内Ｋｓ×７θｌ／
ｐθμｌになるように調整した羊赤血球りθμｔを投与
した。

、２１時間後右後肢腔室び左後肢掌の乃さを測定した。

浮腫を左後肢掌の厚さと右後腔室の厚さの差として表わ
した。結果を表３に示す。

薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与群（対照）のそれと
比較してチ対照として結果を表３に示した。

３５− 衣　　　３ ３６一 試験例＃舛 ラットアジュバント関節炎に対する作用実験法 １９ｐｒａｇｕｅ　−１）ａＷ１１３．ｙ系雄性ラット
（Ｉｒ週連合１０匹’ｋｌｎとして用い、右後肢足踏皮
内にアジュバントとして流動パラフィンに懸濁しりｍｙ
ｃｏｂａｃｔθｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　０８ｉ
ｎ属ｇ　／　０．Ｏｊ−を注射し友。アジュバント注射
１日Ａｉｌより２７日間化合物（ＩＪの３．／θおよび
ｊ　Ｏｘｇ　／匈を経口投与すると共に足踏容積を測定
し友。

成　　績 アジュバント注射後ｉｏ日月頃より、いわゆる二次炎症
が発現する。これは、アジュバント注射足および非注射
足の腫脹および、耳介、尾、四肢などの結節として表わ
れる。これらの二次炎症に対し、化合物（１）は、１Ｊ
−ｈずれの用量においても抑制作用を示した。しかし。

明確な用量依存性は認められなかった。またアジュバン
ト関節炎ラットでは、二次炎症発現に伴い１体重の減少
が認められるが、この体重減少に対する改善傾向が化合
物（１）投与群に認められた。

なお、アジュバントの直接作用による一次炎症に対する
化合物（１）の抑制作用はきわめて軽微であった。

出願人　日本新栗株式会社 三菱化成工業株式会社 代　理　人　弁理士　長谷用　　− ほか１名 第１頁の続き ■出　願　人　三菱化成工業株式会社 東京都千代田区丸の内２丁目５ 番２号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは式÷ＣＨ２＋ｎ（ｎは／〜ダの整数を表わ
   す）で示されるアルキレン基またはとニレン基を表わし
   、ｚ＃′ｉ水素原子または低級アルキル基を表わす。〕 で示されるグルタミン誘導体またはその無毒性塩を有効
   成分とする免疫調節剤。