NL8301639A - Immunomodulerend middel. - Google Patents
Immunomodulerend middel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301639A NL8301639A NL8301639A NL8301639A NL8301639A NL 8301639 A NL8301639 A NL 8301639A NL 8301639 A NL8301639 A NL 8301639A NL 8301639 A NL8301639 A NL 8301639A NL 8301639 A NL8301639 A NL 8301639A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- solution
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
' t,.- « 1 i Ν.ο. 31.789
Immunomodulerend middel
De uitvinding heeft betrekking op een immunomodulerend middel»
De uitvinding betreft een immunomodulerend middel, dat een fenylazijnzuurderivaat met de formule 1 bevat, waarin 1 5]} 5
5 R een waterstofatoom of de groep R C- voorstelt, waarbij R
een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, 2 3 R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 10 voorstelt, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan als werkzaam bestanddeel»
De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking ’’immunomodule-rende activiteit” omvat zowel de immuno-onderdrukkende activiteit 15 als de immunostimulerende activiteit. /
Fig. 5 is een grafiek, die de resultaten weergeeft van een proef betreffende door adjuvans geïnduceerde arthritis, waarbij de horizontale as het aantal dagen na het injecteren van het adjuvans weergeeft en de vertikale as het relatieve volume van 20 de zwelling {%) daardoor op de 9de dag weergeeft.
De verbindingen volgens de uitvinding komen overeen met de 1 5 formule 1· In de formule 1 kunnen de alkylgroepen R - R willekeurige rechte of vertakte alkylgroepen zijn; hiertoe behoren de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, 25 tert.butyl-, n-pentylgroep enz*. lot de arylgroep R^ behoren de fenyl-, tolyl-, xylyl-, naftylgroep enz».
Voorbeelden van de fenylazijnzuurderivaten met de formule 1 zijn de verbindingen met de formules 2 - 13·
De zouten van deze fenylazijnzuurderivaten met de formule 1 30 zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten, zoals in het geval, 0 1 5 II , 4 waarin R R -C- voorstelt en R een waterstofatoom voorstelt, zouten met een anorganische base zoals een alkali- of aardalkalimetaal, bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium enz., en zouten met een organische base zoals procaine, Ν,Ν'-dibenzylethyleendi-. 1 35 amine enz., en m het geval waarin R een waterstofatoom voor-4 stelt en R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, 8301639 * 2 zuuradditiezouten zoals het hydrochloride) sulfaat) fumaraat, maleaat) formiaat enz·.
De werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding worden als volgt be-5 schreven:
De werkwijzen voor de bereiding worden besproken aan de hand van een verdeling in de verbinding met de formule 1½ en de ver» 2 5 ** binding met de formule 15» waarin R - ά de boven gedefinieerde betekenis bezitten.
10 De anilinederivaten met de formule 1k kunnen volgens diverse synthetie wegen worden bereid. Voorbeelden van dergelijke synthetic ' wegen worden weergegeven in fig. 1.
De reductie kan worden uitgevoerd door katalytische hydroge-nering onder toepassing van palladium, palladium-zwart of palla-15 dium-op-koolï Anderzijds kan een reductie met ijzerpoeder/NH^Cl en dergelijke worden toegepast·
De verestering kan worden uitgevoerd door het reactiemate-riaal samen met de als uitgangsmateriaal gebruikte alcohol bij aanwezigheid van chloorwaterstofzuur, zwavelzuur of p-tolueensul-20 fonzuur te verhitten, indien nodig gevolgd door azeotrope dehy-dratatie bij aanwezigheid van een azeotroop ontwateringsmiddel, zoals benzeen, waarbij de gewenste ester vlot wordt verschaft.
De als uitgangsmateriaal gebruikte nitrobenzeenderivaten kunnen volgens diverse synthetie wegen worden gesynthetiseerd. 25 Voorbeelden van dergelijke synthese-wegen worden weergegeven in fig. 2 en 3, waarin R een methyl- of ethylgroep voorstelt.
Een in fig. 2 weergegeven diethyl-2-alkyl-2-(if-nitrofenyl)-malonaat kan worden verkregen door omzetting van een 2-alkyl-malonaat met een sterke base zoals natriumhydride in Ν,Ν-dime-30 thylformamide en vervolgens met p-halogeennitrobenzeen.
De hydrolyse van de gevormde ester kan worden uitgevoerd door omzetting met natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke in water of een alcohol (methanol, ethanol, enz.) of een mengsel ervan.
35 Een α-alkyl-nitrofenylazijnzuur kan worden verkregen door verhitting van een 2-alkyl-2-(4-nitrofenyl)malonaat samen met een overmaat natriumhydroxide of kaliumhydroxide in water of een alcohol (methanol, ethanol, enz.) of een mengsel ervan of door verhitting van een 2-alkyl-2-(4-nitrofenyl)malonzuur samen met een ifO geschikt zuur zoals chloorwat er stof zuur, zwavelzuur of p-tolueen- 8301639 3 sulfonzuur in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol (methanol, ethanol, enz·), benzeen of tolueen·
De daaropvolgende verestering kan worden uitgevoerd door verhitting met ethanol bij aanwezigheid van chloorwaterstofzuur, 5 zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur.
Het in fig. 3 weergegeven ethyl-2-methyl-2-nitrofenylpropio-naat kan worden verkregen door omzetting van ethyl-nitrofenyl-acetaat met een sterke base zoals natriumhydride in N,N-dimethyl-formamide en vervolgens met overmaat methyljodide.
10 Het carbonzuur met de formule 15» waarin R een waterstof atoom voorstelt, kan volgens een gebruikelijke hydrolyse-werkwij-ze gemakkelijk uit de overeenkomstige ester, zoals de methyl-en ethylester, worden verkregen.
4
De verbinding met de formule 15» waarin R een alkylgroep 15 voorstelt, kan op alle gebruikelijke wijzen worden bereid. De verbinding met de formule 15 kan bijvoorbeeld worden verkregen door omzetting van een zuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride en propionzuuranhydride, met een anilinederivaat met de formule 14 en de verbinding met de formule 15 kan worden verkregen door om-20 zetting van een carbonzuurchloride met èen Anilinederivaat met de formule 14·
Als werkwijzen voor de bereiding van ethyl-4-acetylamino-fenylacetaat kunnen de in de reactieschema’s van fig. 4 en 5 weergegeven synthese-methoden worden genoemd.
25 De volgens deze werkwijzen verkregen gewenste verbindingen kunnen worden gezuiverd door middel van herkristallisatie, behandeling met een ionenuitwisselaar, chromatografie, b«handeling met actieve kool en dergelijke, volgens de gebruikelijke praktijk in de organische chemie.
30 Zo verkregen verbindingen worden gebruikt als de werkzame bestanddelen van de immunomodulerende middelen volgens de uitvinding voor de therapie en preventie van diverse ziekten, die door immunoreactie worden veroorzaakt.
De immunomodulerende middelen volgens de onderhavige uitvin-35 ding kunnen oraal of parenteraal (bijvoorbeeld intramusculair, subcutaan, intraveneus, rectaal) als zodanig of in diverse een-heidstoedieningsvormen worden toegediend·
Als vaste preparaten kunnen tabletten, met suiker beklede tabletten, met een film beklede tabletten, eerst in de darm oplos-40 sende beklede tabletten, harde of zachte gelatine-capsules, 8301639 troches, pillen, korrels, fijne korrels, poeders worden bereid. Als half-vaste preparaten kunnen suppositoria, endermale preparaten (transdermaal systeem), zalven worden bereid.
Als vloeibare preparaten kunnen injecties, siropen, oplos-5 singen, inhalatiepreparaten, emulsies, suspensie enz. worden bereid.
Als toevoegsels voor de vaste preparaten kunnen worden gebruikt: verdunningsmiddelen (bijvoorbeeld lactose, zetmeelsoor-ten, mannitol, calciumwaterstoffosfaat, enz·), bindmiddelen 10 (bijvoorbeeld cellulosederivaten, polyvinylalcohol, polyethy-leenglycol, gelatine, arabische gom, kristallijne cellulose, enz.), middelen voor het uiteenvallen (bijvoorbeeld carboxyme-thylcellulose, kristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose met een geringe mate van substitutie, enz.), glijmiddelen (bijvoor-15 beeld magnesiumstearaat, talk, licht siliciumdioxide, synthetisch aluminiumsilicaat, enz·), het oplossen vertragende middelen (bijvoorbeeld paraffine, enz.), bekledingsmaterialen (bijvoorbeeld polyvinylacetaaldiethylaminoacetaat, HA (geregistreerde handelsnaam), hydroxypropylmethylcellulose en het ftalaat ervan, 20 Eudragit (Bohm & Haas), schellak, sucrose, geprecipiteerd cal-ciumcarbonaat, talk, calciumwaterstoffosfaat, enz.), weekmakers (bijvoorbeeld ricinusolie, polyethyleenglycol), glansmiddelen (bijvoorbeeld carnaubawas) enz..
Als basis voor de suppositoria worden polyethyleenglycol, 25 diverse soorten plantaardige vetten en geharde plantaardige oliën, Witepsol (glycerolvetzuurester, Dynamite, Nobel AG) enz., gebruikt; met deze bases kunnen oppervlak-actieve middelen worden gemengd.
Als basis voor zalven worden vette en olieachtige bases 30 (bijvoorbeeld vetten en oliën van dierlijke en plantaardige herkomst, wassen, vaseline, enz.), in water oplosbare bases (bijvoorbeeld polyethyleenglycol, cetylalcohol enz.) of emulsiebasis (bijvoorbeeld olie-in-water- of water-in-olie-emulsiebasis, bestaande uit vetten en oliën van dierlijke en plantaardige her-35 komst, of minerale oliën of synthetische vetten en oliën en water bevattende grensvlak-actieve middelen) enz. gebruikt.
Het vloeibare preparaat kan worden bereid door oplossen, emulgeren of suspenderen in gedestilleerd water, kleinmoleculige alifatische alcoholen zoals ethanol, polyalcoholen, zoals poly-40 ethyleenglycol en polypropyleenglycol enz., dimethylaceetamide of 8301639 ' » • « .
5 vetten en oliën, of in mengsels ervan· In dit geval kunnen als middelen voor het oplosbaar maken, emulgeer- of suspendeermiddelen diverse soorten oppervlak-aotieve middelen, arabische gom, gelatine, cellulosederivaten worden gebruikt, afhankelijk van het 5 beoogde doel alsmede isotonische middelen, zoals natriumchloride, verduurzamingsmiddelen zoals p-hydroxybenzoezuurderivaten, "reversed soap" enz., en verder buffers, lokale anesthetische middelen worden gebruikt.
Voor het verhogen van de stabiliteit kan het bijvoorbeeld 10 voordelig zijn het preparaat als gevriesdroogd poeder te conser. veren en op te lossen wanneer het wordt toegepast·
Alle bovengenoemde vaste, half-vaete en vloeibare preparaten kunnen kleurstoffen, reukstoffen, smaakstoffen, zoetmiddelen en stabiliseermiddelen bevatten.
15 Deze preparaten kunnen volgens elke gebruikelijke wijze wor den omgezet in preparaten met een langdurige werking of micro-capsules. Een of meer van de werkzame bestanddelen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen in een hoeveelheid van 0,1 - 99 gew.#, gewoonlijk Gi5 - 90 gew.# van de totale samen-20 stelling, in het preparaat aanwezig zijn·
In de preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen een of meer andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld niet-steroldale analgetics, anti-inflammatoire middelen zoals acetylsalicylzuur, indomethacine of fenylbutazon enz. samen met de werkzame bestand-25 delen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast voor een gecombineerde therapie.
De orale toediening is de meest gebruikelijke toedienings-methode, maar rectale toediening of transdermale toediening kan eveneens worden toegepast.
30 De dosis van het werkzame bestanddeel is gewoonlijk 1 - 3000 mg per dag voor parenterale toediening en 1 - 3000 mg per dag voor orale toediening, maar de dosis kan lager of hoger zijn dan de aangegeven dosis, afhankelijk van de leeftijd, het lichaamsgewicht, de aard van de ziekte of de mate van de sympto-35 men. In het geval van de toediening van betrekkelijk hoge dosis kan het worden aanbevolen de dosis over verschillende toedieningen te verdelen·
Het immunomodulerende middel volgens de uitvinding heeft een lage toxiciteit en kan in de therapie bijvoorbeeld worden ge-40 bruikt bij de volgende ziekten: auto-immuun-ziekten zoals chroni- 8301639 * % 6 ✓ ache reumatoïde arthritis, systemische lupus erythematodes (SLE), collageen-ziekte, enz.; allergische ziekten zoals astma, enz.; kanker; bacteriële infectie-ziekten en dergelijke.
In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toege-5 licht.
Voorbeeld I
Ethyl-p-aminofenylacetaati verbinding 1.
p-Aminofenylazijnzuur werd onder terugvloeikoeling verwarmd in 15 gew.# chloorwaterstofzuur in ethanol. Na verwijdering van 10 de ethanol door destillatie werd het residu geëxtraheerd met ethylacetaat en werd het extract achtereenvolgens gewassen met water, verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en water en gedroogd· Het ethylacetaat werd vervolgens afgedestilleerd, wat p-aminofenylazi jnzuurethylester gaf.
15 Voorbeeld II
Ethyl-2-(4-amino fenyl)pröpionaat: verbinding 2.
Na wassen van 30,3 g natriumhydride (suspensie van 30 gew.# in minerale olie) met n-hexaan werd het gesuspendeerd in 370 ml Ν,Ν-dimethylformamide en werd het onder koelen met ijs geroerd.
20 Hieraan werden druppelsgewijs 100 g (0,574 ®ol) diëthylmettylmstlonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd totdat de vorming van waterstof was opgehouden. Vervolgens werd een oplossing van 90,5 g (0,574 mol), p-chloornitrobenzeen in 145 ml N,N-dimethylformamide druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel Werd gedurende 10 uren 25 op een oliebad op 80°C verwarmd. Daarna werd het N,N-dimethyl- formamide onder verminderde druk afgedestilleerd en werd het residu geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met 5 gew.procents chloorwaterstofzuur en met een verzadigde oplossing van natriumchloride en gedroogd op watervrij 30 magnesiumsulfaat. Het ethylacetaat werd vervolgens onder vermin derde druk afgedestilleerd, wat 148 g ruw diëthyl-2-methyl-2-(4-nitrofenyl)malonaat gaf.
147 g Van het ruwe diëthyl-2-methyl-2-(4-nitrofenyl)-malo-naat werden opgelost in 600 ml ethanol en hieraan werd een oplos-35 sing van 42,4 g (0,846 mol) 93 gew.procents natriumhydroxide in 400 ml water toegevoegd en men liet de oplossing gedurende 3 uren hij 50°C reageren. Hierna werd aan het reactiemengsel 1 liter water toegevoegd en het gevormde olieachtige materiaal en een water bevattende laag werden gescheiden. De water bevattende laag 40 werd aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en ge- 8301639 7 · extraheert met ?00 ml ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride en gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat. Na affiltreren van het mag-nesiumsulfaat werd het ethylacetaat afgedestilleerd, wat 66,8 g 5 ruw 2-(2*-nitrofenyl)propionzuur gaf.
23,3 g Van het ruwe 2-(4-nitrofenyl)propionzuur werden opgelost in 100 ml van een oplossing van 22 gew.# chloorwaterstofzuur in ethanol en de oplossing werd gedurende 2 uren op een oliebad onder terugvloeikoeling verwarmd. Nadat de ethanol onder vermin-10 derde druk was afgedestilleerd, werd het residu geneutraliseerd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Na afdestilleren van ethylacetaat onder 15 verminderde druk werd het residu onderworpen aan chromatografie oversilicagel met als oplosmiddel chloroform, wat 55 g ethyl-2-(If-nitrofenyl)propionaat gaf.
**8,3 g (0,216 mol) ethyl-2-(2*-nitrofenyl)propionaat werden opgelost in 2*00 ml ethanol en de oplossing werd gedurende 6 uren 20 gehydrogeneerd met 1 g palladiumzwart-katalysator. De palladium-zwart-katalysator werd afgefiltreerd en de ethanol werd afgedestilleerd, wat 2*8,3 g van een olieachtig materiaal gaf. Het olieachtige materiaal werd onder verminderde druk gedestilleerd, wat 38,6 g ethyl-2-(2*-aminofenyl)propionaat als destillatiefrac-25 tie bij 122*-126°C/1-2 mm Hg gaf.
Voorbeeld III
Ethyl-2-(2*-aminofenyl)-2-methylpropionaat: verbinding 3·
Na wassen van 10,56 g (overeenkomend met 0,22 mol) natrium-hydride (suspensie van 50 gew.£ in minerale olie) met n-hexaan 30 werd het gesuspendeerd in 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide en werd het onder koelen met ijs geroerd. Een oplossing van 20,9 g (0,1 mol) ethyl-2*-nitrofenylacetaat in 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd onder koelen met ijs gedurende 1 uur en bij kamertemperatuur gedurende 35 2 uren geroerd. Na afdestilleren van Ν,Ν-dimethylformamide onder verminderde druk, extraheren met ethylacetaat en wassen met 5 gew.procents chloorwaterstofzuuroplossing en verder wassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride, werd de ethylacetaatlaag gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het ethylacetaat 2*0 werd onder verminderde druk afgedestilleerd, wat 20,33 g 8301639 '· 8 (0,086 mol) ethyl-2-methyl-2-( i*-nitr of enyDpropionaat (opbrengst: 86 %) gaf· 20,33 g Van de zo verkregen ester werd opgelost in 120 ml ethanol en gehydrogeneerd met 0,3 g palladiumzwart-katalysator.
-5 Nadat het palladiumzwart was afgefiltreerd en de ethanol was afgedestilleerd werd het residu opgelost in 5 gew.procents chloor-waterstofzuuroplossing en gewassen met ethylacetaat. De waterlaag werd geneutraliseerd met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gedroogd op watervrij na-10 triumsulfaat· Na afdestilleren van het ethylacetaat onder vermin derde druk werd het residu onderworpen aan een chromatografie met silicagel met chloroform als oplosmiddel, wat 8,31 g (0,0if mol) ethyl-2-(4-aminofenyl)-2-methylpropionaat (opbrengst: W? %) . gaf.
15 Voorbeeld IV
Ethyl-if-acetylaminofenylacetaat· verbinding k·
Aan 179,2 g (1 mol) ethyl-p-aminofenylacetaat werden 800 ml ethylacetaat toegevoegd en onder roeren werd bij kamertemperatuur een homogene oplossing bereid. Aan de oplossing werd een gemengde 20 oplossing van 103,if ml (1,05 mol) azijnzuuranhydride (96 gew.pro-cents) en 100 ml ethylacetaat toegevoegd en de oplossing werd gedurende 3 uren geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gewassen met een verzadigde oplossing van natrium-water stof carbonaat en met een verzadigde oplossing van natrium-25 chloride. Na drogen van de ethylacetaatlaag op watervrij magne-siumsulfaat werd ethylacetaat afgedestilleerd. Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat-n-hexaan, wat 206,6 g ethyl-if-acetyl-aminofenylacetaat gaf (opbrengst: 93,if #), smeltpunt 77 - 78°C.
30 Voorbeeld V
Ethyl-2-(if-acetylaminofenyl)-2-rmethylpropionaat: verbinding 5* 5,0 g Ethyl-2-(if-aminofenyl)-2-methylpropionaat werden opgelost in 50 ml ethylacetaat en 2,5 ml azijnzuuranhydride werden druppelsgewijs onder roeren toegevoegd en de oplossing werd nog 35 onder dezelfde omstandigheden gedurende 3 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchloride en de ethylacetaatlaag werd gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het ethylacetaat werd onder verminderde druk af-ifO gedestilleerd en het residu werd herkristalliseerd uit ethylace- 830 1 63 9' 9
taat-n-hexaan, wat 4,61 g ethyl-2-(4-acetylaminofenyl)-2-methyl-propionaat gaf (opbrengst: 76 ¢), smeltpunt 76,0 - 76,5°C. Voorbeeld VI
Ethyl-4-(isobutyrylamino) fenylacetaat.: verbinding 6» 5 10 g Ethyl-4-aminofenylacetaat werden opgelost in 100 ml benzeen en hieraan werden 25 ml water toegevoegd· Aan deze oplossing werden gelijktijdig onder roeren in verloop van 15 minuten een oplossing van 6 g isobutyrylchloride in 20 ml benzeen en een oplossing van 2,4 g 93 gew.procents NaOH in 25 ml water toege-10 voegd» Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het reactiemengsel gedurende 3 uren geroerd en gedurende een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Na afscheiden van de benzeenlaag, wassen hiervan met 1 N HCl-oplossing en vervolgens wassen met een verzadigde oplossing van natriumchlpride, werd de benzeenlaag ge-15 droogd op watervrij natriumsulfaat. Na afscheiden van het natrium-sulfaat door filtratie werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd en werd het residu opgelost in 30 ml benzeen en gekristalliseerd uit 90 ml n-hexaan. De gevormde kristallen werden afgescheiden door filtratie en bij een temperatuur beneden 20 60°C onder verminderde druk gedroogd, wat 12,3 g ethyl-4-(iso- butyrylamino)fenylacetaat gaf (opbrengst: 88,3 ¢), smeltpunt 92,5 - 93*5°C.
Voorbeeld VII
Ethyl-4-(n-butyrylamino)fenylacetaat: verbinding 7· 25 Volgens voorbeeld VI werden 10 g ethyl-4-aminofenylacetaat op soortgelijke wijze omgezet met 6 g n-butyrylchloride en na een behandeling werden 8,5 g 4-(n-butyrylamino)fenylacetaat verkregen, smeltpunt 72,5 - 73,5°C.
Voorbeeld VIII
30 Ethyl-4-(4-oethylbenzoylamino)fenylacetaat: verbinding 8.
10 g Ethyl-4-aminofenylacetaat werden opgelost in 120 ml benzeen en hieraan werden vervolgens 25 ml water toegevoegd· Aan deze oplossing werden druppelsgewijs onder roeren in verloop van 15 minuten gelijktijdig een oplossing van 8,$ g p-toluylchloride, 35 opgelost in 20 ml benzeen, en een oplossing van 2,4 g 93 gew.procents NaOH, opgelost in 25 ml water, toegevoegd. Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd de oplossing gedurende 3 uren geroerd en gedurende een nacht bewaard. Na toevoegen van 200 ml ethylacetaat werd de olielaag afgescheiden, gewassen met 40 1 N HCl-oplossing en met een verzadigde oplossing van natrium- 8301639 10 chloride en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu herkristalliseerd met benzeen-n-hexaan, wat 12 g ethyl-i+-(4-methylbenzoylamino)fenyl-acetaat gaf.
5 Voorbeeld IX
Ethyl-2-(4-acetylaminofenyl)propionaat; verbinding 9·
Aan 10 g (0,0517 mol) ethyl-2-(i*-aminofenyl)propionaat werden onder roeren 50 ml ethylacetaat toegevoegd en aan deze oplossing werd .een gemengde oplossing van 5*81 g azijnzuuranhydride 10 en 10 ml ethylacetaat druppelsgewijs toegevoegd en werd gedurende 5 uren geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactie-mengsel gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwater-stofcarbonaat en met een verzadigde oplossing van natriumchloride. Nadat de ethylacetaatlaag was gedroogd op watervrij magnesium-15 sulfaat, werd het ethylacetaat onder verminderde druk afgedestilleerd· Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat-n-hexaan, wat 10,3 g ethyl-2-(lf-acetylaminofenyl)propionaat gaf (opbrengst: 85 Jé), smeltpunt 9*f»5 - 95,5°C.
Voorbeeld X
20 lf-Acetylaminofenylaceitaat: verbinding 10.
Aan 110,6 g (0,5 mol) ethyl-lf-acetylaminofenylacetaat werden 500 ml water toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd» Aan de oplossing werden 300 ml 2 N NaOH toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren geroerd.
25 Na voltooiing van de reactie werd het reactiesysteem gekoeld met ijs en werden kristallen gevormd door toevoeging van 100 ml 20'gew.procents chloorwaterstofzuuroplossing. Na roeren gedurende 30 minuten onder kcëLen met ijs werden de gevormde kristallen verzameld door filtratie, gewassen met koud water en gedroogd, wat 30 93*6 g 4-acetylaminofenylazijnzuur gaf (opbrengst: 96,8 #)» smeltpunt 173 - 175°C.
Voorbeeld XI
2-(if-Acetylaminofenyl)-2-methylpropionzuur: verbinding 11.
3,87 g Ethyl-2-(lf-acetylaminofenyl)-2-methylpropionaat wer-35 den opgelost in een gemengde oplossing van 16,6 ml 2 N natrium-hydroxide-oplossing en 30 ml ethanol en de oplossing werd gedurende 8 uren bij 50°C geroerd. Na afdestilleren van de ethanol onder verminderde druk werd de water bevattende laag geëxtraheerd met ether en niet-gereageerde materialen werden verwijderd. Nadat ifO de water bevattende laag was aangezuurd met geconcentreerd 8301639 « 11 chloorwaterstofzuur werden de gevormde kristallen verzameld door filtratie, gewassen met water en herkristalliseerd uit aceton-water, wat 2,15 g 2-(4-acetylaminofenyl)-2-methylpropionzuur gaf (opbrengst: 62 %)f smeltpunt 169,7 - 170,8°C.
Voorbeeld XII
Volgens voorbeeld X werden de volgende carbonzuren verkregen door hydrolyseren van een met het carbonzuur overeenkomend ethylcarbonaat: 2 - (2f-ac e t ylamino f enyl) pr opionzuur : verbinding 12 4-isobutyrylaminofenylazijnzuur : verbinding 13
If-n-butyrylaminofenylazijnzuur : verbinding 14 lf-(if-methylbenzoylamino)fenylazijnzuur : verbinding 15
Voorbeeld XIII
Effect op plaque-vormende cellen in de milt tegen schape-erythrocyten bij muizen.
Balb/c muizen van 5 weken oud werden intraveneus geimmuni- g seerd met 1 x 10 schape-erythrocyten/muis. Per groep werde 5 muizen gebruikt* Het geneesmiddel werd gedurende 4 dagen vanaf de dag waarop de muizen waren geimmuniseerd oraal toegediend.
De muizen werden op de vijfde dag gedood en de aantallen plaque-vormende cellen (PFC) in de milt tegen schape-erythrocyten werden bepaald volgens de gewijzigde methode van Fujiwara van de methode van Cunningham ["Method in Immunological Experiment A", uitgegeven door de Japanse maatschappij voor Immunologie, bladzijde 1272 (1974)].
De resultaten worden weergegeven in de tabel A en B.
Tabel A
Geneesmiddelen Dosis PEC (X 2.5000/milt) % (mg/kg) gemiddelde waarde controle ± standaardfout fysiologische zoutoplossing - 64, 2 - 5,66 verbinding 10 30 116,4- 8,64** 181 verbinding 10 100 107,2 i 10,5** 167 verbinding 10 300 82,2-7,0 128 ** P < 0,01 t 8301639 12
Tabel B
Geneesmiddelen Dosis PFC (X 3.125/milt) % (mg/kg) gemiddelde waarde controle ± standaardfout fysiologische zoutoplossing - 66,b - 3,6 verbinding 1 30 89,½ - 10,½ 133 verbinding 1 100 60,6 i 8,6 91 verbinding 1 300 82,0 - 5»2 * 123 * P < 0,05
Voorbeeld XIV
Effect op door schape-'Srythrocyten geïnduceerde "delayed-type"-hypergevoeligheid.
40 ,ul schape-erythrocyten, ingesteld op een concentratie 5 van 1 x 10V2f0yUl werden subcutaan geïnjecteerd in de rechter voetzool van muizen (ddY met een gewicht van 25 - 30 g) en het geneesmiddel werd ½ opeenvolgende dagen met inbegrip van de dag, waarop de schape-erythrocyten waren toegediend, oraal toegediend. Op de ifde dag vanaf de dag van de toediening van schape-10 erythrocy.ten, werden ^^ul schape-erythrocyten, ingesteld op een concentratie van 5 x 10 /l+Qja.1, subcutaan in de linker voetzool geïnjecteerd. Na 2b uren werden zowel de dikte van de rechter als van de linker voetzool gemeten. Zwelling van de voetzool tengevolge van de delayed-type-overgevoeligheid werd gemeten als 15 het verschil tussen de dikte van de rechter en linker voetzool.
De zwelling van de voetzolen van de groep, waaraan het geneesmiddel werd toegediend, werd vergeleken met die van de groep, waaraan fysiologische zoutoplossing werd toegediend (controlegroep). De resultaten worden weergegeven in tabel C.
8301639
X
13 ' *
Tabel C
Geneesmiddelen Dosis (mg/kg) % Zwelling wan de voet zool ten opzichte van de controle fysiologische zoutoplossing - - azathioprine 100 if 9,0** verbinding 10 30 77»0* 100 85,7 300 ?1,6** verbinding 16 30 78,5** 100 81,4 300 90,8 verbinding 1 30 79,8* 100 * 85,9 300 77,9* verbinding if 30 91,5 100 93,8 300 . 68, if* * P < 0,05 ** P < 0,01
Voorbeeld XV
Effect op door gemethyleerde menselijke albumine geïnduceerde ndelayed-type,,-overgevoeligheid.
100^ul oplossing in water van 0,25 gew.# gemethyleerde 5 menselijke albumine werden subcutaan geïnjecteerd in C3H muizen van 5 weken oud· Het geneesmiddel werd gedurende if opeenvolgende dagen met inbegrip van de immunisatie-dag oraal toegediend. Op de ifde dag vanaf de immunisatiedag werden 25^ul van een oplossing in water van 0,1 gew.# gemethyleerde menselijke albumine subcu-10 taan in de voetzool geïnjecteerd. Na 2if uren werden de dikte van de linker en rechter voetzool gemeten en de zwelling van de voetzool tengevolge van de delayed-type-overgevoeligheid werd uitgedrukt als het verschil tussen de dikte van de linker en de rechter voetzool. De zwelling van de voetzool van de groep, waaraan 15 het geneesmiddel was toegediend, werd vergeleken met die van de groep, waaraan een fysiologische zoutoplossing was toegediend.
De resultaten worden weergegeven in tabel D.
8301639 14
Tabel D
Geneesmiddelen Dosis Zwelling van de voet- % (rag/kg). zool (x 0,01 mm) controle gemiddelde waarde ± standaardfout PROEF 1 fysiologische zoutoplossing - 63,3-1,6 verbinding 10 300 44,5 - 1,6** 70,3 verbinding 6 30 59,0 - 1,8 93,2 100 55,6 ± 1,2** 87,8 300 56,8 - 2,2* 89,7 verbinding 13 30 57,2-1,9* 90,4 100 58,2 ί 1,9 91,9 300 58,5 ί 2,if 92,if verbinding 15 30 54,2 ί 1,7** 85,6 100 56,7 - 1,8** 89,6 300 57,4 i 1,5* 90,7 PROEF 2 fysiologische zoutoplossing - 58,if -1,6 azathioprine 100 if 1,If* - 1,5** 70,9 verbinding 10 30 if 6,1 i 1,7** 78,9 100 if1,8 t 2,5** 71,6 300 if2,3 i 1,8** 72,if verbinding 12 30 54,5 - 1,7 93,2 100 52,1 t 1,5* 89,2 * 300 52,if - 1,9* 89,7 verbinding 9 30 51,4-1,8** 88,0 100 55,3 i 2,0 94,7 300 56,0 i 2,0 95,9 verbinding 11 30 54,5 - 1,7 93,3 100 55,4 - 1,8 94,9 300 51,3 i 2,3* 87,8 verbinding 14 30 50,9 - 2,0** 87,2 100 51,8 i 1,4** 88,7 300 56,7 ί 1,5 97,1 830 1 63 9 ' ;
Tabel D (vervolg)
Geneesmiddelen Dosis Zwelling van de voet- % (mg/kg) zool (x 0,01 mm) controle gemiddelde waarde t standaardfout PROEF 3 fysiologische zoutoplossing - 6ifT 0 - 1,7 verbinding 16 30 57,2 i 2,8* 89,4 100 62,6 ± 3»1 97,8 300 50,7 i 2,3** 79,2 verbinding 4 30 48,3 £ 2,6** 75,5 100 49,4 - 3,5** 77,2 300 56,5 * 2,9* 88,3 * P < 0,05 ** p < 0,01
Voorbeeld XVI
Effect op adjuvans-arthritis bij ratten.
Proeffflethode
Per groep werden 10 mannelijke Spraque Dawley ratten van 5 8 weken oud gebruikt en 0,6 mg/0,05 ml mycobacterium butyricum, gesuspendeerd in vloeibare paraffine, werden intradermaal in de palm van de rechter achterpoot gebracht.
1 mg/kg - 125 mg/kg van verbinding 10 werden gedurende 27 dagen vanaf de dag, voorafgaande aan de injectie met het adju-10 vans, toegediend en het volume van de palm werd gemeten.
Resultaten
Vanaf ongeveer de 10de dag na de injectie met adjuvans verscheen de zogenaamde secundaire inflammatie. Dit bleek uit het zwellen van de poot, waarin een adjuvans was geïnjecteerd en ook 15 uit het zwellen van de poot, waarin geen adjuvans was geïnjecteerd, en uit knobbels op de oorschelpen, staart en poten.
Met betrekking tot deze secundaire inflammatie bleek verbinding 10 in het bijzonder in een lage dosis een remmende activiteit te bezitten.
20 Aangezien de remmende activiteit van verbinding 10 zeer ge ring was ten opzichte van de primaire inflammatie tengevolge van de direkte werking van het adjuvans, worden de veranderingen van de relatieve zwelling van de poot (%) ten opzichte van die op de 9de dag weergegeven in fig. 6.
25 De horizontale as geeft het aantal dagen aan dat is ver- 8301639 16 streken na injectie met het adjuvans en de vertikale as geeft de relatieve zwelling ($>) aan ten opzichte van die op de 9de dag· Voorbeeld XVII Acute toxiciteit.
Het geneesmiddel werd gesuspendeerd in 3 gew.procents »»Tween-80H en de suspensie werd oraal of intraperitoneaal in de in tabel E weergegeven dosis aan muizen toegediend (ddY met een gewicht van 20 - 25 g)· De sterfte van de met geneesmiddel behandelde muizen op de 7de dag na de toediening worden weergegeven in tabel E.
Tabel E
Geneesmiddelen Dosis Toedienings- Aantal dode muizen/ (mg/kg) wegen /aantal gebruikte muizen_ verbinding 6 5·000 oraal 1/5 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 13 5.000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 1/5 verbinding 15 5·000 oraal 5/5 1.000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 5/5 300 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 12 5*000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 9 1.500 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 11 5.000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 14 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 10 5.000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 0/5 verbinding 1 3.000 oraal 0/5 1.000 intra-peritoneaal 1/5 8301639
Claims (4)
1. Immunomodulerend middel, gekenmerkt door een gehalte aan een fenylazijnzuurderivaat met de formule 1, waarin 0 1 5n 5 5. een waterstofatoom of λ C- voorstelt, waarin B een alkyl- groep met 1-6 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, 2 5 R en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstellen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofato-10 men voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
2. Immunomodulerend middel volgens conclusie 1, gekenmerkt door een gehalte aan een verbinding met de formule 2 - 13 of een farmaceutisch* aanvaardbaar zout ervan· 15
3· Werkwijze voor het behandelen van door immunoreactie veroorzaakte ziekten, met het kenmerk, dat men een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 of een farmaceutisch zout ervan in combinatie met een of meer farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels 20 toedient.
4· Geneeskundige toepassing van fenylazijnzuurderivaten met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, als.zodanig of in combinatie met excipiëntia voor de behandeling van een patient, die immunomodulatie behoeft· ***** i|t 8301639 i l JL R1N. fkf ?C00R H3C-t>rC00H H3g™-<^.C.COOH H \ —/ R3 H H k L· o _ Η o H HSc2CN~(^Jy-C-COOCH3 (ch3) 3C-C-N-(^~~^)-g-CoqH Η H H L 1 H „ H H2N-v3-C-.cooc2H5 h2N-<^_J)-C-C00H Η H a ft H3C<)-c-h^-Cooh 0^>fcoocH3 H Ë 11 H 0' _^ C-COOH H3C-C-COOH -^-5-04 β. B, CH2-COOC2H5 O H CCHj) 2CE-L-fy CH3 <CH2) '^HÖ'f00003^ 8301639 k R2 C-C00R4 H2N-C/ R3 15. R2 5 “ /TV- f coor4 RS-C-NH-// ^3 8301639
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57078893A JPS58194814A (ja) | 1982-05-11 | 1982-05-11 | 免疫調節作用を有する薬剤 |
JP7889382 | 1982-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8301639A true NL8301639A (nl) | 1983-12-01 |
Family
ID=13674488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8301639A NL8301639A (nl) | 1982-05-11 | 1983-05-09 | Immunomodulerend middel. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4720506A (nl) |
EP (1) | EP0094599B1 (nl) |
JP (1) | JPS58194814A (nl) |
AT (1) | ATE26212T1 (nl) |
BE (1) | BE896712A (nl) |
CH (1) | CH656800A5 (nl) |
DE (2) | DE3317107A1 (nl) |
FR (1) | FR2526659B1 (nl) |
GB (1) | GB2124077B (nl) |
IT (1) | IT1200011B (nl) |
NL (1) | NL8301639A (nl) |
SE (1) | SE8302694L (nl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8522186D0 (en) * | 1985-09-06 | 1985-10-09 | Erba Farmitalia | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives |
US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
US6037376A (en) * | 1991-10-21 | 2000-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for therapy of cancer |
US5635532A (en) * | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
WO1994000135A1 (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Shapiro Howard K | Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases |
AU698881B2 (en) * | 1994-05-11 | 1998-11-12 | Howard K. Shapiro | Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases |
AU2629795A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase |
PT1642885E (pt) * | 2000-08-29 | 2009-12-17 | Biocon Ltd | Utilização de uma composição farmacêutica contendo um derviado de ácido para-aminofenilacético para o tratamento de estados inflamatórios do tracto gastrointestinal |
GB0113366D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Ks Biomedix Ltd | Composition |
US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
ITMI20012434A1 (it) * | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
WO2005084658A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Arakis Ltd. | Derivatives of actarit and their therapeutic use |
EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
GB0423927D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Arakis Ltd | The treatment of IBD |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
EP2396082B1 (en) | 2009-02-16 | 2013-07-31 | Nogra Pharma Limited | Methods for treating hair related conditions |
EP2811993B1 (en) | 2012-02-09 | 2019-10-09 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
NZ631049A (en) | 2012-04-18 | 2017-02-24 | Nogra Pharma Ltd | Methods of treating lactose intolerance |
CN106278925B (zh) * | 2016-08-08 | 2019-01-25 | 平光制药股份有限公司 | 一种对乙酰氨基苯乙酸的制备方法 |
US11905232B2 (en) | 2019-02-08 | 2024-02-20 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL133740C (nl) * | 1965-04-08 | |||
GB1082466A (en) * | 1965-06-29 | 1967-09-06 | Smith & Nephew | 2-benzamidophenylalkanoic acid derivatives and their preparation |
DE2034240C2 (de) * | 1968-03-27 | 1982-12-02 | CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel | Isoindolinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung |
US3641040A (en) * | 1968-03-27 | 1972-02-08 | Ciba Geigy Corp | Tertiary amino phenyl acetic acids |
DE1913742A1 (de) * | 1968-03-27 | 1969-10-09 | Ciba Geigy | Tertiaere aliphatische Aminosaeuren |
FR2193579A2 (en) * | 1972-07-25 | 1974-02-22 | Bouchara Emile | Para amino phenyl acetic acids - analgesics and antiinflammatories, prepd. by alkylation of prim amino acid |
US3997669A (en) * | 1972-12-26 | 1976-12-14 | Ciba-Geigy Corporation | Tertiary aminoacids |
JPS5572167A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Pyridylaminophenylacetic acid derivative and its preparation |
-
1982
- 1982-05-11 JP JP57078893A patent/JPS58194814A/ja active Granted
-
1983
- 1983-04-27 GB GB08311536A patent/GB2124077B/en not_active Expired
- 1983-05-09 FR FR8307714A patent/FR2526659B1/fr not_active Expired
- 1983-05-09 NL NL8301639A patent/NL8301639A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-10 CH CH2560/83A patent/CH656800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 IT IT21018/83A patent/IT1200011B/it active
- 1983-05-10 BE BE0/210741A patent/BE896712A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 EP EP83104602A patent/EP0094599B1/en not_active Expired
- 1983-05-10 SE SE8302694A patent/SE8302694L/ not_active Application Discontinuation
- 1983-05-10 DE DE19833317107 patent/DE3317107A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-10 AT AT83104602T patent/ATE26212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 DE DE8383104602T patent/DE3370585D1/de not_active Expired
-
1987
- 1987-05-04 US US07/045,161 patent/US4720506A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58194814A (ja) | 1983-11-12 |
JPH0211568B2 (nl) | 1990-03-14 |
EP0094599B1 (en) | 1987-04-01 |
FR2526659A1 (fr) | 1983-11-18 |
DE3317107A1 (de) | 1983-11-24 |
SE8302694D0 (sv) | 1983-05-10 |
BE896712A (fr) | 1983-11-10 |
GB2124077B (en) | 1986-12-03 |
EP0094599A1 (en) | 1983-11-23 |
DE3370585D1 (en) | 1987-05-07 |
GB8311536D0 (en) | 1983-06-02 |
US4720506A (en) | 1988-01-19 |
GB2124077A (en) | 1984-02-15 |
IT8321018A0 (it) | 1983-05-10 |
IT1200011B (it) | 1989-01-05 |
FR2526659B1 (fr) | 1986-07-04 |
SE8302694L (sv) | 1983-11-12 |
ATE26212T1 (de) | 1987-04-15 |
CH656800A5 (de) | 1986-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8301639A (nl) | Immunomodulerend middel. | |
JPS63264442A (ja) | リポキシゲナーゼ阻害性化合物 | |
CA1167047A (fr) | Benzodioxanne l,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
CH660737A5 (fr) | Derives de la carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces composes. | |
CA1124256A (fr) | Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparation | |
EP0643701B1 (fr) | Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique | |
EP0062596B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2508033A1 (fr) | Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses | |
FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
EP0286643A1 (en) | PHARMACEUTICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF GLUTAMINE AND ASPARAGIC ACIDS. | |
LU81565A1 (fr) | Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2553663A1 (fr) | Derives du 1,2-dithiolanne, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
FR2503140A1 (fr) | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
FR2708611A1 (fr) | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. | |
FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0057141B1 (fr) | Esters d'halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments | |
FR2581643A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques utiles dans le domaine de l'urologie, contenant de l'acetoxy-1 methyl-2 ((piperidino)-2 ethoxy)-4 (methyl-1 ethyl)-5 benzene ou l'un de ses sels | |
CH627750A5 (fr) | Derives de la benzophenone, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. | |
EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2696456A1 (fr) | Dérivés de dihydro-1,2 oxo amino-3 quinoxalines, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
FR2578845A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide thiophene acetique, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2550532A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |