JPS58177987A - チオクロマン類の改良製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、後記反応式で示されるように、ウオルフーキ
シニナー還元法（Ｗｏｌｆｆ−ＫｉｓＧｍｅｒ　ｒ＋５
ｌｕａｔｉｏｎ）Ｋよジチオクロマン類を製造する既知
の方法の改糞技術を提供することにある。その目的とす
るところは、簡単な操作で高純度かつ高収率でチオクロ
マン類を製造することにある。すなわち本発明は、一般
式（１） ０ で表わされるチオクロマン−４−オン化合物と抱水ヒド
ラジンとを低沸点アルコール中で反応させて一般式（１
） で表わされるヒドラゾチオクロマン化合物となし、つい
でこの反応液をあらかじめ１２０〜１５０℃に加熱して
おいたアルカリ剤を含む高沸点アルコール溶液中に滴下
して一般式 で表わされるチオクロマンとなし、引き続いてベンゼン
ま九はトルエンによシ高沸点アルコール中から抽出する
ことを特徴とする高純度チオクロマン類の改良製法に関
する。

ただし、上記各式中でＲは低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、そしてｎは１ｔたは２の整数を示す
。

本発明によって得られるチオクロマン類は、医薬品の中
間体をはじめとし、各種工業用薬品の中間体として有用
である。このうちで、特に６−メチルチオクロマンは降
圧利尿剤として有効な６−メチル−７−スルホンアミド
チオクロマン−１，１−ジオンの合成中間体として極め
て有用である。

これまで、チオクロマン類の製造法としては、次式で示
したように、チオクロマン−４−オン（Ｉ′）をウオル
フーキシュナー還元法によ）得る方法が知られている。

この方法は、チオクロマ　　　゛ノー４−オン（１’）
、ヒドラジンおよびアルカリ剤をジエチレングリコール
などの高沸点アルコール類を溶媒として１００〜１９０
℃の高温に加熱反応せしめることＫよ）製造するもので
ある。

しかしながら、この方法では反応中に分解を伴い、収率
が極度に低いことが欠点であつ九。このような欠点を改
良する方法として、欠配反応式で示されるように、特開
昭５４−１００３９３号公報においては６−メチルチオ
クロマノンとヒドラジンとを嵩沸点アルコール中で１０
０℃以下の温度条件で反応させてヒドラゾ−６−メチル
チオクロマンを得、ついで反応液にアルカリ剤を添加し
％　１００℃以上の高温条件下で反応させて該ヒドラゾ
−６−メチルチオクロマンを分解させることによシロー
メチルチオク日マンを得る方法が開示されている。この
方法においてもヒドラゾンを分解するときく窒素ガスが
発生して急激な突沸が起シやすく、また高沸点アルコー
ルの回収問題など工業的規模で実施するには満足のゆ（
製法とはいえない。

反応式 従来法（特開昭５４−１００３９３号公報記載の方法）
本発明 〔ただし１）式化合物をアルカリ剤溶液中に滴下する〕
本発明者らは、このような事情に艦みて鋭意研究し、そ
の結果本発明を完成した。すなわち、本発明は特開昭５
４−１００３９３号公報に記載されたと同様のウオル７
−キシュナー還元法によるチオクロマン類の製造法であ
るが、本発明ではこの方法にさらに改良を加え念もので
ある。

まず、チオクロマン−４−オン類（１）のヒドラゾン化
反応を従来の高沸点アルコールに代えて低沸点アルコー
ル中で行い、しかる後に従来のように反応液に固体状の
アルカリ剤を加えて加熱し反応させるのではなく、アル
カリ分解剤を溶解したりエチングリコールなどの高沸点
アルコール溶液中にヒドラゾチオクロマン類（Ｈ）を含
む低沸点アルコール溶液を滴下することによ九チオクロ
マン類（至）を収率よ〈製造できる。しかも、本発明で
は、ヒト２シン類（幻を分解する反応を制御することが
極めて容易であるために、窒素ガスの発生による突沸を
起むすこともなく、安全な方法となりうる。さらに１反
応終了俵は、生成物であるチオクロマン＠（４）のみを
溶解する不活性溶媒すなわちベンゼンまたはトルエンを
用いて抽出するために、ジエチレングリコールなどの高
沸点アルコールおよび触媒のアルカリはそのまま系内に
残り、再び次の分解反応に用いることができる。したが
って、本発明の製造法ではチオクロマン類（至）を連続
化反応により製造することができる。これに対して従来
法では高沸点アルコールを蒸留などの操作によシ回収精
製しなければ次の反応に使用できなかつ九。

しかも、従来法では（■′）式化合物を含む反応液を水
に加えてアルカリを酸で中和した後にトリクレン（トリ
クロルエチレン）などの溶媒で抽出してい九が、この方
法では反応時生成する不純物が抽出溶媒中に混合してく
るという欠点があった。しかしながら、本発明の方法に
よれば、不純物は高沸点アルコールに残シ、ベンゼンま
九はトルエンに抽出されないために高純度でかつ９０％
以上の高収率でチオクロマン類（至）を得ることができ
る。

以上のように１本発明は、従来の製法を安全性、操作性
（連続性）および８Ｍ効果などの諸点で著しく改良する
ことができたのである。

本発明のチオクロマン類の製造法をより詳しく説明する
と次のとお夛である。まず、低沸点アルコールとしては
、メタノール、エタノール、インプロパツール、第２級
ブタノールなどの沸点の比較的低いアルコールが用いら
れる。この場合、次のアルカリ剤による分解反応時に１
２０〜１５０℃の反応温度で容易に留出するものがよい
。そして、この留出した低沸点アルコールはそのまま次
の反応に用いることができる。また、（１１式のヒドラ
ゾチオクロマン類のアルカリ分解剤としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのほかに、ナトリウムメチ２
−ト、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ードが用いられる。ま次、高沸点アルコールとしては、
ウオル７−キシュナー還元に一般的に用いられる溶媒１
例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、ト
リエチレングリコールなどを用いることができる。

ヒドラゾン化反応はそれぞれの溶媒の沸点温度で行うが
、徒処理を容易とする九めには沸点１００℃以下で行う
のが望ましい。この反応はいずれの溶媒を使用しても約
２時間位で完結する。

ま九、この反応によシ生成し７たヒドラゾチオクロマン
類（ＩＩ）をアルカリ剤によってチオクロマン類（至）
Ｋ分解する反応は、１００〜１９０℃好ましくは１２０
〜１５０℃に加熱しておいたアルカリ分解剤を溶解して
おいた高沸点アルコール溶液中に該ヒドラゾチオクロマ
ン類（ＩＩ）の低沸点アルコール溶液を滴下することに
よ）円滑に反応は行われる、この反応が進行するにとも
ない、窒素が徐々に発生すると同時にヒドラゾン化反応
に用いた溶媒の低沸点アルコールが留出するので冷却器
を通して回収する。この回収溶媒はそのまま次の反応に
使用される。このような分解反応によシ、目的とするチ
オクロマン類（至）が高沸点アルコール中にほぼ定量的
に生成する。このチオクロマン類（至）を高収率で回収
するには、ベンゼンまたはトルエンを加えてチオクロマ
ン類（１）を抽出すればよい。この抽出に際して、反応
不純物はほとんど高沸点アルコール中に留まるために、
抽出溶媒のベンゼンｔａはトルエンを留去すればほとん
ど不純物を含まない高純度チオクロマン類（資）を得る
ことができる。

なお、ベンゼンま次はトルエンによ）抽出された後のア
ルカリ分解剤を含んだ高沸点アルコール溶液は、再びヒ
ト２シン類（１）のアルカリ分ベンセンまたはトルエン
によって抽出されたチオクロマン＠（２）を含有する溶
液は、そのまま水洗後に溶媒を留去すれば高純度品が得
られ、真空蒸留などによシさらに精製することができる
。

以上の点から本発明のチオクロマン類の製造法は、工業
的規模で実施する上で非常にすぐれ九方法である。

次に１本発明の実施例を示すが、本発明は実施例のみに
限定されることはない。

ロマンー４−オン２６７．５７１（１５モル）を仕込み
、メタノール４００ばで溶解する。そこへ８０−抱水ヒ
ドラジン１４１Ｆ（２，２５モル）を加え徐徐に加熱し
て６５℃で２時間還流してヒト２シン化反応を行う。ま
た別に蒸留器をつけた２Ｉ容量の四頚フラスコにジエチ
レングリコール１１および水酸化ナトリウム１２０ｊｌ
ｌ　（５モル）を仕込み、１３０ｕｉで加熱する。これ
にヒトリシン化反応液を１３０ＣＫ保ちながら徐々に滴
下する。ｆＮ下終了後３時間後押し反応を行って反応を
完結させる。

反応液を室温に冷却し念後、１回あ九夛トルエン７００
ｄを使用して２回抽出し、得られたトルエン層を水洗し
念後にトルエンを留去すると。

６−メチルチオクロマンが２５５．１ｐ（粗収量）得ら
れた〔収率（Ｙ）１０５．５％、純＆（Ｐ）９＆７＊）
。これをさらに真空蒸留すると同じ化合物が２２″１１
ｔの量で得られ之〔純度（Ｐ）　９９．８％、収率（ｙ
）　９２．２チ、純品換算収率９２　ｑｂ　（ＹＰ）、
ｂ　、ｐ、　８０　’Ｃ／　５”Ｅｇ。

−メチルチオクロマンー４−オン２ｏ６ｐ（１モル）を
インプロパツール４００ｄ　Ｋ溶解スる。そこへ抱水ヒ
ト２ジン１２５ｐ（２モル）を加えて加熱し、８５℃で
２時間反応する。ま九、別に蒸留器をつけた２Ｉ容量の
四頚フラスコにジエチレングリコール８００−および水
酸化カリウム１１２．２Ｆ（２モル）を加えて１５ｏ′
ｃｔで加熱し、この中に先に反応させたインプロパツー
ル溶液を徐々に滴下する。滴下終了後４時間後押し反応
を行って反応を完結させる。

反応液を室温に冷却し念後、１回あた夛トルエン５００
ｄを使用して２回抽出し、得られたトルエン層を水洗し
た後にトルエンを留去すると６−エチル−８−メチルチ
オク四マンカ１９ａ５Ｐ（粗収量）得らｔＬｆｔｃ収率
（Ｙ）１０１！、純度（Ｐ）ｑｈａ％〕、これをさらに
真空蒸留すると上記化合物が１７５．７Ｆの量で得られ
九〔純度（Ｐン９９６−１収率（Ｙ）９ｔ４１純品換算
収率（ＹＦ）　９１　％、ｂ、ｐ、　１６５．５１ノ容
量の１頚フラスコに、８−メチルチオクロマン−４−オ
ン４４６Ｆ　（α２５モル）を１００−のエタノールに
溶解し、８０チ抱水ヒドラジン２３．５Ｆ　（０６８モ
ル）を加えて徐々に加熱して８０℃で２時間還流し、ヒ
ドラゾン化反応を行う、これとは別に、蒸留器をつけた
１ｊ容量の１頚フラスコにトリエチレングリコール２６
０ｄおよびカリクムエチラート４２．ＩＰ（α５モル）
を１４０℃に加熱してシき、この中に先に反応させたエ
タノール溶液を徐々に滴下する０滴下終了彼６時間後押
し反応を行って反応を完結させる。

反応液を室温に冷却し九彼、１回あたりベンゼン１００
ｄで２回抽出し、得らｎたベンゼン層を水洗した後ベン
ゼンを留去すると８−メチルチオクロマンが４２．７Ｆ
　（粗収量）得られた〔収率（Ｙ）１０４１％、純度（
Ｐ）９ｘ２％）。仁れをさらに真空蒸留すると上記化合
物が３７．９　Ｐの量で得られた〔純度（Ｐ）　９９．
７　％％収率（Ｙ）９２．２−１純ａｍ算収率（ＹＰ）
　９１９％、ｂ、ｐ、　１４９〜１５０℃／１４ｍｍＢ
ｇ　）。

１１容量の１頚フラスコに、６−メドキシチオクロマン
ー４−オン３ａ９Ｆ　（α２モル）を８０−のメタノー
ルに溶解し、８〇−抱水ヒドラゾンＮＬ８Ｐ（α３モル
）を加えて徐々に加熱して６５℃で２時間還流してヒト
２シン化反応を行う、これとは別に１蒸留器をつけた１
ノ容量の１頚フラスコにトリエチレングリコール２００
ｄおよびナトリウムメチラート２ｔ６ｐ（（１４モル）
を１２０℃に加熱しておき、この中に先に反応させたメ
タノール溶液を徐々に滴下する１滴下終了後ろ時間後押
し反応を行って反応を完結させる０反応液を室温に冷却
し九彼、１回あたシベンゼ／８０ｙｄで２回抽出し、得
られたベンゼン層を水洗した後にベンゼンを留去すると
６−メトキシチオクロマンがｇｚ、ｏｐ（粗収量）得ら
れた〔収率（Ｙ）　１０２．６　ｅｓｓ純度（Ｐ）９２
．８％’）。これをさらに真空蒸留すると上記化合物が
３五１Ｆの量で得られた（純度（巧９９．１−、収率（
Ｙ）　９１８チ、純品換算収率（ＹＰ）　９１　％、　
ｍ、ｐ、　１１６〜１１７℃〕。

−メチルチオクロマン−４−オン１０３Ｆ（α５モル）
、８０ｓ抱水ヒドヲジｙ　６２．５Ｆ　（１％／’　）
　ｓジエチレングリコール４００−および水酸化カリウ
ム５＆ＩＰ　（１モル）を仕込み、徐ＡＫ加熱して、１
３５℃で５時間反応させる。その後、この反応液を１１
の氷水中に注ぎ入れ、これにベンゼン５００ｄを加えて
ベンゼン層を分取する。水洗した後ベンゼンを留去する
と６−エチル−８−メチルチオクロマンが７α８Ｐ（粗
収量）得られ九〔収率（η７五６−１純度（Ｐ）　７２
．ｏ％　）。これをさらに真空蒸留すると上記化合物が
４７．　Ｏｆ得られた〔純ＭＥ（Ｐ）９ａ２４、収率（
Ｙ）４ａ９−純品換算収率（ＹＰ）４１）。

１１容量の１頚フラスコに、６−メチルチオクロマン−
４−オン８９．２９（α５モル）、８０チ抱水ヒドラジ
ン４７Ｐ（α７５モル）およびジエチレングリコール４
００ｄを加えて１００℃に７ＪＯ熱してヒドラゾン化反
応を行う０反応終了後、反応液にナトリウム４０Ｐ（１
モル）４を加え、１６０℃まで徐々に加熱する。この際
突沸しないように充分な注意を要する。その後４時間の
後押し反応を行う。反応液を１１の氷水中に注ぎ入れ、
塩酸で中和し、これにトリクレン５０〇−を加えてトリ
クレン層を分取し、水洗後にトリクレンを留去すると６
−メチルチオクロマンが７ａ７Ｆ（粗収量）得られた〔
収率（Ｙ）　９５．９　Ｓｓ線純度Ｐ）７７．２１１ａ
さらにこれを真空蒸留すると上記化合物が５ａ４Ｆの量
で得られ九〔純＠（Ｐ）９ａ５チ、収率（Ｙ）７ｔ１％
、純品換算収率（ＹＰ）　７ｏ　％　”Ｊ＊特特出出願
人北興化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中ＲＦｉ、低級アルキル基また捻低級アルコキシ基
   を示し、そしてｎは１ｔたは２の整数を示す）で表わさ
   れるチオクロマン−４−オン化合物と抱水ヒドラジンと
   を低沸点アルコール中で反応させて一般式 （式中Ｒおよびｎは前記したとおシである）で表わされ
   るヒト２ゾチオクロマン化合物を形成せしめ、ついで得
   られる反応液をあらかじめ１２０〜１５０℃に加熱して
   おいたアルカリ剤を含む高沸点アルコール溶液中に滴加
   し、そして引き続いてベンゼンまたはトルエンによシ高
   沸点アルコール中から抽出することを特徴とする、一般
   式 （式中Ｒおよびｎは前記したとおｐである）で表わされ
   るチオクロマン化合物の改良製法。