JPS58154597A - ３″−エピストレプトマイシン又はそのジヒドロ体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規物質であるストレプトマイシン霞導体に関
し、さら番こ詳しく述べると１次の一般式（１）（式中
、Ｒは−ＣＨ，ＯＨまたは一〇〇〇を示す）で表わされ
るストレプトマイシンまたはジヒドロストレプトマイシ
ンの７位のエビ卿導体に関する。 ストレプトマイシンはワクスマンにより発見された１明
な抗生物質であり、そのアルデヒド基還元体であるジヒ
ドロストレプトマイシンと共に広（医薬に使用されてい
る。しかるに広（使用されるにつれ、これらに対する耐
性菌が出現し、この事実がストレプトマイシン及びジヒ
ドロストレプトマイシンの薬効を着しく減殺して来た。 耐性菌の出現はストレプトマイシン系物質化限らず、カ
ナマイシン類、リビドマイシン類その他の医薬品に対し
ても一般的に一現われるが、この歴史的事情に関しては
本発明者の一人であり、以下述べる耐性機構の最初の発
見者である梅沢浜夫による総説（梅沢浜夫、アドヴアン
セズ・イン・カーボハイドレート・ケミストリー・アン
ド・バイオケミストリー、３０巻、１８３頁、アカデミ
ツク　プレス　１９７４年）にくわしい。ストレプトマ
イシン類の場合にはストレプトマイシン・アデニリル転
位酵素をもつ耐性菌によって５′位の水酸基がアデニリ
ル化される結果、５’−０−アデニリルストレプトマイ
シンが形成されてその薬効が不活化されることが判明し
た（梅沢ら、ジャーナル・オプ・アンチビオテクス、２
１巻、８１頁、１９６８年）。 そこで本発明者らはこの３″位の水酸基を除去すること
により、上記了デニリル化による不活化の可能性をｉ去
し、上記ストレプトマイシン耐性１にも有効なストレプ
トマイシン誘導体を得るべく研究をはじめた。その結果
３１−デオキシジヒドロストレプトマイシンを合成する
ことに成功すると共に、その物質が耐性菌に有効である
ことを知見した（４１１開昭５２−１０５１５４号公報
参鳳）。 本発明者らは、さらに検討を重ね、ストレプトマイシン
およびジヒドロストレプトマイシンの５位をエビ化する
ことに成功し、これら新らた（合成された３〜エビスト
レプトマイシン及び５−エビジヒドロストレプトマイシ
ンが耐性■に有効であることを知見し本発明を完成させ
た。 一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、式中Ｒが
一〇〇、０１（の場合は３−エビ−ジヒドロストレプト
マイシン、Ｒが−ＣＨ０の場合はぎ一エビーストレプト
マイシンであり、いずれも文献未載の新規化合物である
。 本発明の化合物の抗菌力を表わす各種菌の最低生育阻止
ａＷＩ　（ＭＩＣ）は次の第１表に示す。第１表に示す
通り、本発明化合物は対照のジヒドロストレプトマイシ
ンと同様な抗歯スペクトルを有するが、その抗１力はグ
ラム陰性菌、特に各珈の大腸１１　（Ｅｍｃｈｅｒムｃ
ｈｉａ　Ｃ０ＩＩ　）の耐性株に対し顕著な改善効果が
認められた。 本発明の化合物はストレフトマイシンやジヒドロストレ
プトマイシンと同程度の安全性を示し抗曹剤として有用
な化合物である。なお１本発明の化合物は、常法で無毒
の酸１例えば塩酸、硫酸。 リン酸、酢酸、マロン酸などとの酸付加塩にすることが
できる。 次に本発明による式（１１の新規化合物の製造法を述べ
る。 マｒ　５’−エピ−ジヒドロストレプトマイシンの製造
法の概要は、下記の＠１１工程に示され、ジヒドロスト
レプトマイシンより８工程で生産される。第１工程図及
び後記の他の工糧図の中では、各工程の反応により変化
した部分を主体く記載したので、反応前に存在する置換
基であって反応後の記載部位が省略されているものは反
応前と同じであることを示す。なお、式Ｇ４）中のＡｃ
はアセチル基を表わす。 ８２３− 以ド、先づ３″−エピジヒドロストレプトマイシンの製
造法を第１工程図の各工程別について説明をし、に体例
としては実施例１をもって詳述する。 出発物質として用いられるジヒドロストレプトマイシン
は＠１工程図の式（１）で表わされる化合物である。こ
れから出発して本発明の３−エビジヒドロストレプトマ
イシンを合成するには、先づニームにおいて式（１）の
化合物の２位メチルアミ／Ｉｔを公知のアミノ保護基で
選択的に保鰻する。この目的には、水−アセトン混液中
で塩基、好ましくは炭酸アルカリの存在下に水冷下で塩
化ベンジルオキシカルボニルを作用させることにより、
第１工程図の式（２）で示される２″−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−ジヒドロストレプトマイシンを生成さ
せるのが好ましい。 次に工程Ｂにおいて弐し）化合物の６″位及びジ皇位の
一対の水酸基並びに４″位及び６″位の一対の水酸基を
公知のヒドロキシル保護基で保膳するが。 このためには、弐〇）の化合物を無水のジメチルホルム
了ミド（ＤＭＦ　）中で脱水ａｍとしてのｐ−）ルエン
スルホン酸の存在下にはり２モル比の量の２．２−ジメ
トキシプロパンを作用させ、ｓ′位及び３″１位の水酸
基の一対並びに７位及び７位の水酸基の一対を夫々にイ
ソプロピリデン基で保−するのが好ましい、これＫよっ
て、弐釦で示される２″−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−ｓ＃　、　、ｊ、　；４’　、　６’−ジー０−イ
ソプロピリデンジヒドロストレプトマイシンが生成され
る。なお、ニームおよびＢは特開昭５２−１０５１５４
号公報に記執された処理方法又はそれ昼こ準じた方法で
行ってもよい。 次に工程Ｃにおいて弐〇）の化合物について、その中の
水酸基のすべて及びグ丁二ジル基すべてを保饅するので
あるが、このためには、それら實能基を丁セ予ル基で閉
塞するのが好ましい。七〇丁七チル化剤としては、酢酸
ナトリウムの存在下に用いられる無水酢酸であるのがよ
い、これによって　＠１工程図の式（４）で示されるテ
トｐ−ｆ−アセチル−２，５，６，５−テトラ−〇−丁
丁子チル−２’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルｓ＃　
、　３’ａ　；４”、６”−ジー０−イソプロピリデン
ジヒドロストレプトマイシンが生成される。 さらに、工ｌｉＤにおいて、式（４）の化合物から２ｌ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させる。 これには、常用の脱保ｌｌｉ法であるパラジウム黒触媒
の存在下に水素による還元を行うのがよい、これによっ
て１式６）のテトラージーアセチルー２゜５．６．５−
テトラニ０−アセチル−５Ｚ　５”　；　４’　ｚ　６
’−ジ−ローインプロピリデンジヒドロストレプトマイ
シンが生成される。 さらに工＠Ｍｉこおいて式６）の化合物の６−水酸基か
ら了セチル基を選択的に脱離させる。このためには１式
β）の化合物をエタノールに溶解し２０〜５０℃の＠度
で１日以上、通常は３日間位放置しておくと、５″位の
アセチル基のみが選択的に脱離される。このように他の
アセチル基が外れずにアセチル基が３位のみから脱離す
る特異な事実は予想外であり、これは現在までは知られ
ていない新しい反応である。 この工程Ｅにより、式（６）のテトラーーーアセチル−
２，５，６−）ジ−０−アセチル−５’、Ｓ’鳳；４’
、６’−ジー０−イングロビリデンヒドロストレプトマ
イシンが生成される。 次（工＠Ｆにおいて１式（６）の化金物の２″−メ千ル
了ミノ基を再びベンジルオキシカルボニル基で保護する
。これには工種ムと同じ手法で、あるいは嶽酸水素ナト
リウムの存在下にクロロホルム中で塩化ベンジルオキシ
カルボニルを作用させるのがよい、これｋよって、武ｑ
）のテトラージーアセチルー２，５．６−）リーＯ−丁
セチルー２−Ｍ−ベンジルオキシカルボニル−ｓ’　、
　ｓ’暑；４ｍ、、ｅ−ジー０−イソプロピリデンジヒ
ドロストレプトマイシンが生成される。 さらに工程Ｇにおいて、弐ｇ）の化合物をジクロルメタ
ンの如き有機溶媒に溶解し冷却下（好ましくは一５０℃
程度）にピリジンの存在下で無水トリフルオロメタンス
ルホン酸を反応させると、一旦不安定な６−ドリフルオ
ロメチルス号ホニル鱒導体がガラス状物質として得られ
る。さらにこれをピリジン中で常温で放置するか又は加
熱すると。 ３−トリフロオロメチルスルホニルオキシ基と２−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ基とが相互に縮
合５］ＩＩＩ化してカルバメート型になり、第１の王欄
図の大知で示される化合物、すなわち。 テトラージーアセチルー２．５．６−トリー〇−丁セチ
ル−２，５−Ｎ、０−カルボニル−３−エビ−３’　＋
　３−；　４’　ｅ　６’−ジー０−イソプロピリデン
ジヒドロストレプトマイシンが生成される。 次に工程Ｈにおいて、脱保護反応を行う。すなわち１式
（８）の化合物の保護基、アセチル基の脱離と２’、３
’−Ｎ、０−カルボニル基の除去を行うのであるが、こ
のため多こはテトラヒドロフ２ン中で水酸化バリウムの
存在下に加水分解するのが便利である。これで絢者の基
が一挙に除去される。この段階で脱カルボニル化された
ど位の水酸基はエビ位に反転されたま＼に止まる。さら
にこの工程Ｈでは、３’、５’ａ；４，６−ジー０−イ
ンプロピリデン基の脱離も行うが、どれには常用のイン
プロピリデン基脱離法を適用でき、例えば、酢酸水中で
加水分解するのがよい、これによって、第１工程図で式
（１’）で示される目的の３−エビジヒドロストレプト
マイシンが生成される。 前述の製造法では、保護基としてベンジルオキシカルボ
ニル基、インプロピリデン基、アセチル基を用いた揚台
について説−したが、これら保−基と均等的に働く公知
のアミノ保護基、公知のヒドロキシル保護基を使用でき
ることは自明てあろう。 更に、本発明の化合物３−エビストレプトマイシンは今
回合成された３−エビジヒドロストレプトマイシンから
出発して製造できる。このような３−エビストレプトマ
イシンの製造法の概要は。 以下の第２工程図に示される。こ＼でも、第１工程図と
同様に、各工程で反応を受けない部分の基の表示を略し
反応により変化した部分のみを主体に表示した省略表現
法を各生成物の構造式に用いた。 以下、第２工程図の各工程について説明し、３エピスト
レプトマイシンの具体的な製造例は実施例２で示す。 出発物質の３１−エビジヒドロキシストレプトマイシン
は第１工程図で式（１１で示される化合物である。工ｓ
ｌにおいて、式（１）の化合物の２′位メチルアミノ基
を保護するのであるが、これには第１工程図の工程ムと
同様に塩化ベンジルオキシカルボニルを作用させる。こ
れで１式佇）の２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
−エビジヒドロストレプトマイシンが塩酸塩として得ら
れる。 次に工ｌＩＪにおいて式別の化合物の３′位、３′ａ位
の水酸基の一対を保護するのであるが、このためには１
式（９）の化合物を無水ＤＭＦ中でｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下にはゾ１モル比の量の２゜２−ジメトキシ
プロパンを作用させるのが好ましい。これによって１式
（１０）の２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ロピリデンジヒドロストレプトマイシンが生成される。 次の工程Ｋにおいては、式（１０）の化合物中の水酸基
のすべて及びグアニジル基のすべてを保■するのである
が，このためには、第１工ｌ！図のニーＣと全く同様に
アセチル化により実施できる．工＠Ｋにより式（１１）
のテトラ−Ｎｏ−アセ子ルー２。 ５、６，Ｓ，４’，６−ヘキサ−Ｏ−アセチル−２−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−５１−エビ−Ｓ′。 ５’ａ−０−イングロピリデンジヒドロストレプトマイ
シンが生成される．その後，工ＩＩＬにおいて化合物（
１１）の脱イソプロピリデン化を行い式（１２）の化合
物、すなわちテ）？ーＮＧーアセチルー２，５。 ６、５，４．６−ヘキサ−０−ア七チルー２−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−３−エビジヒドロストレプトマ
イシンを得る。 次の工ｌ！輩においては，化合物（１２）の３′−位の
メチロール基を酸化してアルデヒド基暴こ変換させるの
であるが，この目的には、無水ジメチルスルホキシド中
でピリジン、トリフルオロ酢酸の存在下に酸化剤として
ジシクロへキシルカルボジイミドを作用させるのが好ま
しい．これによって、テトラーｆ−アセチル−２，５，
６，５’、４’、６’−ヘキサ−０−アセチル−２−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−６−エビストレプトマイ
シンが生成される。次に、このアルデヒド体からアセチ
ル基を脱離するが、このためにはメタノール中で濃アン
モニア水で加水分解するのが便利である。これによって
１式（１６）の２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５
−エビストレプトマイシンが生成される。 この脱了セナル化反応の後に、最後の工１１Ｎにおいて
、２位の脱ベンジルオキシカルボニル反応を行うと、目
的とする式（１１）の３−エビ−ストレプトマイシンが
得られる。この際、２″位のベンジルオキシカルボニル
基を脱離させるには、常用の接触的加水素分解法が便利
に応用できる。 なお、第１工損図の中間体としての弐Ｑ）の化合物を経
て式（■′）の３−エビ−ジヒドロストレプトマイシン
を製造する別のルートの概要を次の第３工程図に示す。 餠５工程図において、■程ＯはＮ、Ｏ−アセチル化であ
って第１工程図の工程Ｃ又は第２工程図の工＠！にと同
様に行える。工ＩｉＰは脱ベンジルオキシカルボニル化
であって、第１工程図の工１！Ｄと同様に行える。１１
１Ｑは５位の選択的脱アセチル化であって工程Ｅと同様
に行える。工程８は再び２位のメチルアミノ基のベンジ
ルオキシカルボニル化であって工程Ｆと同様に行える。 工程８は。 ６位水酸基のメタンスルホニル化であり、こレバメタン
スルホニルクロライドをピリジン中で化合物（１７）に
作用することにより実施できる。工１１Ｔは、２’、５
’−Ｎ、Ｏ−カルボニル化であって工程Ｇと同様に但し
酢酸ナトリウムの存在下に行える。 工１１Ｕは、’／スス−２’、　５’−Ｎ　、　０−　
カルバ）ｔ　−ト瑠の開裂と脱保鏝とを行う反応であっ
て工程Ｈと同様に行える。 ｗＣ３工程図の方法は実施例３で具体的に説明する。 次に本発明の新規化合物の製造を実施例により例示的に
説明する。 実施例１ １１２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルジヒドロストレ
プトマイシン硫酸塩の製造（ニーム）ジヒドロストレプ
トマイシンｌ硫酸塩７５１を水１ノとアセトン１ノの温
液に溶解し、ついで炭酸ナトリウム１６Ｉを溶解した。 ｓ液を０１に冷却し、撹拌しながら塩化ベンジルオキシ
カルボニル３０−を加えた。反応液を０℃にで４時間、
さらに常温にて１５時間反応せしめた。 反応液に２Ｍ硫酸水を加え中和し、これを７００−まで
減圧で濃縮した。この溶液を＊＊エチルにて抽出し、水
層を減圧で濃縮し１１１ｍ物を得た。固形物はメタノー
ルに溶解して不溶物を一六した。 メタノール溶液は減圧で濃縮乾固し表題化合物（第１工
程図の式２）を得た。収量８０１（９８囁）（０）２’
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３′、イー；４．６
−ジー０−イソプロピリデンジヒドロストレプトマイ″
シン２塩酸塩の製造（工１１ｍ）工程ムで得た物質４９
８１を無水ジメチルホルムアミド１００−に溶解し、つ
いで、−）ルエンスルホン酸３５０ｑを溶解した。この
溶液に２゜２−ジメトキシプロパン４．５−を加え４（
１）で１８時間反応せしめた。反応液の−を４に保つた
め５時間後、８時間後、１５時間後にｐ−）ルエンスル
ホン酸２２０１９を各々加えた。反応液にトｌＪＸチＪ
ｌｚ７ミンα４−を加え、減圧で少量になるまで濃縮後
エーテルを加えて沈殿物を得、エーテルにて十分洗浄し
た漬水に溶解しダウエックスＩＸ２レジン（Ｃｊ［）の
カラムを通過せしめた。 溶出液を濃縮し固形物を得た。同形物をシリカゲルカラ
ムクロマトグツフィーによりベンゼン−ピリジン−エタ
ノール−水−酢酸（１２：ｄ：６：２；１）を展開系と
して生成混合物を分離精製し表題化合物（第１工程図の
式６）を得た。収量２．０８Ｆ（５５１） 表題化合物炭酸塩〔α）Ｄ−６７”　（ｃｌ　ｍ水）元
素分析 実欄１ｉ１：　Ｃ５α２１　、Ｈｌｈ７４　、Ｎ１１７
１−ＣｓｓＨｓ＊ＮｔＯＩ４　・Ｈ２ＣＯ３として針算
瀘：　Ｃ３（１２８、Ｈ４６８、Ｎ１　ｔ４０％ｆｇ　
　テトラージー了セチル−２，Ｓ、６．５’−テトラ−
０−アセチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５
’　ｔ　Ｓ’ｓ　；　４’　ｅ　４’−ジー０−イソプ
ロピリデンジヒドロストレプトマイシンの製造（工１１
０） 工ｓＢで得た物ｊ［７５１を無水１１１鐙！５ｌｓｓｚ
懸濁させ１次いで無水酢酸ナトリウム五５４１を加え、
激しく撹拌しながら７５℃にて１６時間反応せしめた。 反応液を室温に戻した後、減圧セ少量になるまで濃縮し
これにシクロヘキサンを加えて沈殿物を得、シクロヘキ
サンにて十分洗浄した。この固形物をクロロホルムに溶
解し、この＊＊は炭酸水嵩ナトリウム飽和水溶液、さら
に水で洗い、乾燥後減圧で濃縮した。得られた固形物を
シリカゲルカラムクロマトグツフィーによりトルエン−
アセトン（４１）を展開系として精製し１表題化合物（
第１工程図の式４）を得た。収量２．４ｐ（４９囁）〔
α）Ｄ−３９°（ｃｌ、クロロホルム）元素分析 実１ｕｌｌ値：Ｃ５ろ１５　、Ｈ＆２１　　、Ｎ８．４
０囁Ｃ□Ｈ７，Ｎ、Ｏｏ・Ｈ，Ｏとして 針算箇：Ｃ５５，１６，Ｈ４５９，Ｎ８．５１チに）テ
トラ−Ｎｏ−アセ千ルー２，５，６．５−テトラ−０−
丁セチル−５’、　３’ａ；　４　、６−ジー０−イソ
プロピリデンジヒドロストレプトマイシンの製造（工１
１Ｄ） 工程Ｃで得た物質２２．１■をエタノール０．４ｄに溶
解し、パラジウム黒を加え常温常圧下水素で２時間層元
した。反応液を濾過し濃縮した。得られた固形物をシリ
カゲルカラムクロストグラフィーにヨリクロロホルム−
エタノール（１８：１）を展開系として精製し、表題化
合物（第１工程図の式５）を得た。収量１４８ｗｖ（８
６％）〔α）Ｉ）−４８’　（ｃｌ　１クロロホルム）
元素分析 実測＠：　Ｃ５０１５，Ｈ６１１，Ｈ９，５８チ１ Ｃ４ｊＨ＠ａＮｌＣス・”　２　Ｈ，ｃｏｍ”　２　Ｈ
ＩＯとして計ＩＩＩ：　Ｃ５０，２３，Ｈ１４９，Ｈ９
，４５％…　テトラ−Ｎｏ−アセチル−２，５，６−）
り一０−アセチル−５’　ｌ　５’ａ　；　４’　＃　
６’−ジー０−イソプロピリデンジヒドロストレプトマ
イシンの製造（工程ｍ） 工程りで得た物質２９９１１１をエタノール６−に滴解
し２７℃にて６日間放置した０反応液を減圧で濃縮し、
得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によりクロロホルム−エタノール（１５：１）を展開系
として分離精製し１表題化合物（第１工程図の式６）を
得た。収量１００ＷｊｌＣ５５嘔） 〔α）Ｄ−４８°　（ｃｌ、クロロホルム）元素分析 実１１ｆｌ　：　Ｃ４９，９５、）ｉ＆１３　、Ｎ１　
［１１７１１＋０４山、Ｎ、Ｏ・・ｙＨ１ｃｏ墨として
計算１［：　Ｃ５［Ｌ４０．Ｈ＆５２．Ｈ９，９１１Ｇ
（へ）テトラージーアセチルー２，５．４−）ジ−０−
アセチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’　
ａ　５’ａ　；　４’　ｔ　６’−ジー０：イソプロピ
リデンジヒドロストレプトマイシンの製造（工程Ｆ） 工程Ｅで得た物質２五２〜をクロロホルム４．２−に溶
解し、次いで［１７％炭酸水素ナトリウム水溶液を２．
８　ｍ加え、この懸濁液を０℃に冷却し。 撹拌しながら塩化ベンジルオキシカルボニル［１０１５
ｍｇを加え１反応液を０℃に３０分、さらに常温にて１
時間撹拌しながら反応せしめた。反応液よりクロロホル
ム層をとり出し、水にて洗い、乾燥後減圧で濃縮した。 得られた油状物質にヘキサンを加えて沈殿物を得、ヘキ
サンにて十分洗浄した。この固形物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによりベンゼンーア七トン（７：３
）を展開系として精製し１表題化合物（第１工程図の式
７）を得た。収量２５．８Ｉｖ（９８％）〔α）Ｄ　　
−５２”　（ｃｌ　、　クロロホルム）元素分析 実５１！Ｉｌｉ［：　Ｃ３ｉ４７　、Ｈ＆４１　、Ｈ９
，５０１ＧＣ４・Ｈ−・Ｎ）０！Ｉとして 計算ｆｉｉ　：　Ｃ５５，８９、Ｈｅ＞５７　、Ｎ８．
９８％（ト）テトラージーアセチルー２，５．４−）ジ
−０−アセチル−２，Ｓ−Ｎ、Ｏ−カルボニル−３＃−
エピ−５’　ｔ　５’ａ　；　４’　ｔ　６’−ジー０
−インプロピリデンジヒドロストレプトマイシンの工程
？で得た物質５２９ｑを無水ジクロルメタン１２ＩＩＪ
に溶解し１次いで無水ピリジン１５−を加え、この溶液
を一５０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン
＠ａ１８２ｗをｍｙｔ、５℃にて５５時間反応せしめ、
再び一５０℃に冷却し。 無水ピリジンＱ、ｓｓ＃、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸α０５ｍを加え、５℃にてさらに２時間反応せし
めた０反応液に水数滴を加え３０分常温にて放置したｇ
ｋ、クロロホルムで希釈し１反応溶液は１０暢硫酸水素
カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、さら
に水で洗い乾燥後減圧て―縮し、ガラス状物質として、
相当するｉ−トリフルオロメチルスルホニル誘導体を得
た。これをピリジン１２ｍ［溶解し、６５℃にて１時間
反応せしめた０反応液を減圧で濃縮し、得られた固形物
をクロロホルムに湊解し、この溶液は、１０−硫酸水素
カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、さら
に水で洗い、乾燥後減圧で濃縮した。得られた固形物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりベンゼン−
アセトン（９：５）を展開系として精製し表題化合物（
第１工程図の弐８）を得た。収量２４４■（４６％）（
”）１）−６０＠（ｃｌ　、クロロホルム）元素分析 実園値：　Ｃ３（Ｌ！ｉ８．Ｈ５８６，［５３１１Ｃ４
濡ＨＨＮ＠０１・・Ｈ，Ｏとして 計算＄ｌ：　Ｃ３（１３４，１１４３４、Ｎｔ７９１１
１）Ｓ−エビジヒドロストレプトマイシン炭酸塩の製造
（工＠Ｈ） 工ｓＧで得た物質１９３ｑをテトラヒドロフ２ン６ｗｌ
にＩｌ屡し＆５−水酸化バリウム水溶液を加え、４０℃
にて撹拌しながら４００時間反応しめ。 アセチル基、カルボニル基を鳳離せしめた。 反応液に炭酸ガスを導入後１反応液を一過し、Ｐ液を減
圧で濃縮した。得られた固形物を７５饅酢酸水溶液〈溶
解し５５℃にて７１時間加温しイソプロピリデン基を脱
離せしめた０反応液を減圧で濃縮し、得られたガラス状
園体を水ＥＩＩＨＩＬ、、アンパーツイトＣＧ−５０（
ＮＨ＋ｌｌ１）のカラムに入れた後、炭酸アンモニウム
水＊ｉｉの濃変勾配嬢出て展開し、目的物質を含むフラ
クションをとり、このフラクションを減圧で濃縮し、さ
らに炭酸アンモニウムが除去されるまで、水を加えてく
り返し減圧で濃縮し、白色固体として表題化合物（第１
工程図の式夏′）を得た。収量２２岬（１７％）〔α）
Ｄ−７９°（Ｃα９．水） 元素分析 実１ｔｌｌｌ［：　Ｃ５９，６５、Ｈ＆４７　、Ｎｌ　
４．５５Ｃ＊ｔＨａｔＮｖＯｔ＊　・２　Ｈ，ｃｏ、と
じて計算ｉｉ［：　Ｃ３９，９４、Ｈ６，５５、Ｎｌ　
４．４９プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水中）６１
．２４（ダブレット、３Ｈ，Ｊ４Ｉ、１６．５Ｈｚ、ｃ
ＣＨｓ　　）。 ４２．３９＜シングレット、３Ｈ，ＮＣＲ，）。 Ｊ２．ｆＮ（１−リグレット、　Ｉ　Ｈ、Ｊ　、Ｚ、ｅ
　４　Ｈ１、Ｊｙ、ｓａｗ３．５　Ｈｚ　、　Ｈ−２’
　）。 ８４．２５　（Ｘ）ｆＬｉッ）　、　ＩＨ，Ｊ、ｅ４＃
〜５Ｈｚ　、　Ｈ−３’　　）実施例２ ＋（）２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イーエビ−
ジヒドロストレプトマイシン２塩酸塩の製造（工程■） ３−エビジヒドロストレプトマイシン炭酸塩１２４１１
ｊを水２．１　ｍｌとアセト７１．１ｓｖの混液蒼こ溶
解し、ついで無水炭酸ナトリウム２５■を溶解した。溶
液を０℃に冷却し、撹拌しながら塩化ベンジルオキシカ
ルボニルαａ５′’ｓｗｉを加え、０℃にて１時間さら
に常温にて４時間反応せしめた０反応液に１Ｍ塩酸水を
加え、ｐＨを約７に保ちながら減圧で濃縮乾固し、これ
を熱エタノールに溶解して不溶物を一去した。エタノー
ル溶液は減圧で員縮乾固後、少量の本番こ溶解しダウエ
ックスＩＸ２レジン（ＣＪｉｍ）のカラムを通過せしめ
た。＊出液を濃縮乾固して表題化合物（第２工＠図の式
９）を得た。収量８７１１Ｆ（６０％　）、　（’ＩＩ
）Ｄ−６６°（ｃｌ。 水） （口ｌ　　２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５１−
エビ−３’、３−−Ｑ−イソプロピリデンジヒドロスト
レプトマイシン２塩酸塩の製造（工＠Ｊ）工＠Ｉで得た
物質９８１１１Ｆを無水ジメチルホルムアミドｔ３−に
溶解し、ついで、−）ルエンスルホン酸五３岬を溶解し
た。この溶液［，２，２−ジメトキシプロパン［Ｌｌｍ
を加え４０℃で８時間反応せしめた０反応液にトリエチ
ルアミンα０４−を加え、減圧で少量になるまで濃縮級
、エーテルを加えて、沈殿物を得、エーテルにて十分洗
浄した後、この固形物を酢酸−メタノール（１：４）の
混液１．６　ｗｊに溶解し５０°０で４時間反応せしめ
た。反応液を減圧で少量になるまで濃縮後、アセトンを
加えて沈殿物を得た。この固形物をセルロースカラムク
ロマトグラフィーによりピリジン−酢酸エチル−１０囁
酢酸水（２：２二１）を展開系として精製し、得られた
固形物を水に溶解しダウエックス１×２レジン（Ｃ）型
）のカラムを通過せしめ、溶出液を濃縮乾固し表題化合
物（＠２工程図の式１０）を得た。収量３６１ｖ（収率
３５饅）（α）Ｄ−６５＠（ｃｌ　＊水） 実−籠：　Ｃ４６，０２、Ｈ＆８１　、Ｎｌ　ｔ５５　
、ＣノＢ、９７囁Ｃ□ＨＢＩＮｔＯ１４・２ＨＣノとし
て計算籠：　Ｃ４１７、Ｉ（＆ｔ５　、Ｎ１１．８０　
、　Ｃｌ３．５４＄ｆ→　テトラ−Ｎｏ−アセチルー２
．５，６．３’、４′。 ６−ヘキサ−〇−丁丁子チル−２−Ｎ−ベンジルオキシ
力ルポニＪレー一エビー５’、５’ａ−０−イソプロビ
リデンジヒド０ストレプトマイシンの製造（工＠Ｋ） 工程Ｊで得た物質７８１Ｉｖを無水酢酸’Ｌ６５ｄＷＣ
懸濁させ、次いで無水酢酸ナトリウム８Ｂ１１１を加え
、激しく撹拌しながら７５℃にて１８時間反応せしめた
８反応液を室温番こ戻した後、減圧で少量になるまで濃
縮しこれにシクロヘキサンを加えて沈殿物を得、シクロ
ヘキサンにて十分洗浄した後この固形物をクロロホルム
に溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水！１．
さらに水で洗し、）。 乾燥後減圧で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによりクロロホルム−エタノー
ル（３０：１）を展開系として精製し１表題化合物（第
２工程図の式１１）を得た。 ３畠 収量７／ｚｓ”９ｃ６９ｓ）、（ｆｉ）ｎ　−４１’　
（ｃ　１　ｍ　　クロロホルム） に）テトラ−Ｎｏ−丁セチル−２、５、６、ｉ　、　４
’。 ６″−ヘキサ−〇−丁丁子チル−２−Ｎ−ペンジルオキ
シ力ルポニル−一エビジヒドＤストレプトマイシンの製
造（工＠Ｌ）。 工程にで得た物質８５ｍ１ｆをジオキサン−水−酢酸（
１：１：６）の混液Ｓ４−に溶解し、５５℃で５００時
間反応しめた。反応液にトルエンを加えて数回濃縮をく
り返し、少量になったところへシクロヘキサンを加えて
沈殿物を得シクロヘキサンにて十分洗浄し、得られた固
形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりクロ
ロホルム−エタノール（２５：１）を展開系として精製
し表題化合物（第２工程図の式１２）を得た。収量４　
＆５１１ｖ（収率５８％）、（”）Ｄ　　−４２＠（ｃ
ｌ　、クロロホルム） （ホ）　２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−エビ
ストレプトマイシン Ｍ） 工程りで得た物質６３岬を無水ジメチルスルホキシド（
Ｊ．５５−に溶解しピリジン１０５５ｓｊ，　　トリフ
ルオロ酢酸１０１８ｓｊを加え，ジシクロへキシルカル
ボジイミド８２１９を無水ジメチルスルホキシド０，４
−に溶解したものを加え，常温にて９０分撹拌反応せし
めた。不溶物をＰ去し．ＦＭをシクロヘキサンにて十分
洗浄した後、りＤ　Ｏ　ホＪＬ／　Ａにて希釈しさらに
飽和食塩水にて洗浄し．乾燥後減圧で濃縮乾固した。得
られた固形物を濃アンモニア水−メタノール（１　：１
４）の混液２．８−に溶解し、常温にて５時間反応せし
めた。反応液を減圧で濃縮乾固し、得られた固形物を水
に溶解し。 不溶物はＶ去した。Ｐ液をダウエックス１×２レジン（
ｃｊｌｌ）カラムクロマドグ２フイーにより水を展開系
として精製し，目的物質を含むフラクションを集め０．
１Ｍ塩酸水を加えて中和後濃縮後。 さらに０．１Ｍ塩酸水を加えて−を約４とした後。 アセトンを加えて沈殿物を得，十分子セトンにて洗浄し
，表題化合物（第２工程図の式１５）を得た。収量４．
８ａ＃（１１１１）、（α）Ｄ−６６°（ｃｌ。 水） プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ，０中）δ３０５（
シングレット、ＡＨ，ＮＣＲ．）（へ）　３−エビスト
レプトマイシン３塩酸塩の製造（工程Ｎ） 工程Ｍで得た物質２６〜を水［Ｌ９ｓｊに溶解し。 〜［Ｌ０５−のラネーニッケルを加えてよく撹拌した鰍
、濾過しＰ液に酢酸を加えて−４代し、これにパラジウ
ム黒〜［Ｌｌ　５ｍを加え水素圧３Ｋｆ／−下で１時間
還元した。反応液を濾過し濃縮乾固した。 得られた固形物をダウエックス１×２レジン（ＣＪ型）
カラムクロマトグラフィーにより水を展開系として精製
し表題化合物（第２工程図の式Ｉ″）を得た。収量１３
．２■（５６％）、〔α）Ｄ−８０゜（ｃｌ、水） 実＃ｌ［ｉ　：（，５５，２２、ＨＡ５１　　、Ｎ１　
五５８饅Ｃ！ＩＨ１９Ｎ丁Ｏ１１・３ＨＣｊ・Ｈ，０と
してＣ５５，５８、Ｈ６，２６、Ｎ１　ｉ８３％実施例
６ （イ）　アトラジーーアセチルー２　、５　、６．５’
ａ、　３’。 ４．６−へブタ−ローアセチル−２−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルジヒドロストレプト− マイシンの製造（工程０） 実施例１．工程Ａで得た２’−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルジヒドロストレプトマイシン１ａＯＩを無水酢酸
１８０−に懸濁させ１次いで無水酢酸ナトリウム１８Ｆ
を加え、激しく攪拌しながら７５′０にて１８時間反応
せしめた。反応液を常温にもどした後、減圧濃縮した。 得られた残液にクロロホルム１２ノを用いて抽出し、５
００−の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、水５０
〇−で３同順次洗浄し、有機層を乾燥後減圧鎖線した。 得られた残渣はクロロホルムとヘキサンヲ用いて固体と
した後、この固体をさらにヘキサンで洗い乾燥させ、表
題化合物（第３工程図の式１４）を得た。収量２５．５
　ｐ（９８囁）、〔α〕Ｄ−７２゜（ｃｌ、クロロホル
ム） 元素分析 実測Ｉ　　　　　　　　　　　　Ｃ５２，０１Ｈ５，９
２Ｎ１１Ｌ５５　　嘔計算ｍ　Ｃ５ｔＨａｓＮｔＯＢｓ
として　Ｃ５１，９０）１５．８９　　ＮＢ、５１　　
％（Ｏｌ　　テトラージー了セチル−２、５、６，３’
ａ、　３’。 ４．６−へブタ−ロー丁セチルジヒドロストレプトマイ
シンの製造（工程Ｐ） 工程Ｏで得た物質１．８９６１をエタノール２０−に溶
解し、パラジウム黒を加え、常温、

【圧下に水素で１時
間還元した。反応液を濾過し、＃Ｉ縮した。反応はほぼ
定量的に進行し、表題化合物（第３工程図の式１５）を
１．５６２Ｆ　（９５％　）で得た。 〔α〕Ｄ　−８２”　（ｃ　１　　クロロホルム）元素
分析 実測騰　　　　　　　　　　Ｃ４９，１７Ｈ＆０９　　
Ｎ９．１２　　％計算１ｉ［Ｃａ＊ＨｓｓＮｔＯｔｓと
してＣ４９，！１８　　Ｈ６，０７Ｎ９．５７　　％１
／場　テトラージーア七チル−２、５、６，５’ｍ、　
４’。 ６−ヘキサ−０−丁セチルジヒドロストレプトマイシン
の製造（工程Ｑ） 工程Ｐで得た柳質５１３町をエタノール１０１に溶解し
、２５℃にて、３５時間反応せしめた（３位からの選択
的脱アセチル化）。この時炭酸ガスをゆっくり吹き込ん
で反応液の−を７となるようにした。反応液を減圧濃縮
し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによりクロロホルム−エタノール（１０：１）を展開
系として１分離精製し、表題化合物を得た。収量２２２
町（４５％）、原料回収１９４　Ｗ、　ＣａｂＤ−７１
゜（ｃｌ　　クロロホルム） 元素分析 実測１’Ｉ　　　　　　　　　　　Ｃ４Ｂ、８６　　Ｈ
６，０７Ｎ９．５４　　％計１ｆｌｌ　Ｃ４１１（６１
ＮｔＯＢとしてＣ４９，０５Ｈ６，１２Ｎ９．７７　　
チに）テトラ−ｆ−アセチル−２，５，６，３’烏、４
−６１−ヘキサ−０−アセチル−２″−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルジヒドロストレプトマイシンの製造（工
程Ｂ） 工１１Ｑで得た物質９７９キをクロロホルム１８０−に
溶解し、次いでα７−巌酸水素ナトリウム水溶液を１２
０ｍ加え、この懸濁液を０℃に冷却し撹拌しながら、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド［Ｌ５５−を加え１反
応液を０℃に３０分、さらに常温にて３０分撹拌しなが
ら反応せしめた０反応液よりクロロホルム層を分離し、
水にて洗浄し乾燥後減圧で濃縮した。得られた清秋物質
にシクロヘキサンを加えて沈殿物を得、シクロヘキサン
にて十分洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、クロロホルム−エタノール（２０
：１）を展開系として精製し１表題化合物（第５工程図
の式１７）を得た。収量８１７ｍｙ（７４１１）％　［
α）Ｄ−７１°（ｃｌ　　クロ・ロホルム）１１＝）　
　テトラ−Ｎｏ−アセチル−２、５、６，５’ａ、　４
’。 ６−ヘキサ−０−アセ子ルー２−Ｎ−ペンジルオキシカ
ルボニルー５−〇−メチルスルホニルジヒドロストレプ
トマイシンの製造（工程Ｓ） 工程Ｒで得た物質９７５岬を無水ピリジン３４−に溶解
し、０℃で塩化メタンスルホニル０．５１１ｊを加えた
。さらに０℃で１時間、常温で１時間反応せしめた。再
び０℃下、水を少量加え、数分後約６０１１の水に反応
液を注加した。クロロホルム１００ｄで抽出を行ない、
有機層を飽和員酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。得られた固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーによりクロロホルム−
エタノール（２５：１）を展開系として精製し１表題化
合物（第６エ程図の式１８）を得た。 収１１９４４１ｖ（９１％　）、　（”）、−７２°（
ｃ１クロロホルム） ７Ｃ素分析 実ａ＠Ｃ４９，０９Ｎ５．６４　　Ｎ７．７６　８２．
７５　　チＣ３゜Ｈｅ５Ｎフ０，６８として 計１１１陳　Ｃ４９，５８Ｎ５．７２　　Ｎ８．０６　
　Ｂ２．６４　　％ヒドロストレプトマイシン縦酸塩の
製造（工鵬丁） 工程Ｓで得た物質３５９ｑを２−メトキシエタノール７
１１１＃にｓｍさせ、酢酸ナトリウム・５水和物を３５
８”ｆ加え、溶解させた後９５℃にて７５時間反応せし
めた。反応液を減圧で濃縮し固体を得た。これを水に溶
解し、　ＤｏｗｅｘＩ　Ｘ２　（ＯＨ−皺）にてイオン
交換カラムクロマドグ２フイーを行ない、目的物を含む
フラクションを集め、［１５Ｍの塩酸で中和した後、減
圧濃縮した。さらに得られた固体を水に溶解し、アンバ
ーフィトＣＧ５０（Ｉｎ６型）にてイオン交換カラムク
ロマトグラフィーを炭酸アンモニウム水溶液の濃度勾配
溶出にして行ない、目的物を含むフラクションを減圧濃
縮し、さらに炭酸アンモニウムが除去されるまで水を加
えてくり返し減圧濃縮して１表題化合物（第３工程図の
式１９）を含む混合物きして固体を得た。 収量１５５ＷＩＩ（７６％） １）１　２．５−Ｎ、Ｏ−カルボニル−３−エビジヒド
ロストレプトマイシン炭酸塩の製造（工程Ｔの別法） 工程８で得た物質４５１’ｌｊ’を［１２Ｍナトリウム
メチラートメタノール溶液９ｄに溶解し、常温にて２時
間反応せしめた。反応液１ｃＩＭ塩酸水を加えて中和し
、減圧で濃縮し、これを水１０ｍに溶解し、パラジウム
黒〜３−を加え、よく振り混ぜ常温にて１５分反応せし
めた。 反応液を一過し、Ｆ液をアンバー２イ）ＣＧ−５０（Ｎ
Ｈ４ｆｉ）のカラムに入れた後炭酸アンモニウム水溶液
の＃［勾配溶出で展開し、目的物質を含むフラクション
をとり、このフラクションを減圧で濃縮し、さらに炭酸
アンモニウムが除去されるまで水を加えてくり返し減圧
で濃縮し表題化合物（第３工程図の式１９）を得た。収
量１５７１１％＋（６３饅）〔α）Ｄ−９０°（ｃｌ、
水） 元素分析 実測値：Ｃ３ａ０８．Ｈ１４、Ｎ１２．９７　−Ｃ，、
Ｈｓ、Ｎ、Ｏｌ、　−２Ｈ，ｃｏ、　−１（、ｏとして
計算ｌｉｔ　：　Ｃ５Ｂ、５４　　、　Ｈｌｈ０５　、
　Ｎｌ五ＯＳ　Ｓ、　　　３ チ）５′−エビジヒドロストレプトマイノンＴａ１ｌ塩
の製造（工１１Ｕ） 工程Ｔで得た物質１２８＠１１１ａ５−水酸化バリウム
水溶液五９−を加え、４０℃にで撹拌しながら２００時
間反応しめカルボニル基を脱離せしめた。 反応液化炭酸ガスを導入後１反応液を一過し。 Ｆ液をアンバーライトＣＧ　−５０（ＮＨ４ｍｌ　）の
カラムｉこ入れた稜炭酸アンモニウム水溶液の一度勾配
溶出で展開し、目的物質を含むフラクションをとり−１
このフラクションを減圧で濃縮し、さらに炭酸アンモニ
ウムが除去されるまで水を加えてくり返し減圧で濃縮し
、白色固体として表題化合物（＠３工程図の式１’　）
を得た。収ｔ４２’ｖ（３４％）。 手続補正書（自発） 昭和５８年５月３０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　　年特許願第　３６５２３号２、発明の名称 ♂−エビストレプトマイシン又はそのジヒドロ体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 住　所　　　東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名
　称　　　財団法人　微生物化学研究会４、代理人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号
物産ビル別館　電話（５９１）　０２６１よ補正の対象 ＠副書のＪ！―の詳細な鋭−の欄 ４補正の内容 （１）　　１１ｍ１ｔ書６頁１１ｔｌＨｏｒ供試曹」の
欄の８行におけるｒ　ＭＬ　Ｉ＆２１　Ｊを「１ａ１６
２９Ｊと訂正する・ −同第９真１２行の「水冷下で」をＩＩＩｋして［−２
０°Ｃ〜ＳＯ’Ｃ０１１度で、好ましくａＯｏＣで氷冷
下Ｋ１％ル比又は実質的に１毫ル比Ｏ量の」を挿入する
。 （揚　同筒１０頁１行の「脱水」を削除して「反応」を
挿入する。 （４１１ｊｉ１嬉１０頁２行Ｏｊｊ’ＪＶ２％＆比の量
の」を削除すゐ。 （〜　開鎖ＩＯ員ＩＯ行の「会報」の次に「の参考例２
」を挿入する。 Ｃ勾　同第１１頁８行ｃ＋ｒ５・６瞥３−」を［５Ｉ６
．３’−Ｊと訂正する・ （〕）　−嬉１１１１１１〜１９行の「であシ、−−−
である・」を１１１１ｋして「であつ九、」を挿入する
。 ４Ｉ　　Ｑ第１２７［１６行Ｏｒ＠腹」０次に「で番Ａ
が、ｓｏ’ｃ＊−ｃｔ＞ｍ＊Ｋｍｍしてもよい」　　。 を挿入する・ −−第１２］［１６行Ｏｒ無水」Ｏ曽に「書〜１０’ｌ
ル比Ｏ量の」を挿入する。 ｖ４　　第１２］［２０行の「當１１−−−−−ｍ５ｔ
ｉ」を■鎗してｒｔｏ〜ｌＧｏ＠ｃＯｍａｌｌで、好壕
しくは常温で反応させる」を挿入す為。 １■　　同筒Ｉ３頁■行の「トリフ−」を「シ曽アル」
と訂正する。 ｕｙ４第４嬉買置２行の「テトラ」の前Ｋ「會水」を挿
入する・ 錦　同第１３頁１６行Ｏｒ止まる」を削除して「留まる
Ｏで、３＃　−ｘ　ｔ　−３’　＊　ｉ＃、　：　４’
ｅ６’−ｙ−〇−インｆ＠ビリデンジピｌＦｗＸ←しｌ
トマイシンが生成される」を挿入す為・＊４　　ｉｌｌ
第１３］１１ｉｉ’１７行の「でＩｔ、　Ｊ　ｐ＊Ｋ　
ｒ醸化金物から」を挿入する・ ＠ｓ　　Ｍ第１４Ｊｊ１行及び嬉１６頁１１行ｔ）［１
−」をｒ３’−Ｊと訂正する。 −同＃Ａ１４頁６行の［アＺ）保−基、ＪＯ次Ｋ「公知
Ｏダアニジル基保護基、」を挿入する・ ｎ　　ＩＱｇ　ｌ　６％　Ｉ　５行（＋　ｒ＃ｔｙ　Ｉ
　ｑル比ＯＪ　＆１１１１ｋして［１モル比よシ過１１
０Ｊを挿入する。 −同第１６頁１６〜１７行の「好塘しい、」の次Ｋ［ζ
Ｏようにすると、所望ｔ）％ノー〇−インブービリデン
化生成物が、■威のｆリー〇−イソｆｏぜリデン化生成
物を拠威されるから、螢者を酢―水浩諌で加水分解部層
することによって、所望の毫ノー〇−イソ７”ａビリデ
ン化生成物に転化させる。」を挿入する。 ｉｓ　　同第１７員４行の「同様に」の次に「酢酸ナト
リウムの存在下に無水酢酸を作用させる」を挿入する。 一　同第１７負１０行の「行い」の曽Ｋ「嬉１工程＠Ｏ
工１！■とｐｉ１榔に酢酸加水分解法で」を挿入する。 ｎ　同鏑１７頁１５〜１４行ｏｒｘ’ａ位Ｏメナロール
Ｊ＆ｌＩｌ除して「３′−とドロ命ジメチル」を挿入す
る。 １Ｉ１Ｍｍ１７頁１１〜２０行Ｏｒ−京−−−−−イン
ドを」をＩＩＩＩｋＬで「ビリシン、トリッルオロ酢酸
及びジシクロへ中ジルカル＃シイ（ＦＯ？ｌＩＥ下に無
水ジメデルスル本中シト（＃化削として、また反応＊＊
として働く）を化合物（１２）　　ＫＪを挿入する。 （至）ｐＨ１１１１Ｎ［３行の「マイシン」０次に「（
輯２工１！ＩＩＫ絋図示されない）」を挿入する。 −同第１８頁１４行ＯｒＫは、」０次に「ｄラジウム愚
のようａｍ謀０存在下に＊嵩を作用させる如き」を挿入
する。 −同第２０頁１０行〜１６行Ｏ「メＩンジーー行える。 」を削除して次Ｏ配戟を挿入する。 「　Ｉ％ル比又は爽質的Ｋ１モル比ｏ量のメタンスルホ
ニルクロライドを♂ｙレジン中一５０〜５０°Ｇ０１１
５Ｉテ化金物（１７）　　Ｋ作用するととによ）ｌＫ論
できる。工＠ｉ紘、２’、　３’−Ｎ　、　Ｏ−カルメ
ニル化反応であっテ、化合物（１８）全２−メトキシエ
タノール中で酢酸ナトリウムの存在下に５０〜１００°
Ｃの温度に加熱することによって行える（１！Ｍ１例３
Ｄ（へ）参＃Ｉ）、あるいは別法として、化合物ｃ１８
】　　をメタノール中のナト替つム・メチラートと一２
ｏ〜ｓｏ”ｃの温度、好ましくは電源で反応させる仁と
によっても’Ｉ＠’ｒｉｊ集論できる（実論例３０　（
））　参照）、ζ０工程テでは、３’−メテルスルホニ
ルオキレ基が２１−ベンジルｉ中シカルーニル（メチル
）アずノ基と義金して環化が起シ、２’＋　３’−Ｎ　
、　Ｏ−ｈ　ｈｄｌｘ＝ル基が形成され、ｔた辷れと同
時にア令チル基の全部が脱離する反応も起る・ 工ｌＩＵは、化合物（１９）、すなわち２１゜３’−Ｎ
、ｏ−カルがニル−３Ｉ−エビジヒドロストレデトマイ
シ／のシス−２’、３’−Ｎ、０−カルバメート環の開
裂を行う反応であってテトッ＆：Ｆロフラン中で水酸化
ΔＶウムの存在下に化合物（１９）を加水分解すること
によって行える。これにより５ｅａ３１−エヒシヒドロ
スシレデト！イシン（Ｉ’）が得られる。」 −同第２１頁１８行０「塩酸」を「炭酸」と訂正する。 ＩＩａ　　岡ｌｌＮ２２頁７行の「得、ＪＯ次に「ζｅ
ｌ澱物を」を挿入する。 −同第２２頁１０行の「濃縮し」の次に「種々のＯ−イ
ソ７’ｏビリンデｙ化轟威物よｊｌ傘る」を挿入する。 （１２９）同第２３頁８行の「時間」の次に「γセナル
化」を挿入する。 ａａ）同第２４頁１ｏ行の「還元」の次に「することに
よル２’−Ｎ−ペンＶルオｄＰＶカル＃＝ル基を脱離」
を挿入する。 Ｃ５１）岡＊２ｓ頁５行の「し丸、」の次に「３Ｉ−〇
−ア竜デル基の選択的脱離が鴫、Ｉた。」を挿入する。 （肋間１１２６頁５行の「反応」を削除して［ａ合」を
挿入する。 （５５）　Ｍ第２ｓ員４行の「せしめえ。」の次Ｋ［こ
れによって、テトラ−Ｎ−アセデル−２゜５．６−）ツ
ー０−アセデル−２′−翼−ペンジルオ中シカルＩエル
−３’−０−）リツルオａメチルヌルネニル−３′１３
’ａ　：　４’ｅ　６’−ジー〇−イソｆａ１１＃リデ
ンジヒドロストレデトマイシンが生成されゐ。」を挿入
すゐ。 （３４）同第２８員ＩＩ行の「せしめた・」の次Ｋ［こ
の際、３’−）リフルオロメテルスルホニルオ命シ基ト
２’−ぺ／Ｓ）ルオキシカルーニル（メチル）アイノ基
が縮合して、環状の２１゜３’−Ｎ　、　Ｏ−カルバメ
ート基が形成されえ。 これと同時に、３′位Ｃにおけるの立体配位の逆転が起
きた。」を挿入する。 （３５）同第２９頁８行の「濠」の次に「の４−」を挿
入する。 〔Ｓ６）同第２９頁１０行の「カル−エル基を」を削除
してｒ２’、　３’−１ｉ　、　Ｏ−カル−エル基（Ｊ
なわち２’、　３’−Ｎ　、　Ｏ−カルバメート環）（
５７）同第２９頁１９行〜＃Ｉ３０頁盲行の［炭酸−一
一一一漁翰し、」を削除して「―纏諌中に見出される炭
酸アン電工９ムが無くなるｔ″ｅ水の添加による希釈と
、減圧濃縮を〈〕遮えすと、」を挿入する。 （縛同第３１頁雫行の「して」の次に「２壊蒙塩の形の
」を挿入すゐ。 （５Ｆ）岡＄１３１頁曾９行の「せしめえ」の次に「（
イソプロピリデン基の導入）」を挿入する。 〔４０）岡＃Ｉ３２員３〜４行の「せしめえ、」の次に
「これによ）、３′位、３′ａ位以外のヒｒ−中ンル基
に導入されたイソノービリデン基を脱離する加水分解反
応が起る・」を挿入す為。 −１）同第３２頁Ｓ行の「得られ」の曽に「所■の生成
物を會むＩＩ出諌フラタシ璽ンを龜め、減圧下に嬢纏乾
−シ、」を挿入する。 −の同第３２頁１０行の「表題」の曽Ｋｒ１ｍ酸塩とし
ての」を挿入する。 （４３）同第３３頁３行の「反応」の帥Ｋ「アセチル化
」を挿入する。 （４４）同第３４員１８の「せしめた」の次に［３′、
３’ａ−０−イソプロピリデン基の脱１１ｍ）Ｊを挿入
する。 （４５）同第３４員１８行の「不溶物」を削除して［こ
の反応によ〕、３′−ヒドロ中ジメチル基は酸化されて
アルデヒド基にな）、テトツーＮｃｋ−７七ｆｈ−２＊
　５　ｅ　６　ｅ　３’＊　４’＊　６’−０−へ＋−
ｒ−ｏ−アセデルー２′−Ｎ−ベンジルオキシカル−ニ
ル−３１−エビストレットマイシンが生成される。この
反応で生じ九不博物（Ｎ、Ｎ−７シクロヘキシル尿毒よ
〕なる）」を挿入する。 （４６）同＠３Ｓｆ４３行の「せしめた」の次Ｋｒ（脱
アセデル化）」を挿入する・ （４７）同第３５頁１１行の「１１題」の曽Ｋｒｚ塩酸
塩の形の」を挿入する。 （４日）同第３６頁５行のｒｌｉｌｉｌＪの前に「無色
一体として３塩酸塩の形の」を挿入する。 （４力同第３６頁末行の「時間」の次Ｋ「アセチル化」
を挿入する。 （５ω岡同第７買２行のｒｓｏｏＪを「５０」と補正す
る。 （５１）ｌｑｌ１３７ｇ３行のｒｓｏｏＪを「５０」と
補正する。 （５り同第３６頁５行の「とへ中すンを用いて」を削除
して「Ｋとかしへ命ｆ）の添ＩＩａＫよ珈沈澱させて」
を挿入す為。 （５シ岡第３７真下から３行の「しえ」の次にｒ　（２
’−Ｍ−ぺ／ジルオ命シカルＩニル１の脱離）」を挿入
する。 １局間１１３８頁下から６行の「化合物」の次に「（第
３工＠図の化合物（１６）　　に＠蟲）」を挿入する。 （５９同＃Ｉ３９頁ＩＯ行の「しめた」の次に「（２１
−Ｎ−ベンジルオ中シカルーエルｓのｗｓ入）」を挿入
する。 （ｓ６）ｐｌ＃！４０ｊｊ？行ノ「シめた」の次ＫｒＵ
’−０−１ｆルスルネニル基の導入）Ｊ＊挿入する。 （５７）同第４１Ｊｊ７行の「せしめた、」の次に［こ
の際、２’、３’−Ｎ、Ｏ−カルぎニル基が環化、形成
され、また同時にアセチル基の脱離も起きた。」を挿入
する。 Ｃ５８）同第４１員９行の「フィー」の次に「（展開ｉ
ｗ＊、水）」を挿入する。 （５９）同第４１頁１６−１７行の［を加えて〈〕返し
誠圧議縮して」を削除［７て「の添加と減圧濃縮とをく
夛返して」を挿入する。 （６Ｇ）　ｉｌｌ　４２　ｉ　６　行ノｒ　Ｌ、Ｊ６＊
。Ｊ　ノ＆Ｋ　ｒｅれによシ２’、　３’−）Ｊ　、　
０−力ルパメーＦ基の形成とアセチル基の脱離が起きた
。」を挿入する。 Ｃ６１）同第４２］１ｉｆ７−１０行の［これを水−−
−一−Ｆ液を」を削除して「これを、」を挿入する◎（
６り同第４２頁１５行の「を加えて−ジーーー員翰シフ
」を削除し７て「の添加と減圧−纏とを〈〕返して炭酸
塩の形の」を挿入する。 （６３）同＄４３真下から５行の「せしめ」の次Ｋｒ２
’、　３’−Ｎ　、　ｏ−Ｊを挿入すゐ。 （４４）　１ｉｉ１第４４Ｊ１３〜４行の「を加えて一
ジーーー濃縮し」を削除して［の添加と減圧員−とｔ〈
）返して」を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔＴＩｅ（Ｆ）−一　− （式中ａは−ＣＨ，ＯＨまたは−ＣＨ０を示す）で示さ
   れるストレプトマイシン又はジヒドロストレプトマイシ
   ンの３−エビ誘導体またはこれの酸付加塩。