JPS5811949B2 - ２−置換−５（４）−オキサゾロン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２一置換−５（４）−オキサシロン類の新規な
製法に関するものである。

更に詳しくは、アルデヒド及び炭素数２以上のカルボン
酸アミド、又は両者の反応生成物と一酸化炭素乾燥剤の
存在下に反応せしめ、酸アミド部分に相当する置換基を
有する２一置換−５（４）−オキサシロン類の製法に関
する。

アルデヒド、酸アミド及び一酸化炭素を原料として一挙
に２一置換−５（４）オキサシロン類を合成する反応は
従来全く知られていない。

各種アミノ酸合成原料として有用な２一置換−５（４）
−オキサシロン類の合成は従来Ｎ−アシルアミノ酸を無
水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド類、ポリリン
酸等の脱水剤を用い脱水環化せしめることにより得てい
たが高価な原料を使用する必要があり、より一層有利な
方法の開発が望まれていた。

本発明は一段にて安価な原料より２一置換−５（４）−
オキサシロン類が得られ、アルデヒド又は有機ハロゲン
化物を４位の炭素に反応させ、次いで加水分解、更に必
要により還元すれば相当するＮ−アシル−アミノ酸、Ｎ
−アシル−α一置換−アミノ酸を取得することが出来、
また２一置換−５（４）−オキサシロン類自体として合
成ペニシリンの原料としても有用である。

本発明者らはアルデヒド、カルボン酸アミド、一酸化炭
素を接触的に反応せしめＮ−アシル−α−アミノ酸を一
段にて合成する反応（特公昭４８−１７２５９号明細書
参照）に関し、そのメカニズム解明のため種々研究を行
って来たところ、上記反応を乾燥剤の存在下に行う場合
は不安定な２一置換−５（４）−オキサシロン類が収率
よく生成することを見い出した。

更に、本発明者らは原料としては必ずしもアルデヒドと
カルボン酸アミドを用いなくとも両者の反応生成物であ
っても同様にいやむしろより反応が円滑に進行すること
を見い出し、これらの知見を基に本発明を完成するに至
った。

本反応の反応機構は明確ではないが、アルデヒドとカル
ボン酸アミドがまず反応し、生じた反応生成物が中間体
として触媒上にて脱水並びに一酸化炭素挿入が生起し２
一置換−５（４）−オキサシロン類を与えると考えられ
る。

即ち、本発明の反応を一般式で示すと次の如くなる。

又は 式中Ｒ１は有機残基、Ｒ２は水素又は有機残基を示す。

本発明方法に於いて原料として使用するアルデヒドは、
脂肪族、脂環族、芳香族及び複素環アルデヒドのいずれ
でもよく、炭素数、構造の如何に制限されることはない
が、特にホルミル基が水素又は飽和炭素（即ち二重結合
等に関与しない炭素に結合したアルデヒドが収率の点で
最適である。

また、ホルミル基以外の官能基をさらに有していてもそ
れが反応に重大な影響を与えるものでない限り差し支え
ない。

好適な原料アルデヒドの例としては、ホルムアルデヒド
、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルア
ルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、２，４−ジオキ
シフェニルアセトアルデヒド、インドリルアセトアルデ
ヒド、β−ホルミルプロピオニトリル、β−ホルミルプ
ロピオン酸及び同エステル、β−メチルメルカプトプロ
ピオンアルデヒド、グリコールアルデヒド、α−アセト
オキシプロピオンアルデヒド、ε−フタルイミノ−ｎ−
バレルアルデヒド、ステアリルアルデヒド、アセトアル
デヒド等を挙げることができる。

また反応条件下でアルデヒドを生じ得るアルデヒド前駆
体をも原料として使用することができる。

一方、本発明方法にて使用されるカルボン酸アミドとし
ては炭素数２以上であれば如何なるカルボン酸のアミド
であってもよく、炭素数２以上の脂肪族、芳香族、脂環
族及び複素環カルボン酸のアミドのいづれでもよく、分
子中の炭素数、構造の如何に制限されることはない。

更に反応に重大な影響を与えない限り、アミド基以外に
他の官能基を有していてもよい。

特に、目的とする２一置換−５（４）−オキサシロン類
を安定に収率よく得るにはオキサシロン類の２位と３位
の間の二重結合を安定化させる置換基Ｒ１を有すること
が肝要であって、それには当該二重結合と共役できる酸
アミド、例えばベンズアミド、アクリル酸アミド、及び
これらの置換体等を用いるのが最も効果的である。

好適な酸アミドの例としては、ベンズアミドニコチンア
ミド、アクリル酸アミド、フエナセトアミド、酢酸アミ
ド、プロピオン酸アミド、ブチロアミド等を挙げること
ができるが、これらに限定されるものではない。

また、反応条件下に酸アミドを生じ得る前駆体をも原料
として有利に使用することができる。

もう一方の原料としては、上記した各好適なアルデヒド
と酸アミドの反応生成物がやはり有利に本発明の原料と
して使用することができる。

例えば、Ｎ−メチロールベンズアミド、Ｎ−メチロール
フェニルアセトアミド、Ｎ−メチロールアセトアミド等
が用いられる。

これらの合成は酸アミドとアルデヒドとを微アルカリ性
下に接触せしめれば容易に達成することができる。

本発明方法で用いる一酸化炭素は、必ずしも純品である
必要はない。

むしろ、ある程度の水素を含む混合ガスを用いると反応
が速く進行し、収率も向上することが認められる。

他に、窒素、メタン、炭酸ガス等通常水性ガスに含まれ
る成分が原料−酸化炭素中に存在しても、反応に影響を
与えるものではない。

本発明方法においては、触媒の存在が不可欠である。

触媒としては、従来カルボニル化反応やヒドロホルミル
化反応の触媒として慣用されているコバルトまたはその
化合物が用いられる。

コバルト触媒はコバルト金属のまま、または各種塩類、
錯体などの形で、好ましくはカルボニル化合物として反
応系内に供給される。

この場合、カルボニル化反応、ヒドロホルミル化反応で
用いられる助触媒たとえばリン、窒素、イオウ、酸素、
ハロゲンなどの種々の配位子が存在すれはさらに本発明
反応を有利に行なうことができる。

本発明に係る反応は先述した通り乾燥剤の存在下にて行
うことが必須であって、このためにはモレキュラーシー
ブシリカゲル、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウム等の乾燥剤特にモレキュラーシーブの使用が最も簡
便であり且つ効果的である。

この場合の乾燥剤の使用量はその種類及び反応条件等に
より異るが、通常生成物１モル当り１０乃至１０００ｇ
、より一般的には５０−３００ｇである。

また、本発明に係る反応は脱水反応であるので、原料及
び必要により用いる溶媒は脱水して用いることが収率向
上、並びに乾燥剤の使用量節減に有効である。

アルデヒドと酸アミドのモル比は、通常１：１でよいが
、アルデヒドに対する収率を高める必要がある場合には
酸アミドを過剰に用い、アミドに対する収率を高める必
要がある場合には、アルデヒドを過剰に用いればよい。

一酸化炭素の使用量は、通常アルデヒド、アミドに対し
て過剰に用いられる。

しかしその使用量は本発明方法の決定的な要因ではない
。

コバルト触媒の使用量は通常生成物に対して１／１０〜
１／１００００のモル比である。

反応温度は特に限定されないが、高温になる程目的物の
加水分解物たるＮ−アシル−アミノ酸の生成量が増大す
るので、低温の方が望ましい。

即ち最適反応温度は通常１００℃以下、好ましくは８０
℃以下であるが、本反応の反応性は極めて高いのでこの
様な低温であっても極めて速やかに反応は完了する。

この様にこの種反応としては低温で遂行可能であるので
二重結合等を含む原料であっても変化することなく保持
したままの相当する２一置換−５（４）−オキサシロン
類を収率よく得ることができる。

また、反応の圧力は通常のカルボニル化反応およびヒド
ロホルミル化反応に於いて用いられている範囲、即ち１
０乃至５００気圧が用いられる。

本発明方法は、溶媒が存在しなくても進行するが、通常
溶媒の存在下に行なわれる。

溶媒としては通常カルボニル化反応、ヒドロホルミル化
反応に使用されるものが用いられるが、特に原料溶解性
の良好なテトロヒドロフラン、アセトン、メチルイソブ
チルケトン、酢酸エチル等が好適に用いられる。

反応液から目的物を分離する必要がある場合には通常触
媒を除去した後、必要により溶媒を除去し、直接取り出
すことが可能である。

分離方法は反応生成物、使用した溶媒、さらに触媒の種
類により異るが、これらの分離は種々の公知方法を組み
合せることにより容易に行なうことができる。

また、本発明を工業的規模にて行なうに際しては、反応
装置ならびに触媒溶媒等の循環方法は従来公知のカルボ
ニル化方法、ヒドロホルミル化方法が有効に適用しうる
。

本発明をさらに詳しく実施例により説明する。

尚、各実施例に於いて反応器は、３００ｍ１ステンレス
鋼製電磁力キマゼ式オートクレーブを用いた。

実施例 １ 反応器にＮ−メチロールベンズアミド７．５５ｇ（５０
ｍｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ
）８０．６ｇ、モレキュラーシーブ４Ａ２０ｇ、テトラ
ヒドロフラン１００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１
：１の組成のガスを１５０ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

６０℃で２時間加熱かきまぜ続けたところ、４８ｍ ｍ
ｏｌのガス吸収が認められた。

冷却後、淡黄色透明の反応液を取り出し、濾過によりモ
レキュラーシーブを分離した。

濾液の一部にトリフェニルホスフィンを加え、コバルト
を不溶性の塩として分離した後、溶媒を留去して融点９
４℃の結晶を得た。

このものは元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸
収スペクトルにより、２−フェニル−５（４）−オキサ
シロンと同定した。

また反応液を直接ガスクロマトグラフィーにて定量を行
った。

２−フェニル−５（４）−オキサシロンの収量；４７．
５ｍｏｌ Ｎ−メチロールベンズアミドに対する収率；９５％また
同反応液にベンズアルデヒドを等モル量加え、１時間加
熱還流した後溶媒留去し、得られた粗結晶をベンゼン−
エタノールから再結晶して、融点 １６８℃の黄色の２
−フェニル−４−ベンジリデン−５（４）−オキサシロ
ンを得た。

Ｎ−メチロールベンズアミドからの収率；８４％実施例
２ 実施例１と同様の反応を、各種の溶媒中で行なった結果
を反応条件とともに第１表に示す。

使用原料： Ｎ−メチロールベンズアミド ５０ｍｍｏｌジコバル
トオクタカルボニル ０．６ｇモレキュラーシーブ４
Ａ ２０ｇＣ０：Ｈ２＝１：１の組成のガス
１５０ｋｇ／ｃｍ２実施例 ３ 反応器にパラホルムアルデヒド１．５ｇ（５０ｍｍｏｌ
）、ベンズアミド６．０５ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、ジコ
バルトオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ）８０．６ｇ、モ
レキュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、テトラヒドロフラン
１００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１：１の組成の
ガスを２００ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

８０℃で３時間加熱かきまぜ続けたところ、３１ｍｍｏ
ｌのガス吸収が認められた。

反応液を実施例１と同様にガスクロマトグラフィーで分
析定量した。

２−フェニル−５（４）−オキサシロンの収量；２５．
５ｍ ｍｏｌ ベンズアミドに対する収率 ；５１％実施例
４ 反応器にアセトアルデヒド２．２ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）
ベンズアミド６．０５ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、ジコバル
トオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ）８０．４ｇ、モレキ
ュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、テトラヒドロフラン１００
ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝２：１の組成のガスを
６０ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

７０℃で２時間加熱かきまぜ続けたところ、４２ｍｍｏ
ｌのガス吸収が認められた。

冷却後、実施例１と同様に反応液からコバルトを除去し
、減圧下に蒸留して沸点１０４°〜１０５℃／２ｍｍＨ
ｇの純２−フェニル−４−メチル−５（４）−オキサシ
ロンを得た。

２−フェニル−４−メチル−５（４）−オキサシロンの
収量； ；３８ｍｍｏｌベンズアミド
に対する収率 ；７６％実施例 ５ 反応器にフェニルアセトアルデヒド６ｇ（５０ｍｍｏｌ
）、ベンズアミド６．０５ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、ジコ
バルトオクタカルボニルＣＯ２（ＣＯ）８０．６ｇ、モ
レキュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、ジオキサン１００ｍ１
を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝４：１の組成のガスを１５
０ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

７０℃で３時間加熱かきまぜ続けたところ、４４ｍｍｏ
ｌのガス吸収が認められた。

冷却後黄褐色の反応液を取り出し、実施例１と同様の処
理をして融点６９−７１℃の２−フェニル−４−ベンジ
ル−５（４）−オキサシロン結晶を得た。

２−フェニル−４−ベンジル−５（４）−オキサシロン
の ；４０．４ｍ ｍｏｌフェニルア
セトアルデヒドに対する収率；８０．８％ 実施例 ６ 反応器にアセトアルデヒド２．２ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）
、フェニルアセトアミド７．６ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、
ジコバルトオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ）８０．６ｇ
、モレキュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、ジオキサン１００
ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１：１の組成のガスを
２００ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

７０℃で３時間加熱かきまぜ続けたところ、２８ｍｍｏ
ｌのガス吸収が認められた。

冷却後、実施例３と同様に処理、蒸留して沸点１２５°
／ｌｍｍＨｇの２−ベンジル−４−メチル−５（４）−
オキサシロンを得た。

２−ベンジル−４−メチル−５（４）−オキサシロンの
収量； ２４ｍｍｏｌフェニルア
フェニルビフェニルアセトアミド率実施例 ７ 反応器にＮ−メチロールフェニルアセトアミド８．２５
ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニルＣ
ｏ２（ＣＯ）８０．６ｇ、モレキュラーシーブ４Ａ ２
０ｇ、テトラヒドロフラン １００ｍ１を入れ、次いで
ＣＯ：Ｈ２＝１：１の組成のガスを２００ｋｇ／ｃｍ２
まで圧入した。

７０℃で２時間加熱かきまぜ続けたところ、４２ｍｍｏ
ｌのガス吸収が認められた。

冷却後、反応液の赤外スペクトル（１８３０ｃｍ−１）
によりオキサシロンの生成を確認し、実施例１と同様に
処理した反応液にベンズアルデヒドを加え、１時間加熱
還流した。

溶媒留去、再結晶により、融点１１０°〜１１１℃の２
−ベンジル−４−ベンジリデン−５（４）−オキサシロ
ンを得た。

２−ベンジル−４−ベンジリデン−５（４）−オキサシ
ロンの収量 ３２ｍ ｍｏｌＮ−メチロー
ル−フェニルアセトアミドからの収率
６４％実施例 ８ 反応器にイソブチルアルデヒド３．６ｇ（５０ｍｍｏｌ
）、アクリルアミド ３．５５ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）ジ
コバルトオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ）８０．６ｇ、
モレキュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、テトラヒドロフラン
１００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１：１の組成の
ガスを１６０ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

６０℃で２時間加熱かきまぜ続けたところ、３０ｍ ｍ
ｏｌのガス吸収が認められた。

冷却後、実施例１と同様にコバルトを除去し、減圧下に
蒸留して、沸点５３〜５５℃／３ｍｍＨｇの２−ビニル
−４−イソプロピル−５（４）−オキサシロンを得た。

２−ビニル−４−イソプロピル−５（４）−オキサシロ
ンの収量 １４．５ｍ ｍｏｌアクリルア
ミドからの収率 ２９％実施例 ９ 反応器にＮ−メチロールアセトアミド４．４５ｇ（５０
ｍ ｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニルＣｏ２（Ｃ
Ｏ）８０．６ｇ、モレキュラーシーブ４Ａ２０ｇ、テト
ラヒドロフラン １００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２
＝１：１の組成のガスを１５０ ｋｇ／ｃｍ２まで圧入
した。

６０℃で２時間加熱かきまぜ続けた。

冷却後、反応液にベンズアルデヒドを加え、一時間還流
した。

溶媒留去した後、得られた粗結晶を再結して、融点 １
５０〜１５２℃で黄色の２−メチル−４−ベンジリデン
−５（４）−オキサシロンを得た。

これにより反応液中に２−メチル−５（４）−オキサシ
ロンが生成していることが確認された。

２−メチル−４−ベンジリデン−５（４）−オキサシロ
ンの収量 ４ｍｍｏｌＮ−メチロー
ルアセトアミドに対する収率８％ 実施例 １０ 反応器にフェニルアセトアルデヒド６ｇ（５０ｍｍｏｌ
）、アセトアミド２．９５ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）、ジコ
バルトオクタカルボニルＣｏ２（ＣＯ）８０．６ｇ、モ
レキュラーシーブ４Ａ ２０ｇ、テトラヒドロフラン
１００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１：１の組成の
ガスを２００ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

７０℃で２時間加熱かきまぜ続けた。

冷却後、反応液を取り出し、ガスクロマトグラフィー分
析により２−メチル−４−ベンジル−５（４）−オキサ
シロンを定量した。

２−メチル−４−ベンジル−５（４）−オキサシロンの
収量 ５ｍｍｏｌフェニルアセ
トアルデヒドに対する収率 １０％ 実施例 １１ 反応器にＮ−メチロールベンズアミド７．５５ｇ（５０
ｍ ｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニルＣｏ２（Ｃ
Ｏ）８０．６ｇ、シリカゲル４０ｇ、テトラヒドロフラ
ン １００ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝１：１の組
成のガスを２００ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

６０℃で３時間加熱かきまぜ続けたところ、３０ｍ ｍ
ｏｌのガス吸収が認められた。

冷却後、反応液を取り出し、ガスクロマトグラフィーに
て２−フェニル−５（４）−オキサシロンの定量を行な
った。

２−フェニル−５（４）−オキサシロンの収量；２９ｍ
ｍｏｌ Ｎ−メチロールベンズアミドに対する収率；５８％ 実施例 １２ ３００ｍｌステンレス鋼製電磁カキマゼ式オートクレー
ブに酢酸コバルト８４０ｍｇ、テトラヒドロフラン１０
０ｍ１を入れ、次いでＣＯ：Ｈ２＝３：１の組成のガス
を２００ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

１４０℃で６０分間加熱攪拌後、常温常圧まで戻し、Ｎ
−メチロールベンズアミド７．５５ｇ、モレキュラーシ
ーブ４Ａ ２０ｇを加え、次いでＣＯ：Ｈ２＝３：１の
組成のガスを１５０ｋｇ／ｃｍ２まで圧入した。

７０℃で２時間加熱攪拌したところ、４６ｍｍｏｌのガ
ス吸収が認められた。

冷却後反応液を取り出し、ガスクロマトグラフィーにて
２−フェニル−５（４）−オキサシロンの定量を行った
。

２−フェニル−５（４）−オキサシロンの収量：４ｍｍ
ｏｌ Ｎ−メチロールベンズアミドに対する収率：８８％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｒ１Ｃ０ＮＨ２（但し、式中Ｒ１は有機残基
   を示す）にて表わされる炭素数２以上のカルボン酸アミ
   ド及び一般式Ｒ２ＣＨＯ（但し式中Ｒ２は水素又は有機
   残基を示す）にて表わされるアルデヒド、又は（２）一
   般式 （但し、式中Ｒ１は有機残基、Ｒ２は水素又は有機残基
   を示す） にて表わされるＮ−アルキロールアミドを一酸化炭素と
   コバルト触媒及び乾燥剤の共存下に反応せしめることを
   特徴とする一般式 （但し、式中Ｒ１及びＲ２は前記と同意義）にて表わさ
   れる２一置換−５（４）−オキサシロン類の製法。