JPH1192459A - シトシンの製法 - Google Patents
シトシンの製法Info
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- JPH1192459A JPH1192459A JP9258924A JP25892497A JPH1192459A JP H1192459 A JPH1192459 A JP H1192459A JP 9258924 A JP9258924 A JP 9258924A JP 25892497 A JP25892497 A JP 25892497A JP H1192459 A JPH1192459 A JP H1192459A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、抗菌剤、抗ウィルス剤として有用で
ある高い純度のシトシン結晶の工業的な製法を提供する
ことである。 【解決手段】３−アルコキシアクリロニトリル及び３，
３−ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ば
れた少なくとも１種のニトリル化合物と尿素とを、アル
カリ金属アルコラ−トの存在下に、水難溶性有機溶媒中
で、反応させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む反応
混合液を得て、次いで、その反応混合液に水を添加して
層分離により水層（水溶液）を分離して、その水層に水
可溶性低級アルコ−ルを添加して、その水溶液を酸で中
和してシトシンを生成させ、シトシン結晶をその中和液
から析出させることにより、高い純度のシトシン結晶を
工業的に容易に得ることができる方法に係わる。
ある高い純度のシトシン結晶の工業的な製法を提供する
ことである。 【解決手段】３−アルコキシアクリロニトリル及び３，
３−ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ば
れた少なくとも１種のニトリル化合物と尿素とを、アル
カリ金属アルコラ−トの存在下に、水難溶性有機溶媒中
で、反応させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む反応
混合液を得て、次いで、その反応混合液に水を添加して
層分離により水層（水溶液）を分離して、その水層に水
可溶性低級アルコ−ルを添加して、その水溶液を酸で中
和してシトシンを生成させ、シトシン結晶をその中和液
から析出させることにより、高い純度のシトシン結晶を
工業的に容易に得ることができる方法に係わる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、副生物からなる不
純物を実質的に含有していない、高い純度のシトシン結
晶を工業的に容易に製造する方法に係わる。前記のシト
シンは、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤などの医薬品の
製造原料として有用な化合物である。そのシトシンは、
一般に、次に示す式（５）で示されるものであり、以
下、シトシン結晶（５）と言うこともある。
純物を実質的に含有していない、高い純度のシトシン結
晶を工業的に容易に製造する方法に係わる。前記のシト
シンは、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤などの医薬品の
製造原料として有用な化合物である。そのシトシンは、
一般に、次に示す式（５）で示されるものであり、以
下、シトシン結晶（５）と言うこともある。
【０００２】
【化５】
【０００３】
【従来の技術】３−アルコキシアクリロニトリル（１）
及び／又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル
（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属ア
ルコラ−ト（３）の存在下に反応させることによりシト
シンを生成させるシトシンの製法としては、従来、種々
の方法が提案されている。特に、上記の反応において尿
素とアルカリ金属アルコラ−トとの混合物が熱に不安定
であることから、この熱の問題を解消する目的などで種
々の反応溶媒が提案されている。
及び／又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル
（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属ア
ルコラ−ト（３）の存在下に反応させることによりシト
シンを生成させるシトシンの製法としては、従来、種々
の方法が提案されている。特に、上記の反応において尿
素とアルカリ金属アルコラ−トとの混合物が熱に不安定
であることから、この熱の問題を解消する目的などで種
々の反応溶媒が提案されている。
【０００４】例えば、特開平２−２７３６６３号公報に
は、反応溶媒としてキシレン又はトルエンのような水に
対して難溶性の有機溶媒を使用することにより、収率７
０％以上で生成物としてシトシンのアルカリ金属塩
（４）を主として含む反応混合液を得て、その反応混合
液からアルコ−ルを除去することにより反応を完結させ
た後、水を添加し、層分離して得た、シトシンのアルカ
リ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を酸で中和してシ
トシンを生成させ、水層（水溶液）の中和液からシトシ
ンを析出させて単離するという製法が開示されている。
は、反応溶媒としてキシレン又はトルエンのような水に
対して難溶性の有機溶媒を使用することにより、収率７
０％以上で生成物としてシトシンのアルカリ金属塩
（４）を主として含む反応混合液を得て、その反応混合
液からアルコ−ルを除去することにより反応を完結させ
た後、水を添加し、層分離して得た、シトシンのアルカ
リ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を酸で中和してシ
トシンを生成させ、水層（水溶液）の中和液からシトシ
ンを析出させて単離するという製法が開示されている。
【０００５】近年、シトシンなどを医薬の原料物質とし
て使用する場合には、特にその純度が高いレベルである
ように要求されるようになっている。すなわち、シトシ
ンの合成における副生物は、シトシンと類似した官能基
を持つことが多いため、医薬化合物の合成の途中で分離
・除去することが困難であり、最終的に目的の医薬化合
物中にまで随伴することが多く、シトシンを医薬原料と
して高い純度にすることが要求されることとなった。特
開平２−２７３６６３号公報に開示されている方法で
は、その反応で得られるシトシン結晶中に、式（６）
て使用する場合には、特にその純度が高いレベルである
ように要求されるようになっている。すなわち、シトシ
ンの合成における副生物は、シトシンと類似した官能基
を持つことが多いため、医薬化合物の合成の途中で分離
・除去することが困難であり、最終的に目的の医薬化合
物中にまで随伴することが多く、シトシンを医薬原料と
して高い純度にすることが要求されることとなった。特
開平２−２７３６６３号公報に開示されている方法で
は、その反応で得られるシトシン結晶中に、式（６）
【０００６】
【化６】
【０００７】で示される７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン〔以
下、不純物（６）とも言う〕、及び、そのアルカリ金属
塩が微量含まれる。
−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン〔以
下、不純物（６）とも言う〕、及び、そのアルカリ金属
塩が微量含まれる。
【０００８】不純物（６）などを微量含むシトシンのア
ルカリ金属塩（４）の水溶液から不純物を除去すること
は、特開平２−２７３６６３号公報に記載の製法〔シト
シンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添
加し、分離した水層を酸で中和してシトシンを生成さ
せ、シトシン結晶（５）を水層から析出させて、単離す
る方法〕ではかなり困難である。そして、この製法では
不純物（６）がシトシンと同じ官能基を持つために、こ
の不純物（６）などを含むシトシン結晶（５）を医薬品
用化合物の製造用の原料として使用した場合、不純物
（６）に由来する副生物が生じる恐れがある。従来公知
のシトシンの製法は、高い純度のシトシン結晶（５）を
工業的に得る製法としては充分に満足することができな
いものであった。
ルカリ金属塩（４）の水溶液から不純物を除去すること
は、特開平２−２７３６６３号公報に記載の製法〔シト
シンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添
加し、分離した水層を酸で中和してシトシンを生成さ
せ、シトシン結晶（５）を水層から析出させて、単離す
る方法〕ではかなり困難である。そして、この製法では
不純物（６）がシトシンと同じ官能基を持つために、こ
の不純物（６）などを含むシトシン結晶（５）を医薬品
用化合物の製造用の原料として使用した場合、不純物
（６）に由来する副生物が生じる恐れがある。従来公知
のシトシンの製法は、高い純度のシトシン結晶（５）を
工業的に得る製法としては充分に満足することができな
いものであった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、第１工程に
おいて、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び／
又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニ
トリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト
（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させてシ
トシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応生成物を生成
させ、次いで、第２工程において、その反応混合液に水
を添加し、層分離させて得られたシトシンのアルカリ金
属塩（４）を含む水層（水溶液）を得て、さらに、その
水層を酸で中和することにより、『式（５）で示される
シトシン結晶（５）』を中和液から析出させるシトシン
の製法において、前述の第１工程の反応でシトシンのア
ルカリ金属塩（４）と共に生成する『式（６）で示され
る不純物（６）又はそのアルカリ金属塩』などが充分に
除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容
易に製造することができる方法を提供することを目的と
している。
おいて、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び／
又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニ
トリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト
（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させてシ
トシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応生成物を生成
させ、次いで、第２工程において、その反応混合液に水
を添加し、層分離させて得られたシトシンのアルカリ金
属塩（４）を含む水層（水溶液）を得て、さらに、その
水層を酸で中和することにより、『式（５）で示される
シトシン結晶（５）』を中和液から析出させるシトシン
の製法において、前述の第１工程の反応でシトシンのア
ルカリ金属塩（４）と共に生成する『式（６）で示され
る不純物（６）又はそのアルカリ金属塩』などが充分に
除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容
易に製造することができる方法を提供することを目的と
している。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、第１工程にお
いて、式（１）
いて、式（１）
【００１１】
【化７】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表
わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及
び、式（２）
わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及
び、式（２）
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、同一または異な
っていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で
表わされる３，３−ジアルコキシプロピオニトリル
（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリ
ル化合物と、尿素とを、式（３）
っていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で
表わされる３，３−ジアルコキシプロピオニトリル
（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリ
ル化合物と、尿素とを、式（３）
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒ4 は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｘはアルカリ金属を示す）で表わされるアルカ
リ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶
媒中で反応させて、式（４）
を示し、Ｘはアルカリ金属を示す）で表わされるアルカ
リ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶
媒中で反応させて、式（４）
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｘは前記と同じである）で示され
るシトシンのアルカリ金属塩（４）を主成分とする反応
生成物を生成させ、次いで、第２工程において、前記の
第１工程の反応によって得られた『シトシンのアルカリ
金属塩（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して
有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分離によって
得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層
（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、さら
に、その水溶液を酸で中和することにより、シトシン結
晶（５）をその中和液から析出させ、単離することを特
徴とするシトシンの製法に関する。
るシトシンのアルカリ金属塩（４）を主成分とする反応
生成物を生成させ、次いで、第２工程において、前記の
第１工程の反応によって得られた『シトシンのアルカリ
金属塩（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して
有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分離によって
得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層
（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、さら
に、その水溶液を酸で中和することにより、シトシン結
晶（５）をその中和液から析出させ、単離することを特
徴とするシトシンの製法に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明におけるシトシンの製法
は、例えば、次に概略を例示するような、第１工程と第
２工程とを少なくとも必須とする反応・操作工程からな
っている。
は、例えば、次に概略を例示するような、第１工程と第
２工程とを少なくとも必須とする反応・操作工程からな
っている。
【００１９】
【化１１】
【００２０】本発明における第１工程は、反応・操作工
程（Ａ工程）に例示されているように、３−アルコキシ
アクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロ
ピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも
１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）で表わさ
れるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難
溶性有機溶媒中で、必要であれば低級アルコール（最初
から添加されていた低級アルコール溶媒及び反応で副成
する低級アルコール）を留去しながら反応させて、シト
シンのアルカリ金属塩（４）を主な反応生成物として含
む反応混合液を得る工程である。
程（Ａ工程）に例示されているように、３−アルコキシ
アクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロ
ピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも
１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）で表わさ
れるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難
溶性有機溶媒中で、必要であれば低級アルコール（最初
から添加されていた低級アルコール溶媒及び反応で副成
する低級アルコール）を留去しながら反応させて、シト
シンのアルカリ金属塩（４）を主な反応生成物として含
む反応混合液を得る工程である。
【００２１】本発明の第１工程において使用されるニト
リル化合物は、式（１）中のＲ1 が炭素数１〜６（特に
炭素数１〜４）のアルキル基である３−アルコキシアク
リロニトリル（１）である。また、式（２）中のＲ2 及
びＲ3 が同一又は異なっていてもよい、炭素数１〜６
（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３，３−ジア
ルコキシプロピオニトリル（２）であってもよい。前述
の式（１）におけるＲ1 、或いは、式（２）におけるＲ
2 及びＲ3 としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアル
キル基（炭素数１〜６のアルキル基）をそれぞれ好適に
挙げることができる。
リル化合物は、式（１）中のＲ1 が炭素数１〜６（特に
炭素数１〜４）のアルキル基である３−アルコキシアク
リロニトリル（１）である。また、式（２）中のＲ2 及
びＲ3 が同一又は異なっていてもよい、炭素数１〜６
（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３，３−ジア
ルコキシプロピオニトリル（２）であってもよい。前述
の式（１）におけるＲ1 、或いは、式（２）におけるＲ
2 及びＲ3 としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアル
キル基（炭素数１〜６のアルキル基）をそれぞれ好適に
挙げることができる。
【００２２】本発明の第１工程において使用されるニト
リル化合物（１）としては、式（１）におけるＲ1 が炭
素数１〜４の低級アルキル基であるような式（１）で示
されるアクリロニトリル化合物が好ましく、中でも式
（１）におけるＲ1 がメチル、エチルまたはプロピルで
ある３−アルコキシアクリロニトリル（１）が特に好ま
しい。また、ニトリル化合物（２）としては、式（２）
におけるＲ2 及びＲ3 がいずれも炭素数１〜４のアルキ
ル基であるような式（２）で示されるプロピオニトリル
化合物が好ましく、中でも式（２）におけるＲ2 及びＲ
3 がいずれもメチル、エチルまたはプロピルである３，
３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）が特に好まし
い。
リル化合物（１）としては、式（１）におけるＲ1 が炭
素数１〜４の低級アルキル基であるような式（１）で示
されるアクリロニトリル化合物が好ましく、中でも式
（１）におけるＲ1 がメチル、エチルまたはプロピルで
ある３−アルコキシアクリロニトリル（１）が特に好ま
しい。また、ニトリル化合物（２）としては、式（２）
におけるＲ2 及びＲ3 がいずれも炭素数１〜４のアルキ
ル基であるような式（２）で示されるプロピオニトリル
化合物が好ましく、中でも式（２）におけるＲ2 及びＲ
3 がいずれもメチル、エチルまたはプロピルである３，
３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）が特に好まし
い。
【００２３】本発明の第１工程において使用されるニト
リル化合物としては、３−アルコキシアクリロニトリル
（１）と３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）
とが併用されていてもよく、ニトリル化合物全使用量に
対して、これらがどのような割合で使用されても差しつ
かえない。
リル化合物としては、３−アルコキシアクリロニトリル
（１）と３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）
とが併用されていてもよく、ニトリル化合物全使用量に
対して、これらがどのような割合で使用されても差しつ
かえない。
【００２４】本発明の第１工程の反応において使用され
るアルカリ金属アルコラ−ト（３）は式（３）で表わさ
れるアルコラート化合物であり、その式（３）における
Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基であるアルカリ金属ア
ルコラ−ト（３）が好ましい。本発明においては、その
式（３）中のＲ4 が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアル
キル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）を好適に
使用することができる。
るアルカリ金属アルコラ−ト（３）は式（３）で表わさ
れるアルコラート化合物であり、その式（３）における
Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基であるアルカリ金属ア
ルコラ−ト（３）が好ましい。本発明においては、その
式（３）中のＲ4 が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアル
キル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）を好適に
使用することができる。
【００２５】第１工程で使用されるアルカリ金属アルコ
ラ−ト（３）において、式（３）中のＸはアルカリ金属
であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又は
ルビジウムを挙げることができる。本発明でのアルカリ
金属アルコラ−ト（３）としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムイソプロポキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属の低級
アルコラート（炭素数１〜４個の低級アルコールのアル
カリ金属アルコラート）が好ましい。
ラ−ト（３）において、式（３）中のＸはアルカリ金属
であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又は
ルビジウムを挙げることができる。本発明でのアルカリ
金属アルコラ−ト（３）としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムイソプロポキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属の低級
アルコラート（炭素数１〜４個の低級アルコールのアル
カリ金属アルコラート）が好ましい。
【００２６】本発明の第１工程で使用される水難溶性有
機溶媒は、水に対して２５℃で１０容量％（特に５容量
％）以上溶解することができない有機溶媒であることが
好ましい。この有機溶媒としては、特に、置換基を有し
ていてもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有
機溶媒、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系の
水難溶性有機溶媒、及び、エーテル系の水難溶性有機溶
媒からなる群から選ばれた少なくとも１種の水難溶性有
機溶媒が好適である。
機溶媒は、水に対して２５℃で１０容量％（特に５容量
％）以上溶解することができない有機溶媒であることが
好ましい。この有機溶媒としては、特に、置換基を有し
ていてもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有
機溶媒、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系の
水難溶性有機溶媒、及び、エーテル系の水難溶性有機溶
媒からなる群から選ばれた少なくとも１種の水難溶性有
機溶媒が好適である。
【００２７】前記の水難溶性有機溶媒としては、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ニトロエタンなどの置換基を有し
てもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有機溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クモール、クロル
ベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼンなどの置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素系の水難溶性有機
溶媒、アニソール、ジベンジルエーテル、ジエチレング
リコールエーテルなどのエーテル系の水難溶性有機溶媒
などを好適に挙げることができる。本発明では、前記の
水難溶性有機溶媒として、中でもトルエン、キシレン、
クモールなどのアルキル基を置換基として有する芳香族
炭化水素系の水難溶性有機溶媒が好適である。
ば、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ニトロエタンなどの置換基を有し
てもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有機溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クモール、クロル
ベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼンなどの置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素系の水難溶性有機
溶媒、アニソール、ジベンジルエーテル、ジエチレング
リコールエーテルなどのエーテル系の水難溶性有機溶媒
などを好適に挙げることができる。本発明では、前記の
水難溶性有機溶媒として、中でもトルエン、キシレン、
クモールなどのアルキル基を置換基として有する芳香族
炭化水素系の水難溶性有機溶媒が好適である。
【００２８】本発明の第１工程において、反応混合物
（反応開始時）中のニトリル化合物の濃度は、０．５〜
４０重量％、特に１．０〜３０重量％、更に２〜２５重
量％程度であることが好ましい。本発明の第１工程にお
ける尿素の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化
合物１モルに対して、０．２〜１０倍モル、特に０．５
〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度となるような割
合の量であることが好ましい。本発明の第１工程におけ
るアルカリ金属アルコラート（３）の使用量は、第１工
程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．１
〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５
倍モル程度であることが好ましい。
（反応開始時）中のニトリル化合物の濃度は、０．５〜
４０重量％、特に１．０〜３０重量％、更に２〜２５重
量％程度であることが好ましい。本発明の第１工程にお
ける尿素の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化
合物１モルに対して、０．２〜１０倍モル、特に０．５
〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度となるような割
合の量であることが好ましい。本発明の第１工程におけ
るアルカリ金属アルコラート（３）の使用量は、第１工
程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．１
〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５
倍モル程度であることが好ましい。
【００２９】本発明の第１工程における反応温度は約５
０〜１５０℃程度であればよい。その第１工程において
は、ニトリル化合物とアルカリ金属アルコラート（３）
とに由来して副生する低級アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）を反応混合液から留去しながら
反応させることが好ましい。例えば、低級アルコールが
多量に副生する反応初期には、反応温度を該低級アルコ
ールの沸点近くの比較的低い温度（特に約５０〜９０
℃、更に６０〜８０℃程度）とすることになり、そし
て、低級アルコールの留出が実質的になくなる反応終了
時には、水難溶性有機溶媒の沸点近く（特に９０〜１３
０℃、更に９５〜１２０℃程度）まで反応温度を上昇さ
せて、反応混合液から低級アルコールをほとんど（実質
的に全量）留去させることが好ましい。
０〜１５０℃程度であればよい。その第１工程において
は、ニトリル化合物とアルカリ金属アルコラート（３）
とに由来して副生する低級アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）を反応混合液から留去しながら
反応させることが好ましい。例えば、低級アルコールが
多量に副生する反応初期には、反応温度を該低級アルコ
ールの沸点近くの比較的低い温度（特に約５０〜９０
℃、更に６０〜８０℃程度）とすることになり、そし
て、低級アルコールの留出が実質的になくなる反応終了
時には、水難溶性有機溶媒の沸点近く（特に９０〜１３
０℃、更に９５〜１２０℃程度）まで反応温度を上昇さ
せて、反応混合液から低級アルコールをほとんど（実質
的に全量）留去させることが好ましい。
【００３０】本発明では、前述の第１工程における低級
アルコール留出時後半における反応温度は、この反応に
使用された水難溶性有機溶媒の沸点（Ｂ℃）に対して、
（Ｂ−５０）℃〜（Ｂ＋５０）℃の範囲、特に（Ｂ−４
０）℃〜（Ｂ＋３０）℃程度の範囲内で次第に昇温させ
ることが、反応混合液を安定に還流させながら第１工程
の反応を行わせると共に副生する低級アルコールを効果
的に留去させるために好ましい。本発明の第１工程にお
ける反応時間は０．１〜５０時間であればよく、特に
０．５〜２０時間、更に１〜１０時間程度の範囲である
ことが好ましい。
アルコール留出時後半における反応温度は、この反応に
使用された水難溶性有機溶媒の沸点（Ｂ℃）に対して、
（Ｂ−５０）℃〜（Ｂ＋５０）℃の範囲、特に（Ｂ−４
０）℃〜（Ｂ＋３０）℃程度の範囲内で次第に昇温させ
ることが、反応混合液を安定に還流させながら第１工程
の反応を行わせると共に副生する低級アルコールを効果
的に留去させるために好ましい。本発明の第１工程にお
ける反応時間は０．１〜５０時間であればよく、特に
０．５〜２０時間、更に１〜１０時間程度の範囲である
ことが好ましい。
【００３１】本発明の第１工程において、前記の反応を
させるためには、反応圧力を約０．５〜２０気圧とする
ことが好ましいが、本発明の第１工程においては、反応
温度を６０〜１３０℃、特に６５〜１２５℃、更に７０
〜１２０℃とすると共に、反応圧力を常圧付近（特に
０．８〜１．５気圧、更に０．９〜１．２気圧）とする
ことが特に好ましい。
させるためには、反応圧力を約０．５〜２０気圧とする
ことが好ましいが、本発明の第１工程においては、反応
温度を６０〜１３０℃、特に６５〜１２５℃、更に７０
〜１２０℃とすると共に、反応圧力を常圧付近（特に
０．８〜１．５気圧、更に０．９〜１．２気圧）とする
ことが特に好ましい。
【００３２】本発明の第１工程において得られるシトシ
ンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液はそのまま
第２工程に供することが好ましいが、必要であれば、水
難溶性有機溶媒を除去して反応混合液中の反応生成物の
濃度を調整するなどして第２工程に供することもでき
る。
ンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液はそのまま
第２工程に供することが好ましいが、必要であれば、水
難溶性有機溶媒を除去して反応混合液中の反応生成物の
濃度を調整するなどして第２工程に供することもでき
る。
【００３３】本発明の第２工程では、前述のような第１
工程において得られた『シトシンのアルカリ金属塩
（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して、層分
離により有機溶媒層と水層（シトシンのアルカリ金属塩
（４）を含む水溶液）とに分離し、その層分離により得
られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層
（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、更
に、その水溶液を適当な酸で中和して、シトシン結晶
（５）を析出させて単離することにより、前記の不純物
（６）などが除去されている高い純度のシトシン結晶
（５）を得るのである。
工程において得られた『シトシンのアルカリ金属塩
（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して、層分
離により有機溶媒層と水層（シトシンのアルカリ金属塩
（４）を含む水溶液）とに分離し、その層分離により得
られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層
（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、更
に、その水溶液を適当な酸で中和して、シトシン結晶
（５）を析出させて単離することにより、前記の不純物
（６）などが除去されている高い純度のシトシン結晶
（５）を得るのである。
【００３４】本発明の第２工程において、第１工程で得
られた反応混合液に添加される水の使用量は、有機溶媒
層と水層とを効果的に層分離させることができればどの
ような使用量であってもよい。特に、水の使用量が、第
１工程の反応で生成するシトシンのアルカリ金属塩
（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対して、１〜
５０重量倍、特に２〜４０重量倍、更に５〜３０重量倍
程度であることが、層分離操作により前述の水層（水溶
液）を効果的に得るために好ましい。
られた反応混合液に添加される水の使用量は、有機溶媒
層と水層とを効果的に層分離させることができればどの
ような使用量であってもよい。特に、水の使用量が、第
１工程の反応で生成するシトシンのアルカリ金属塩
（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対して、１〜
５０重量倍、特に２〜４０重量倍、更に５〜３０重量倍
程度であることが、層分離操作により前述の水層（水溶
液）を効果的に得るために好ましい。
【００３５】本発明の第２工程において反応混合液に水
を添加し層分離により得られた水層（水溶液）へ添加さ
れる水可溶性低級アルコ−ルとしては、２５℃において
水に対して５０重量％以上（特に８０重量％以上）溶解
しうるような『炭素数１〜４（特に好ましくは炭素数１
〜３）の脂肪族アルコール』が好ましい。前記の脂肪族
アルコールとしては、例えば、メチルアルコ−ル、エチ
ルアルコ−ル、ｎ−プロピルアルコ−ル、イソプロピル
アルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル、イソブチル
アルコールなどの炭素数１〜４の脂肪族アルコール（特
に炭素数１〜３の脂肪族アルコール）を挙げることがで
き、特にイソプロピルアルコールが好適である。
を添加し層分離により得られた水層（水溶液）へ添加さ
れる水可溶性低級アルコ−ルとしては、２５℃において
水に対して５０重量％以上（特に８０重量％以上）溶解
しうるような『炭素数１〜４（特に好ましくは炭素数１
〜３）の脂肪族アルコール』が好ましい。前記の脂肪族
アルコールとしては、例えば、メチルアルコ−ル、エチ
ルアルコ−ル、ｎ−プロピルアルコ−ル、イソプロピル
アルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル、イソブチル
アルコールなどの炭素数１〜４の脂肪族アルコール（特
に炭素数１〜３の脂肪族アルコール）を挙げることがで
き、特にイソプロピルアルコールが好適である。
【００３６】本発明の第２工程において、前記の水可溶
性低級アルコ−ルの使用量は、第１工程における反応で
生成するシトシンのアルカリ金属塩（４）の合計量（重
量：シトシン換算）に対して、０．５〜１５重量倍、特
に１〜１０重量倍、更に１．２〜８重量倍程度となるよ
うな量であることが好ましい。そして、水可溶性低級ア
ルコールの使用量は、水層（水溶液）中の水の総量１０
０重量部に対して０．５〜５０重量部、特に１〜３０重
量部、更に２〜２０重量部程度となるような量であるこ
とが好ましい。
性低級アルコ−ルの使用量は、第１工程における反応で
生成するシトシンのアルカリ金属塩（４）の合計量（重
量：シトシン換算）に対して、０．５〜１５重量倍、特
に１〜１０重量倍、更に１．２〜８重量倍程度となるよ
うな量であることが好ましい。そして、水可溶性低級ア
ルコールの使用量は、水層（水溶液）中の水の総量１０
０重量部に対して０．５〜５０重量部、特に１〜３０重
量部、更に２〜２０重量部程度となるような量であるこ
とが好ましい。
【００３７】前記の層分離によって得られた水層（水溶
液）へ添加される水可溶性低級アルコ−ルの使用量が少
なくなり過ぎると、その水層（水溶液）へ酸を加える中
和工程及び晶析工程において不純物（６）などがシトシ
ン結晶（５）と共に析出してしまうのでシトシン結晶中
の不純物（６）などを効果的に除去できないことがあ
り、また、該低級アルコールの使用量が余りに多くなり
過ぎる場合には、シトシン結晶（５）の析出が少なくな
り、濾液側に溶解しているシトシンが増加して、ロスが
多くなるので、好ましくない。
液）へ添加される水可溶性低級アルコ−ルの使用量が少
なくなり過ぎると、その水層（水溶液）へ酸を加える中
和工程及び晶析工程において不純物（６）などがシトシ
ン結晶（５）と共に析出してしまうのでシトシン結晶中
の不純物（６）などを効果的に除去できないことがあ
り、また、該低級アルコールの使用量が余りに多くなり
過ぎる場合には、シトシン結晶（５）の析出が少なくな
り、濾液側に溶解しているシトシンが増加して、ロスが
多くなるので、好ましくない。
【００３８】即ち、第２工程において、水層へ適当な量
比で加えられた水可溶性低級アルコールは、酸による水
層の中和及びその中和液からシトシン結晶（５）が析出
する際に、不純物（６）がシトシン結晶（５）と共に容
易に析出するのを防止する。このため、中和液から析出
したシトシン結晶（５）に不純物（６）が混入すること
を低く抑えることができる。その結果、得られたシトシ
ン結晶（５）の純度を高くすると共に不純物（６）の含
有率を極めて低くすることができるのである。
比で加えられた水可溶性低級アルコールは、酸による水
層の中和及びその中和液からシトシン結晶（５）が析出
する際に、不純物（６）がシトシン結晶（５）と共に容
易に析出するのを防止する。このため、中和液から析出
したシトシン結晶（５）に不純物（６）が混入すること
を低く抑えることができる。その結果、得られたシトシ
ン結晶（５）の純度を高くすると共に不純物（６）の含
有率を極めて低くすることができるのである。
【００３９】本発明の第２工程において水層（水溶液）
の中和のために使用される酸としては、例えば、塩酸、
硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸などの有機カルボン酸を好適に挙げることがで
き、特に、酢酸などの有機カルボン酸がシトシン結晶
（５）の析出操作において好ましい。前述の水層の中和
のための酸の使用量は、水層（水溶液）のｐＨが７〜
９、特に７〜８となる範囲の水層を調製できるような酸
の使用量であればよい。
の中和のために使用される酸としては、例えば、塩酸、
硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸などの有機カルボン酸を好適に挙げることがで
き、特に、酢酸などの有機カルボン酸がシトシン結晶
（５）の析出操作において好ましい。前述の水層の中和
のための酸の使用量は、水層（水溶液）のｐＨが７〜
９、特に７〜８となる範囲の水層を調製できるような酸
の使用量であればよい。
【００４０】本発明の第２工程において、水の添加によ
る層分離、酸添加による水層（水溶液）の中和、シトシ
ン結晶（５）の析出などは０〜１００℃という広い温度
範囲で行ってもよく、例えば、５〜５０℃の温度で水層
の中和を行うと共に、その中和液からシトシン結晶
（５）を析出させて、更に、必要であれば、中和液を室
温（２５℃）以下の温度に冷却することが好ましい。
る層分離、酸添加による水層（水溶液）の中和、シトシ
ン結晶（５）の析出などは０〜１００℃という広い温度
範囲で行ってもよく、例えば、５〜５０℃の温度で水層
の中和を行うと共に、その中和液からシトシン結晶
（５）を析出させて、更に、必要であれば、中和液を室
温（２５℃）以下の温度に冷却することが好ましい。
【００４１】なお、例えば、前記の第２工程において水
層（水溶液）に酸を添加する中和操作を約６０〜１００
℃、特に７０〜９０℃の比較的高温で行い、そして、中
和された水層（水溶液）からシトシン結晶（５）を析出
させる操作は、中和操作における水層の温度よりも約１
０〜１００℃、更に２０〜５０℃程度低い温度であっ
て、しかも０〜８０℃、特に５〜７０℃、更に１０〜５
０℃である比較的低い温度にまで冷却することによって
行うことができる。本発明の第２工程においては、前述
のいずれの操作も大気圧下で行われるが、減圧下、或い
は、加圧下でも行うことができる。
層（水溶液）に酸を添加する中和操作を約６０〜１００
℃、特に７０〜９０℃の比較的高温で行い、そして、中
和された水層（水溶液）からシトシン結晶（５）を析出
させる操作は、中和操作における水層の温度よりも約１
０〜１００℃、更に２０〜５０℃程度低い温度であっ
て、しかも０〜８０℃、特に５〜７０℃、更に１０〜５
０℃である比較的低い温度にまで冷却することによって
行うことができる。本発明の第２工程においては、前述
のいずれの操作も大気圧下で行われるが、減圧下、或い
は、加圧下でも行うことができる。
【００４２】本発明の第２工程において析出したシトシ
ン結晶（５）は、例えば、濾過等の常法により単離され
るが、更に、必要であれば、その水層から析出したシト
シン結晶（５）を減圧下等で充分に乾燥すると共に、シ
トシン結晶（５）から結晶水（シトシン１分子に対して
結晶水１分子）を実質的に除去することが好ましい。こ
のようにして、医薬品原料として十分に高い純度を有し
ているシトシン結晶（５）を容易に得ることができる。
ン結晶（５）は、例えば、濾過等の常法により単離され
るが、更に、必要であれば、その水層から析出したシト
シン結晶（５）を減圧下等で充分に乾燥すると共に、シ
トシン結晶（５）から結晶水（シトシン１分子に対して
結晶水１分子）を実質的に除去することが好ましい。こ
のようにして、医薬品原料として十分に高い純度を有し
ているシトシン結晶（５）を容易に得ることができる。
【００４３】本発明の第２工程において得られたシトシ
ン結晶（５）は、医薬品原料として、十分に高い純度を
有しているが、更に高い純度のシトシン結晶（５）を得
る場合には、第３工程
ン結晶（５）は、医薬品原料として、十分に高い純度を
有しているが、更に高い純度のシトシン結晶（５）を得
る場合には、第３工程
【００４４】
【化１２】
【００４５】で表わされる再結晶化処理（必要であれば
活性炭処理を併用する）を前述の第２工程の後に組み合
わせることにより達成することができる。
活性炭処理を併用する）を前述の第２工程の後に組み合
わせることにより達成することができる。
【００４６】本発明の第２工程に更に追加される再結晶
操作（第３工程）は、第２工程で得られた『不純物を含
むシトシン結晶』を、アルカリ金属水酸化物の水溶液に
溶解し攪拌して（必要であれば得られた溶解液に活性炭
を添加し、濾過して精製して）、シトシンのアルカリ金
属塩（４）を含む水溶液を調製する。そのようにして得
られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液
（又はその濾液）について第２工程と同様に『酸の添加
による中和操作』と『シトシン結晶（５）の析出操作』
とを行い、最後に濾別により濾液とシトシン結晶（５）
とに分離して高い純度のシトシン結晶（５）を得るので
ある。
操作（第３工程）は、第２工程で得られた『不純物を含
むシトシン結晶』を、アルカリ金属水酸化物の水溶液に
溶解し攪拌して（必要であれば得られた溶解液に活性炭
を添加し、濾過して精製して）、シトシンのアルカリ金
属塩（４）を含む水溶液を調製する。そのようにして得
られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液
（又はその濾液）について第２工程と同様に『酸の添加
による中和操作』と『シトシン結晶（５）の析出操作』
とを行い、最後に濾別により濾液とシトシン結晶（５）
とに分離して高い純度のシトシン結晶（５）を得るので
ある。
【００４７】本発明の第３工程において使用されるアル
カリ金属水酸化物としては、例えば、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム又はルビジウムの各水酸化物を挙げるこ
とができ、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムの各
水酸化物が好ましい。この発明の再結晶操作では、アル
カリ金属水酸化物として更に好ましいものは水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムである。
カリ金属水酸化物としては、例えば、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム又はルビジウムの各水酸化物を挙げるこ
とができ、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムの各
水酸化物が好ましい。この発明の再結晶操作では、アル
カリ金属水酸化物として更に好ましいものは水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムである。
【００４８】本発明の第３工程において使用されるアル
カリ金属水酸化物の水溶液は、濃度が５〜３０重量％、
特に１０〜２０重量％程度であることが好ましく、そし
て、その水溶液の使用量は、第３工程で使用するシトシ
ン結晶（５）１００重量部に対して、１００〜１０００
重量部、特に１５０〜８００重量部、更に２００〜５０
０重量部程度であることが好ましい。
カリ金属水酸化物の水溶液は、濃度が５〜３０重量％、
特に１０〜２０重量％程度であることが好ましく、そし
て、その水溶液の使用量は、第３工程で使用するシトシ
ン結晶（５）１００重量部に対して、１００〜１０００
重量部、特に１５０〜８００重量部、更に２００〜５０
０重量部程度であることが好ましい。
【００４９】本発明の第３工程において使用される活性
炭の量は、第３工程で使用するシトシン結晶１００重量
部に対して、１〜５０重量部、特に２〜３０重量部、更
に５〜２０重量部程度であることが好ましい。
炭の量は、第３工程で使用するシトシン結晶１００重量
部に対して、１〜５０重量部、特に２〜３０重量部、更
に５〜２０重量部程度であることが好ましい。
【００５０】
【実施例】以下に実施例及び比較例を示して本発明をさ
らに詳しく説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの
実施例に限定されるものではない。実施例、参考例及び
比較例における液体クロマトグラフフィー（以下ＨＰＬ
Ｃと略記する）の分析条件は以下の通りである。
らに詳しく説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの
実施例に限定されるものではない。実施例、参考例及び
比較例における液体クロマトグラフフィー（以下ＨＰＬ
Ｃと略記する）の分析条件は以下の通りである。
【００５１】ＨＰＬＣの分析条件： カラム；ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（商品名：
東ソ−株式会社製）４．６ｍｍφｘ２５０ｍｍ カラム温度；３５℃ 移動相；水９７０ｍｌ、アセトニトリル３０ｍｌ、リン
酸二水素アンモニウム５．７５ｇ及びヘキサンスルホン
酸ナトリウム１．８８ｇの混合水溶液をリン酸を使用し
てｐＨ３．５に調製したもの。 流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２４２ｎｍ 保持時間；シトシン８．１分間、 化合物（６）１８．
８分間
東ソ−株式会社製）４．６ｍｍφｘ２５０ｍｍ カラム温度；３５℃ 移動相；水９７０ｍｌ、アセトニトリル３０ｍｌ、リン
酸二水素アンモニウム５．７５ｇ及びヘキサンスルホン
酸ナトリウム１．８８ｇの混合水溶液をリン酸を使用し
てｐＨ３．５に調製したもの。 流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２４２ｎｍ 保持時間；シトシン８．１分間、 化合物（６）１８．
８分間
【００５２】実施例１ 第１工程として、まず、尿素１２０．４ｇ(2.0モル）
と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液２３１．２
ｇ〔ＮａＯＣＨ3 ：64.7ｇ（28重量％）、ＣＨ3ＯＨ：1
66.5 ｇ（72重量％）〕と、ニトリル化合物１１２ｇ(1.
01 モル）〔3, 3- ジメトキシプロピオニトリル（89.1
重量％）と３−メトキシアクリロニトリル（10.9重量
％）との混合物〕とを、トルエン８００ｍｌに溶解させ
て、反応原料液を得た。その反応原料溶液を常圧で約７
０℃付近まで加熱還流すると共にメタノールを留去しな
がら４時間反応させ（後半の反応温度は８０〜１２０
℃）、シトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得
た。
と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液２３１．２
ｇ〔ＮａＯＣＨ3 ：64.7ｇ（28重量％）、ＣＨ3ＯＨ：1
66.5 ｇ（72重量％）〕と、ニトリル化合物１１２ｇ(1.
01 モル）〔3, 3- ジメトキシプロピオニトリル（89.1
重量％）と３−メトキシアクリロニトリル（10.9重量
％）との混合物〕とを、トルエン８００ｍｌに溶解させ
て、反応原料液を得た。その反応原料溶液を常圧で約７
０℃付近まで加熱還流すると共にメタノールを留去しな
がら４時間反応させ（後半の反応温度は８０〜１２０
℃）、シトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得
た。
【００５３】第２工程として、その４時間の反応によっ
て得られた反応混合液を室温（２５℃）に冷却すると共
に、４６０ｍｌの水を添加して層分離させた後、トルエ
ン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム
塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を得
た。その層分離操作で得られた水層（水溶液）６７３．
６ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナト
リウム塩はシトシンに換算して９６．９ｇ（０．８７モ
ル）含まれていることが確認された。
て得られた反応混合液を室温（２５℃）に冷却すると共
に、４６０ｍｌの水を添加して層分離させた後、トルエ
ン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム
塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を得
た。その層分離操作で得られた水層（水溶液）６７３．
６ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナト
リウム塩はシトシンに換算して９６．９ｇ（０．８７モ
ル）含まれていることが確認された。
【００５４】前述のようにして得られたシトシンのナト
リウム塩を反応生成物として主として含む水層（水溶
液）２２４ｇ（シトシン換算の含有量：３０．９３ｇ）
にメタノール６０．９３ｇを添加した後、この水溶液を
４０℃に保ちながら、酢酸２０．３１ｇをゆっくりと滴
下して、該水溶液を中和すると共にシトシン結晶を析出
させ、そして、その中和液のｐＨを７．５まで中和した
後、室温（２５℃）にまで冷却して、その中和液からシ
トシン結晶をほぼ全量析出させた。前記の酢酸の滴下を
終了させた後、ｐＨ７．５にまで中和した水溶液から析
出したシトシン結晶が分散しているスラリー状の水溶液
を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥した
ところ、シトシン結晶２６．０７ｇが得られた。該シト
シン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結
晶はその純度が９９．４１重量％であって、不純物
（６）の含有率が０．０４重量％であった。
リウム塩を反応生成物として主として含む水層（水溶
液）２２４ｇ（シトシン換算の含有量：３０．９３ｇ）
にメタノール６０．９３ｇを添加した後、この水溶液を
４０℃に保ちながら、酢酸２０．３１ｇをゆっくりと滴
下して、該水溶液を中和すると共にシトシン結晶を析出
させ、そして、その中和液のｐＨを７．５まで中和した
後、室温（２５℃）にまで冷却して、その中和液からシ
トシン結晶をほぼ全量析出させた。前記の酢酸の滴下を
終了させた後、ｐＨ７．５にまで中和した水溶液から析
出したシトシン結晶が分散しているスラリー状の水溶液
を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥した
ところ、シトシン結晶２６．０７ｇが得られた。該シト
シン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結
晶はその純度が９９．４１重量％であって、不純物
（６）の含有率が０．０４重量％であった。
【００５５】実施例２ 実施例１の第１工程及び第２工程に続く第３工程とし
て、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２５．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７８．８
７ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩の水溶液を調
製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液にメ
タノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢酸
１６．２５ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和し
た。最終的にｐＨ７．５まで中和してシトシン結晶を析
出させた。
て、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２５．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７８．８
７ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩の水溶液を調
製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液にメ
タノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢酸
１６．２５ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和し
た。最終的にｐＨ７．５まで中和してシトシン結晶を析
出させた。
【００５６】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５の該
水溶液（中和液）から析出したシトシン結晶を室温で濾
別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶２１．８４ｇが得られた。該シトシン結晶
をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその
純度が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率
が約０．００重量％であって不純物（６）が実質的に検
出されなかった。
水溶液（中和液）から析出したシトシン結晶を室温で濾
別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶２１．８４ｇが得られた。該シトシン結晶
をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその
純度が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率
が約０．００重量％であって不純物（６）が実質的に検
出されなかった。
【００５７】実施例３ 実施例１の第１工程及び第２工程に続く第３工程とし
て、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２３．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５
ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を
調製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に
活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）
２．３ｇを添加して、その水溶液を４５℃で１時間攪拌
した後に、活性炭を濾別して濾液（水溶液）を得た。そ
の濾液にメタノール４６ｇを添加した後、４０℃に保ち
ながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液
を中和してシトシン結晶を析出させた。
て、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２３．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５
ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を
調製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に
活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）
２．３ｇを添加して、その水溶液を４５℃で１時間攪拌
した後に、活性炭を濾別して濾液（水溶液）を得た。そ
の濾液にメタノール４６ｇを添加した後、４０℃に保ち
ながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液
を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００５８】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にま
で中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結
晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥
したところ、シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シ
トシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン
結晶は、その純度が９９．９８重量％であり、不純物
（５）の含有率が約０．００重量％であって不純物
（６）が実質的に検出されなかった。
で中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結
晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥
したところ、シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シ
トシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン
結晶は、その純度が９９．９８重量％であり、不純物
（５）の含有率が約０．００重量％であって不純物
（６）が実質的に検出されなかった。
【００５９】比較例１ 実施例１の第１工程及び第２工程の途中（層分離）ま
で、実施例１と同様に実施して、シトシンのナトリウム
塩を含む水層（水溶液）２２２ｇを得た。その水溶液
（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３
１．９ｇ）にメタノールの添加をすることなく、４０℃
に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該
水溶液を中和してシトシンを生成させると共に、シトシ
ン結晶を析出させた。
で、実施例１と同様に実施して、シトシンのナトリウム
塩を含む水層（水溶液）２２２ｇを得た。その水溶液
（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３
１．９ｇ）にメタノールの添加をすることなく、４０℃
に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該
水溶液を中和してシトシンを生成させると共に、シトシ
ン結晶を析出させた。
【００６０】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にま
で中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結
晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥し
たところ、シトシン結晶２５．７ｇが得られた。該シト
シン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結
晶はその純度が９９．４１重量％であり、不純物（６）
の含有率が０．１６重量％であった。
で中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結
晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥し
たところ、シトシン結晶２５．７ｇが得られた。該シト
シン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結
晶はその純度が９９．４１重量％であり、不純物（６）
の含有率が０．１６重量％であった。
【００６１】実施例４ 実施例１と同様にして、第１工程の反応を行って、生成
したシトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
第２工程として、その反応混合液を室温に冷却すると共
に、水を４６０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層
（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩な
どの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離さ
せ、その層分離操作で得られた水層６７３．６ｇをＨＰ
ＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩は
シトシン換算で９６．９ｇ（０．８７モル）含まれてい
ることが確認された。
したシトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
第２工程として、その反応混合液を室温に冷却すると共
に、水を４６０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層
（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩な
どの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離さ
せ、その層分離操作で得られた水層６７３．６ｇをＨＰ
ＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩は
シトシン換算で９６．９ｇ（０．８７モル）含まれてい
ることが確認された。
【００６２】前述のようにして得られた『シトシンのナ
トリウム塩（シトシン換算で）３１．９ｇを含む水溶液
２２２ｇ』にイソプロピルアルコール６３．９ｇを添加
し、その水溶液を４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇを
ゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶
を析出させた。
トリウム塩（シトシン換算で）３１．９ｇを含む水溶液
２２２ｇ』にイソプロピルアルコール６３．９ｇを添加
し、その水溶液を４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇを
ゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶
を析出させた。
【００６３】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にま
で中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で
濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶２５．０ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣ分で定量分析したところ、シトシン結晶はその
純度が９９．７３重量％であり、不純物（６）の含有率
が０．０１重量％であった。
で中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で
濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶２５．０ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣ分で定量分析したところ、シトシン結晶はその
純度が９９．７３重量％であり、不純物（６）の含有率
が０．０１重量％であった。
【００６４】実施例５ 実施例４の第１工程及び第２工程に続く第３工程とし
て、実施例４の第２工程で得られたシトシン結晶２３．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５
ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を
調製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に
メタノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢
酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和し
てシトシン結晶を析出させた。
て、実施例４の第２工程で得られたシトシン結晶２３．
０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５
ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を
調製した。そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に
メタノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢
酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和し
てシトシン結晶を析出させた。
【００６５】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にま
で中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で
濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純
度が９９．９８重量％であり不純物（６）の含有率が
０．００重量％であった。
で中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で
濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、
シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純
度が９９．９８重量％であり不純物（６）の含有率が
０．００重量％であった。
【００６６】実施例６ 実施例５の第３工程と同様に調製したシトシンと水酸化
ナトリウムとの水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィ
ン：武田薬品工業社製）２．３ｇを添加して、４５℃で
１時間攪拌して、活性炭と濾液とに濾別した。その濾液
にイソプロピルアルコール４６ｇを添加した後、４５℃
に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該
水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
ナトリウムとの水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィ
ン：武田薬品工業社製）２．３ｇを添加して、４５℃で
１時間攪拌して、活性炭と濾液とに濾別した。その濾液
にイソプロピルアルコール４６ｇを添加した後、４５℃
に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該
水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００６７】滴下を終了させた後、ｐＨ７．５まで中和
した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し
て、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シト
シン結晶１９．２ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰ
ＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その純度
が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率が
０．００重量％であって、実質的に不純物が検出されな
かった。
した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し
て、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シト
シン結晶１９．２ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰ
ＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その純度
が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率が
０．００重量％であって、実質的に不純物が検出されな
かった。
【００６８】実施例７ 第１工程として、先ず、尿素３０ｇ（０．５０モル）
と、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ3 ：２０．３
ｇ、２８重量％）がメタノール（ＣＨ3 ＯＨ：５２．２
ｇ、７２重量％）に溶解したメタノール溶液７２．５ｇ
と、３−メトキシアクリロニトリル１６．５ｇ（０．１
９８モル）とを、トルエン１３０ｍｌに混合して反応原
料液を調製した。その反応原料液を加熱還流させて、４
時間反応させた。さらに、内部温度が１００℃になるま
で溶媒に用いたメタノールと反応で生じるメタノールを
トルエンと共に留去し、シトシンのナトリウム塩を含む
反応混合液を得た。
と、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ3 ：２０．３
ｇ、２８重量％）がメタノール（ＣＨ3 ＯＨ：５２．２
ｇ、７２重量％）に溶解したメタノール溶液７２．５ｇ
と、３−メトキシアクリロニトリル１６．５ｇ（０．１
９８モル）とを、トルエン１３０ｍｌに混合して反応原
料液を調製した。その反応原料液を加熱還流させて、４
時間反応させた。さらに、内部温度が１００℃になるま
で溶媒に用いたメタノールと反応で生じるメタノールを
トルエンと共に留去し、シトシンのナトリウム塩を含む
反応混合液を得た。
【００６９】第２工程として、そのシトシンのナトリウ
ム塩を含む反応混合液を室温に冷却すると共に、水を１
１４ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機溶媒
層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生
成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、その層
分離操作で得られた水層１１７．５ｇをＨＰＬＣで定量
分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンと
して１８．６ｇ（０．１６７モル）含まれていることが
確認された。前述のようにして得られたシトシンのナト
リウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）１４
０．０ｇ（シトシンとして１４．６９ｇ含有）にメタノ
ール３６．８ｇを添加した後、この水溶液を４０℃に保
ちながら酢酸１５．９ｇをゆっくりと滴下して該水溶液
を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。前記の
酢酸の滴下を終了させた後、その中和した水溶液から析
出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン
結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は
その純度が９９．５７重量％であって、不純物（６）の
含有率が０．０３重量％であった。
ム塩を含む反応混合液を室温に冷却すると共に、水を１
１４ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機溶媒
層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生
成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、その層
分離操作で得られた水層１１７．５ｇをＨＰＬＣで定量
分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンと
して１８．６ｇ（０．１６７モル）含まれていることが
確認された。前述のようにして得られたシトシンのナト
リウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）１４
０．０ｇ（シトシンとして１４．６９ｇ含有）にメタノ
ール３６．８ｇを添加した後、この水溶液を４０℃に保
ちながら酢酸１５．９ｇをゆっくりと滴下して該水溶液
を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。前記の
酢酸の滴下を終了させた後、その中和した水溶液から析
出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン
結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は
その純度が９９．５７重量％であって、不純物（６）の
含有率が０．０３重量％であった。
【００７０】比較例２ 実施例４の第１工程及び第２工程の途中（層分離）まで
実施例４と同様に実施して、『シトシンのナトリウム塩
を含む水層（水溶液）２２４ｇ』を得た。 その水溶液
（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３
０．５ｇ）にイソプロピルアルコールの添加をすること
なく、４０℃に保ちながら酢酸２０．３１ｇをゆっくり
と滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出さ
せた。
実施例４と同様に実施して、『シトシンのナトリウム塩
を含む水層（水溶液）２２４ｇ』を得た。 その水溶液
（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３
０．５ｇ）にイソプロピルアルコールの添加をすること
なく、４０℃に保ちながら酢酸２０．３１ｇをゆっくり
と滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出さ
せた。
【００７１】酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５まで
中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾
別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シ
トシン結晶２７．２８ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その
純度が９９．４重量％であり、不純物（６）の含有率が
０．１７重量％であった。
中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾
別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シ
トシン結晶２７．２８ｇが得られた。該シトシン結晶を
ＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その
純度が９９．４重量％であり、不純物（６）の含有率が
０．１７重量％であった。
【００７２】比較例３ 第１工程として、先ず、尿素９０ｇ（１．５０モル）
と、ナトリウムメトキシド粉末６０．９ｇ（１．１３モ
ル）と、ニトリル化合物６８．４ｇ（０．６２モル）
〔3,3-ジアルコキシプロピオニトリル（８９．１重量
％）と3-アルコキシアクリロニトリル（１０．９重量
％）との混合物〕とを、トルエン３９０ｍｌに混合して
反応原料液を調製して、その反応原料液を加熱還流させ
て、６時間反応させて、シトシンのナトリウム塩を生成
させた。第２工程として、そのシトシンのナトリウム塩
を含む反応混合物をそのまま室温に冷却すると共に、水
を３４０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機
溶媒層）を除去して、シトリンのナトリウム塩などの反
応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、そ
の層分離操作で得られた水層５５３．０ｇをＨＰＬＣで
定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシ
ンとして５２．３ｇ（０．４７１モル）含まれているこ
とが確認された。又、この層分離操作で得られる水層に
は、ＧＣ定量分析によりメタノールが１０．８重量％
（５９．７ｇ、１．８６モル）含まれていることが確認
された。
と、ナトリウムメトキシド粉末６０．９ｇ（１．１３モ
ル）と、ニトリル化合物６８．４ｇ（０．６２モル）
〔3,3-ジアルコキシプロピオニトリル（８９．１重量
％）と3-アルコキシアクリロニトリル（１０．９重量
％）との混合物〕とを、トルエン３９０ｍｌに混合して
反応原料液を調製して、その反応原料液を加熱還流させ
て、６時間反応させて、シトシンのナトリウム塩を生成
させた。第２工程として、そのシトシンのナトリウム塩
を含む反応混合物をそのまま室温に冷却すると共に、水
を３４０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機
溶媒層）を除去して、シトリンのナトリウム塩などの反
応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、そ
の層分離操作で得られた水層５５３．０ｇをＨＰＬＣで
定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシ
ンとして５２．３ｇ（０．４７１モル）含まれているこ
とが確認された。又、この層分離操作で得られる水層に
は、ＧＣ定量分析によりメタノールが１０．８重量％
（５９．７ｇ、１．８６モル）含まれていることが確認
された。
【００７３】前述のようにして得られたシトシンのナト
リウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）５４
８．０ｇ（シトシンとして５１．８４ｇ含有し、メタノ
ール５９．２ｇ含有する）に、酢酸１５．９ｇをゆっく
りと滴下して該水溶液を中和すると共に、シトシンの結
晶を析出させた。酢酸の滴下中は、中和される水溶液を
４０℃に保った。前述の酢酸の滴下を終了させた後、そ
の中和した水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾
別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シ
トシン結晶４２．３ｇが得られた。該シトシン結晶をＨ
ＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度
が９９．２５重量％であって、不純物（６）の含有率が
０．１１重量％であった
リウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）５４
８．０ｇ（シトシンとして５１．８４ｇ含有し、メタノ
ール５９．２ｇ含有する）に、酢酸１５．９ｇをゆっく
りと滴下して該水溶液を中和すると共に、シトシンの結
晶を析出させた。酢酸の滴下中は、中和される水溶液を
４０℃に保った。前述の酢酸の滴下を終了させた後、そ
の中和した水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾
別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シ
トシン結晶４２．３ｇが得られた。該シトシン結晶をＨ
ＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度
が９９．２５重量％であって、不純物（６）の含有率が
０．１１重量％であった
【００７４】
【本発明の作用効果】本発明によれば、３−アルコキシ
アクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロ
ピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも
１種のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アル
コラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応
させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合
液を得た後、水を添加して層分離して、シトシンのアル
カリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）に水可溶性低級
アルコ−ルを添加しその水層を酸で中和してシトシン結
晶（５）を析出させることにより、この反応における副
生物である不純物（６）などが効果的に除去された高い
純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に得ることが
できるという優れた効果を有する。
アクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロ
ピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも
１種のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アル
コラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応
させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合
液を得た後、水を添加して層分離して、シトシンのアル
カリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）に水可溶性低級
アルコ−ルを添加しその水層を酸で中和してシトシン結
晶（５）を析出させることにより、この反応における副
生物である不純物（６）などが効果的に除去された高い
純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に得ることが
できるという優れた効果を有する。
Claims (10)
- 【請求項１】第１工程において、式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表
わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及
び、式（２） 【化２】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、同一または異なっていてもよ
い、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる
３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる
群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿
素とを、式（３） 【化３】 （式中、Ｒ4 は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘは
アルカリ金属を示す）で表わされるアルカリ金属アルコ
ラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応さ
せて、式（４） 【化４】 （式中、Ｘは前記と同じである）で示されるシトシンの
アルカリ金属塩（４）を生成させ、次いで、第２工程に
おいて、前記の第１工程の反応によって得られたシトシ
ンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添加
・混合して有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分
離により得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含
む水層（水溶液）に水可溶性低級アルコールを添加し、
更に、その水溶液を酸で中和することにより、シトシン
結晶（５）をその中和液から析出させ単離することを特
徴とするシトシンの製法。 - 【請求項２】第１工程において使用する水難溶性有機溶
媒が、２５℃において水に１０容量％以上溶解すること
ができない有機溶媒である請求項１に記載のシトシンの
製法。 - 【請求項３】第１工程において、低級アルコールを留去
しながら反応させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を
生成させる請求項１に記載のシトシンの製法。 - 【請求項４】第１工程において使用する水難溶性有機溶
媒が、置換基を有していてもよい脂肪族又は脂環式炭化
水素系の水難溶性有機溶媒、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒、及びエーテル系
の水難溶性有機溶媒からなる群から選ばれた少なくとも
１種の水難溶性有機溶媒である請求項１に記載のシトシ
ンの製法。 - 【請求項５】第２工程において、第１工程で得られたシ
トシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液へ添加
される水の添加量が、第１工程の反応で生成するシトシ
ンのアルカリ金属塩（４）の合計量に対して１〜５０重
量倍である請求項１に記載のシトシンの製法。 - 【請求項６】第２工程において層分離により得られたシ
トシンのアルカリ金属塩（４）が溶解している水層（水
溶液）へ添加される水可溶性低級アルコールの添加量
が、第１工程における反応で生成するシトシンのアルカ
リ金属塩（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対し
て、０．５〜１５重量倍である請求項１に記載のシトシ
ンの製法。 - 【請求項７】第２工程において層分離により得られたシ
トシンのアルカリ金属塩（４）が溶解している水層（水
溶液）へ添加される水可溶性低級アルコールが、２５℃
において水に５０容量％以上溶解しうる炭素数１〜４の
脂肪族アルコールである請求項１に記載のシトシンの製
法。 - 【請求項８】第２工程において水層（水溶液）へ添加さ
れる水可溶性低級アルコールが、イソプロピルアルコー
ルである請求項１に記載のシトシンの製法。 - 【請求項９】第２工程で得られたシトシン結晶（５）を
アルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解し、そして水可溶
性低級アルコールを添加して、シトシンのアルカリ水溶
液を調製し、次いで、その水溶液に酸を添加し中和して
シトシンを生成させ、シトシン結晶（５）を中和液から
析出させる請求項１に記載のシトシンの製法。 - 【請求項１０】第２工程で得られたシトシン結晶（５）
をアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解し、更に活性炭
を添加して、活性炭と水溶液とを濾別して、濾液に水可
溶性アルコールを添加してシトシンのアルカリ水溶液を
調製し、次いで、その水溶液に酸を添加し中和してシト
シンを生成させ、シトシン結晶（５）を中和液から析出
させる請求項１に記載のシトシンの製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25892497A JP3539152B2 (ja) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | シトシンの製法 |
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| JP25892497A JP3539152B2 (ja) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | シトシンの製法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1192459A true JPH1192459A (ja) | 1999-04-06 |
| JP3539152B2 JP3539152B2 (ja) | 2004-07-07 |
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| JP (1) | JP3539152B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014156452A (ja) * | 2012-08-22 | 2014-08-28 | Ube Ind Ltd | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 |
-
1997
- 1997-09-24 JP JP25892497A patent/JP3539152B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014156452A (ja) * | 2012-08-22 | 2014-08-28 | Ube Ind Ltd | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 |
| JP2017186382A (ja) * | 2012-08-22 | 2017-10-12 | 宇部興産株式会社 | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 |
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