JPH1171393A - アミロイド生成と細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤として用いられるペプチド、および、アルツハイマー病、第二種糖尿病、および海綿生成脳疾患に対するこのペプチドの利用 - Google Patents
アミロイド生成と細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤として用いられるペプチド、および、アルツハイマー病、第二種糖尿病、および海綿生成脳疾患に対するこのペプチドの利用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】アミロイド生成、および／または細胞毒性にお
けるアゴニスト、および／または阻害剤として作用可能
な適切なペプチドを提供することである。 【解決手段】ペプチドは、アミロイド生成のアゴニスト
および／または阻害剤として用いられるペプチドにおい
て、３〜１５個のアミノ酸を有し、且つ少なくとも活性
ペプチド配列ＧＡから構成される。
けるアゴニスト、および／または阻害剤として作用可能
な適切なペプチドを提供することである。 【解決手段】ペプチドは、アミロイド生成のアゴニスト
および／または阻害剤として用いられるペプチドにおい
て、３〜１５個のアミノ酸を有し、且つ少なくとも活性
ペプチド配列ＧＡから構成される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミロイド（類デ
ンプン質）生成、および／または毒性におけるアゴニス
ト（&qout;agonists&qout;）、および／または阻害剤と
して作用し、関連する多様な治療の臨床像（&qout;clin
icalpictures&qout;）において用いることができる3-15
アミノ酸を有するペプチドに関する。
ンプン質）生成、および／または毒性におけるアゴニス
ト（&qout;agonists&qout;）、および／または阻害剤と
して作用し、関連する多様な治療の臨床像（&qout;clin
icalpictures&qout;）において用いることができる3-15
アミノ酸を有するペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】上記のアミロイド疾患の治療と診察のた
めの戦略と活性試薬の研究が世界中で行われている。し
かし、この病気を医学／薬学（剤）で治療する手段は未
だに存在しない。著名な専門家の意見によれば、各病気
に対して、特異性を示すアミロイド蛋白質は、アミロイ
ドの発生や集成のために、アミロイド疾患の発症の原因
となる。この種の病気におけるアミロイドの発生と関連
する細胞死（細胞毒性）の機構は、周知されていないと
いうことに伴い、高度に特異性のある阻害剤は単離され
ていない。それ故、このような阻害剤に基礎を置くアミ
ロイド疾患の治療用薬剤も開発されていない。
めの戦略と活性試薬の研究が世界中で行われている。し
かし、この病気を医学／薬学（剤）で治療する手段は未
だに存在しない。著名な専門家の意見によれば、各病気
に対して、特異性を示すアミロイド蛋白質は、アミロイ
ドの発生や集成のために、アミロイド疾患の発症の原因
となる。この種の病気におけるアミロイドの発生と関連
する細胞死（細胞毒性）の機構は、周知されていないと
いうことに伴い、高度に特異性のある阻害剤は単離され
ていない。それ故、このような阻害剤に基礎を置くアミ
ロイド疾患の治療用薬剤も開発されていない。
【０００３】全く同様に、アミロイド生成（不溶性蛋白
質集合体、いわゆる、アミロイド構造の形成）が原因と
なる蛋白質化学の問題と技術的分析の問題により、これ
まで、アミロイド生成の分析が行われて来なかった。こ
のために、未だに、アミロイド生成の機構の説明が周知
となっていない。それ故、アミロイド生成の分析を目的
とした（アミロイド構造の量、持続性、および特質を診
査するイン・ビトロ試験（&qout;invitrotests&qout;）
が瞬時に行える）診察方法も確立されていない。例え
ば、アルツハイマー病は、（健忘症の悪化等の）症状や
検死によって診断するしかない。例えば、患者の生存中
に、信頼性の高い血液検査を行うことはできない。
質集合体、いわゆる、アミロイド構造の形成）が原因と
なる蛋白質化学の問題と技術的分析の問題により、これ
まで、アミロイド生成の分析が行われて来なかった。こ
のために、未だに、アミロイド生成の機構の説明が周知
となっていない。それ故、アミロイド生成の分析を目的
とした（アミロイド構造の量、持続性、および特質を診
査するイン・ビトロ試験（&qout;invitrotests&qout;）
が瞬時に行える）診察方法も確立されていない。例え
ば、アルツハイマー病は、（健忘症の悪化等の）症状や
検死によって診断するしかない。例えば、患者の生存中
に、信頼性の高い血液検査を行うことはできない。
【０００４】従って、上記の問題点に基づいて、本発明
の目的は、アミロイド生成、および／または細胞毒性に
おけるアゴニスト、および／または阻害剤として作用可
能な適切なペプチドを提供することである。
の目的は、アミロイド生成、および／または細胞毒性に
おけるアゴニスト、および／または阻害剤として作用可
能な適切なペプチドを提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、請求項１
に記載の特徴により解決される。従属請求項は、更に有
益な展開を示す。本発明のペプチドの適用が、請求項９
〜１１に記載されている。本発明によれば、少なくとも
活性な配列ＧＡを含有する3-15アミノ酸を有するペプチ
ドが提供されている。また、これらのペプチド分子が、
アミロイド疾患、アルツハイマー病、第二種糖尿病（&q
out;TypeIIdiabetesmellitus&qout;）、および海綿生成
脳疾患（ヤコブ病（&qout;CreutzfeldJacobdisease&qou
t;）、赤痢、ＢＳＥ）の発症させるアミロイドペプチド
／蛋白質の阻害剤、および／またはアゴニストとして作
用することが示されている。本発明によるペプチド分子
は、アミロイドペプチドのアミロイドペプチド／蛋白
質、β−ＡＰ（アルツハイマー病）、アミリン（&qout;
amyline&qout;）／ＩＡＰＰ（第二種糖尿病）、および
プリオン蛋白質（&qout;prionprotein&qout;）（海綿生
成脳疾患）のアミロイドの発生や集成を阻害する位置に
存する。疾病を発症させるペプチド／蛋白質のアミロイ
ド発生の阻害が行われるとき、組織細胞上のβ−ＡＰ、
アミリン／ＩＡＰＰ、またはプリオン蛋白質の集成によ
って発生する細胞毒性が抑制される。
に記載の特徴により解決される。従属請求項は、更に有
益な展開を示す。本発明のペプチドの適用が、請求項９
〜１１に記載されている。本発明によれば、少なくとも
活性な配列ＧＡを含有する3-15アミノ酸を有するペプチ
ドが提供されている。また、これらのペプチド分子が、
アミロイド疾患、アルツハイマー病、第二種糖尿病（&q
out;TypeIIdiabetesmellitus&qout;）、および海綿生成
脳疾患（ヤコブ病（&qout;CreutzfeldJacobdisease&qou
t;）、赤痢、ＢＳＥ）の発症させるアミロイドペプチド
／蛋白質の阻害剤、および／またはアゴニストとして作
用することが示されている。本発明によるペプチド分子
は、アミロイドペプチドのアミロイドペプチド／蛋白
質、β−ＡＰ（アルツハイマー病）、アミリン（&qout;
amyline&qout;）／ＩＡＰＰ（第二種糖尿病）、および
プリオン蛋白質（&qout;prionprotein&qout;）（海綿生
成脳疾患）のアミロイドの発生や集成を阻害する位置に
存する。疾病を発症させるペプチド／蛋白質のアミロイ
ド発生の阻害が行われるとき、組織細胞上のβ−ＡＰ、
アミリン／ＩＡＰＰ、またはプリオン蛋白質の集成によ
って発生する細胞毒性が抑制される。
【０００６】
【発明の実施の形態】ＩＡＰＰのアミロイド生成と細胞
毒性に適したペプチド配列として、ＩＡＰＰのアミノ酸
残基23-27から構成される配列ＦＧＡＩＬ（一文字のコ
ード）が望ましい。この配列をＩＡＰＰのＮ末端方向に
伸長することにより、微小繊維（アミロイド疾患に典型
的な配列集合構造）を形成することができるペプチド小
片（10以下のアミノ酸残基）と同等になり、細胞毒性を
備えるようになる。自然集成、即ち、このようなペプチ
ドの過飽和ペプチド溶液を生成するためには、ＩＡＰＰ
の１００倍の濃度が必要である。この配列は、ＩＡＰＰ
の集成に必要な最短のペプチド配列を含有するので、Ｉ
ＡＰＰのアミロイド生成の微小分子阻害剤として使用さ
れることができた。この作用の重要性を示すものは、Ｉ
ＡＰＰと、同等の大きさにおいて、（β−ＡＰ、プリオ
ン蛋白質等の）他のアミロイド生成ペプチドとの集成機
構である。それ故、所望のアミノ酸残基の側鎖間におけ
る分子間（分子鎖間）の水素ブリッジと疎水性相互作用
から行われる分子間の−折り畳み薄層（&qout;-folding
leaf&qout;）形成により、集成とアミロイド生成が達成
される。このような−折り畳み薄層構造は、まず、二つ
の間で、そして更に、数個のＩＡＰＰ分子の間で、非共
有結合へと導かれ、その結果、不溶性の集成／アミロイ
ド構造が形成される。本発明によるペプチドの効果的な
機構（阻害）は、二つのＩＡＰＰ分子間で、集成促進、
分子間相互作用を結合させることにある。この方法によ
り、最近になって、このようなＩＡＰＰとの相互作用に
ペプチド自体を関連させることが可能になった。それ
故、ＩＡＰＰとＩＡＰＰの解放されている「結合点」用
のペプチドとの間で、競争（アゴニズム）が生じる。ま
た、疾病の治療として可能な利用形態も、ペプチドの競
争作用（アゴニスティック作用）に基づいている。ペプ
チドの可溶性形態や低濃度（ミクロモル濃度）は細胞毒
性を集成も含有もしないので、阻害剤および第二種糖尿
病治療として適用可能となる。以下に示すペプチド配列
は合成され、アミロイド生成の阻害剤として用いられ
る：ＧＡＩＬ、ＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬ、ＮＮＦＧＡ
ＩＬ、ＳＮＮＦＧＡＩＬ、ＮＧＧＡＩＬＳＳ、またはＳ
ＮＮＦＧＡＩＬＳＳ（アミノ酸に対する各文字は、一文
字コードに基づく）。更に、上記のペプチド配列のアミ
ド結合のＨ分子（&qout;H-molecules&qout;）の代わり
にメチル基を用いて、−折り畳み薄層形成により誘導さ
れるペプチド集成の結合を行う。メチル基の数を変えな
がら、第二アミド結合毎にメチル基を供給する。生成さ
れたペプチドアナローグ（類縁体）は、単位分子当たり
１．５個の現存するアミド結合間に延びているＮ−メチ
ル置換アミド結合を含有する。この種の集成阻害剤の設
計の根拠となっている点は、第二アミド結合の各々にメ
チル基を誘導することにより、ＩＡＰＰの微小分子ペプ
チド配列の二量化や非共有結合が損なわれることはない
ということである。このようにしなければ、集成作用に
伴う−折り畳み薄層構造の非共有拡張は、包含されて切
り離されることになる。ＩＡＰＰの集成阻害剤として適
用されたこの種の物質の代表例を以下に示す。
毒性に適したペプチド配列として、ＩＡＰＰのアミノ酸
残基23-27から構成される配列ＦＧＡＩＬ（一文字のコ
ード）が望ましい。この配列をＩＡＰＰのＮ末端方向に
伸長することにより、微小繊維（アミロイド疾患に典型
的な配列集合構造）を形成することができるペプチド小
片（10以下のアミノ酸残基）と同等になり、細胞毒性を
備えるようになる。自然集成、即ち、このようなペプチ
ドの過飽和ペプチド溶液を生成するためには、ＩＡＰＰ
の１００倍の濃度が必要である。この配列は、ＩＡＰＰ
の集成に必要な最短のペプチド配列を含有するので、Ｉ
ＡＰＰのアミロイド生成の微小分子阻害剤として使用さ
れることができた。この作用の重要性を示すものは、Ｉ
ＡＰＰと、同等の大きさにおいて、（β−ＡＰ、プリオ
ン蛋白質等の）他のアミロイド生成ペプチドとの集成機
構である。それ故、所望のアミノ酸残基の側鎖間におけ
る分子間（分子鎖間）の水素ブリッジと疎水性相互作用
から行われる分子間の−折り畳み薄層（&qout;-folding
leaf&qout;）形成により、集成とアミロイド生成が達成
される。このような−折り畳み薄層構造は、まず、二つ
の間で、そして更に、数個のＩＡＰＰ分子の間で、非共
有結合へと導かれ、その結果、不溶性の集成／アミロイ
ド構造が形成される。本発明によるペプチドの効果的な
機構（阻害）は、二つのＩＡＰＰ分子間で、集成促進、
分子間相互作用を結合させることにある。この方法によ
り、最近になって、このようなＩＡＰＰとの相互作用に
ペプチド自体を関連させることが可能になった。それ
故、ＩＡＰＰとＩＡＰＰの解放されている「結合点」用
のペプチドとの間で、競争（アゴニズム）が生じる。ま
た、疾病の治療として可能な利用形態も、ペプチドの競
争作用（アゴニスティック作用）に基づいている。ペプ
チドの可溶性形態や低濃度（ミクロモル濃度）は細胞毒
性を集成も含有もしないので、阻害剤および第二種糖尿
病治療として適用可能となる。以下に示すペプチド配列
は合成され、アミロイド生成の阻害剤として用いられ
る：ＧＡＩＬ、ＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬ、ＮＮＦＧＡ
ＩＬ、ＳＮＮＦＧＡＩＬ、ＮＧＧＡＩＬＳＳ、またはＳ
ＮＮＦＧＡＩＬＳＳ（アミノ酸に対する各文字は、一文
字コードに基づく）。更に、上記のペプチド配列のアミ
ド結合のＨ分子（&qout;H-molecules&qout;）の代わり
にメチル基を用いて、−折り畳み薄層形成により誘導さ
れるペプチド集成の結合を行う。メチル基の数を変えな
がら、第二アミド結合毎にメチル基を供給する。生成さ
れたペプチドアナローグ（類縁体）は、単位分子当たり
１．５個の現存するアミド結合間に延びているＮ−メチ
ル置換アミド結合を含有する。この種の集成阻害剤の設
計の根拠となっている点は、第二アミド結合の各々にメ
チル基を誘導することにより、ＩＡＰＰの微小分子ペプ
チド配列の二量化や非共有結合が損なわれることはない
ということである。このようにしなければ、集成作用に
伴う−折り畳み薄層構造の非共有拡張は、包含されて切
り離されることになる。ＩＡＰＰの集成阻害剤として適
用されたこの種の物質の代表例を以下に示す。
【０００７】(N-Me)-GA-(N-Me)IL,F(N-Me)-GA-(NME)IL,
NF(N-Me)-GA-(N-Me)IL,NNF(N-Me)-GA-(N-Me)IL,SNNF(N-
Me)-GA-(N-Me)IL,NF(N-Me)-GA-(N-Me)ILSS,SNNF(N-Me)-
GA-(N-Me)-GA-(N-Me)IL,G(N-Me)-AI(N-Me)-L,FG(N-Me)-
AL(N-Me)-L,NFG(N-Me)-AI(N-Me)-L,NNFG(NMe)-AI(N-Me)
-L,SNNFG(N-Me)-AI(N-Me)-L,NFG(N-Me)AI(N-Me)-LSS,SN
NFG(N-Me)-AI(N〜Me)-LSS,FGA(N-Me)-IL,NFGA(N-Me)-I
L,NNFGA(N-Me)-IL,SNNFGA(N-Me)-IL,NFGA(N-Me)-ILSS,S
N(N-Me)-NFGAILSS,(N-Me)-SN(N-Me)-NFGAILSS,(N-Me)-S
N(N-Me)-NF(N-Me)-GAILSS等。
NF(N-Me)-GA-(N-Me)IL,NNF(N-Me)-GA-(N-Me)IL,SNNF(N-
Me)-GA-(N-Me)IL,NF(N-Me)-GA-(N-Me)ILSS,SNNF(N-Me)-
GA-(N-Me)-GA-(N-Me)IL,G(N-Me)-AI(N-Me)-L,FG(N-Me)-
AL(N-Me)-L,NFG(N-Me)-AI(N-Me)-L,NNFG(NMe)-AI(N-Me)
-L,SNNFG(N-Me)-AI(N-Me)-L,NFG(N-Me)AI(N-Me)-LSS,SN
NFG(N-Me)-AI(N〜Me)-LSS,FGA(N-Me)-IL,NFGA(N-Me)-I
L,NNFGA(N-Me)-IL,SNNFGA(N-Me)-IL,NFGA(N-Me)-ILSS,S
N(N-Me)-NFGAILSS,(N-Me)-SN(N-Me)-NFGAILSS,(N-Me)-S
N(N-Me)-NF(N-Me)-GAILSS等。
【０００８】アミロイド生成およびβ−ＡＰの細胞毒性
に適用されるペプチドにおいて、アミノ酸２５と３４の
間で見受けられるβ−ＡＰの配列領域が問題である。Ｉ
ＡＰＰの配列２３〜２７に類似して、β−ＡＰの２８〜
３２（ＫＧＡＩＩ）の配列が、アミロイド生成および全
分子β−ＡＰの神経毒性のために適切な物質であること
が判明した。ＩＡＰＰアミロイド生成阻害剤の場合と同
様な検討によって、ＩＡＰＰ同族体β−ＡＰ配列に合成
され、β−ＡＰアミロイド生成とβ−ＡＰ神経毒性の阻
害剤として用いられる：ＧＡＩＩ、ＫＧＡＩＩ、ＮＫＧ
ＡＩＩ、ＳＮＫＧＡＩＩ、ＧＳＮＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＩ
ＩＧＬ、またはＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬ。更に上述のよう
に、置換アミド結合で、類縁体も生成された。この類縁
体の構造は、ＩＡＰＰアミロイド生成のＮ−メチル化阻
害剤と同じ原理によって設計された（上記を参照）。
に適用されるペプチドにおいて、アミノ酸２５と３４の
間で見受けられるβ−ＡＰの配列領域が問題である。Ｉ
ＡＰＰの配列２３〜２７に類似して、β−ＡＰの２８〜
３２（ＫＧＡＩＩ）の配列が、アミロイド生成および全
分子β−ＡＰの神経毒性のために適切な物質であること
が判明した。ＩＡＰＰアミロイド生成阻害剤の場合と同
様な検討によって、ＩＡＰＰ同族体β−ＡＰ配列に合成
され、β−ＡＰアミロイド生成とβ−ＡＰ神経毒性の阻
害剤として用いられる：ＧＡＩＩ、ＫＧＡＩＩ、ＮＫＧ
ＡＩＩ、ＳＮＫＧＡＩＩ、ＧＳＮＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＩ
ＩＧＬ、またはＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬ。更に上述のよう
に、置換アミド結合で、類縁体も生成された。この類縁
体の構造は、ＩＡＰＰアミロイド生成のＮ−メチル化阻
害剤と同じ原理によって設計された（上記を参照）。
【０００９】この物質属の代表例を以下に列挙する： (N-Me)GA-(N-Me)II,K(N-Me)-GA-(N-Me)II,NK(N-Me)-GA-
(N-Me)II,SNK(N-Me)-GA-(N-Me)II,GSNK(N-Me)-GA-(N-M
e)II,NK(N-Me)-GA-(N-Me)IIGL,GSNK(N-Me)-GA-(N-Me)I
I,G(NMe)AI(N-Me)-I,KG(N-Me)-AI(N-Me)-I,NKG(N-Me)-A
I(NMe)-I,SNKG(N-Me)-AI(N-Me)-I,GSNKG(N-Me)-AI(N-M
e)-I,NKG(N-Me)-AI(N-Me)-IGL,GSNKG(N-Me)-AI(N-Me)-I
GL,KGA(N-Me)-II,NKGA(N-Me)-II,SNKGA(N-Me)-II,GSNKG
-A(N-Me)-IIＧＬ，ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＮＫＧＡＩＩＧ
Ｌ，（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＮＫＧＡＩＩＧ
Ｌ，（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＡＩＩＧＬ
等。
(N-Me)II,SNK(N-Me)-GA-(N-Me)II,GSNK(N-Me)-GA-(N-M
e)II,NK(N-Me)-GA-(N-Me)IIGL,GSNK(N-Me)-GA-(N-Me)I
I,G(NMe)AI(N-Me)-I,KG(N-Me)-AI(N-Me)-I,NKG(N-Me)-A
I(NMe)-I,SNKG(N-Me)-AI(N-Me)-I,GSNKG(N-Me)-AI(N-M
e)-I,NKG(N-Me)-AI(N-Me)-IGL,GSNKG(N-Me)-AI(N-Me)-I
GL,KGA(N-Me)-II,NKGA(N-Me)-II,SNKGA(N-Me)-II,GSNKG
-A(N-Me)-IIＧＬ，ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＮＫＧＡＩＩＧ
Ｌ，（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＮＫＧＡＩＩＧ
Ｌ，（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＳ（Ｎ−Ｍｅ）−ＧＡＩＩＧＬ
等。
【００１０】アミロイド生成およびＰｒＰの細胞毒性用
として満足できる最適な配列は、ＡＧＡＶＶである。こ
れは、配列１１０〜１１９ＰｒＰから部分的配列を利用
することである。更に、ＰｒＰの集成および毒性阻害剤
として用いられる配列は、ＡＧＡＩＬ、ＡＡＧＡＶＶ、
ＶＹＹＧＡＶＶ、ＨＶＡＡＧＡＶＶ、ＡＡＧＡＶＶＧ
Ｇ、またはＨＶＡＡＧＡＶＶＧＧである。また、相当す
るＮ−メチルペプチド配列も−−ＩＡＰＰ誘導体に類縁
である（上記を参照）−−集成および毒性阻害剤として
適切である。Ｎ−メチル類縁体の代表例を次に示す： (N-Me)-GA-(N-Me)VV,A(N-Me)-GA-(N-Me)VV,AA(N-Me)-GA
-(N-Me)VV,AAGA(N-Me)-VVGG,HV(N-Me)-AAGAVVGG,(N-Me)
-HV(N-Me)-AAGAVVGG,(N-Me)HV(N-Me)-AA(N-Me)-GAVVGG
等。
として満足できる最適な配列は、ＡＧＡＶＶである。こ
れは、配列１１０〜１１９ＰｒＰから部分的配列を利用
することである。更に、ＰｒＰの集成および毒性阻害剤
として用いられる配列は、ＡＧＡＩＬ、ＡＡＧＡＶＶ、
ＶＹＹＧＡＶＶ、ＨＶＡＡＧＡＶＶ、ＡＡＧＡＶＶＧ
Ｇ、またはＨＶＡＡＧＡＶＶＧＧである。また、相当す
るＮ−メチルペプチド配列も−−ＩＡＰＰ誘導体に類縁
である（上記を参照）−−集成および毒性阻害剤として
適切である。Ｎ−メチル類縁体の代表例を次に示す： (N-Me)-GA-(N-Me)VV,A(N-Me)-GA-(N-Me)VV,AA(N-Me)-GA
-(N-Me)VV,AAGA(N-Me)-VVGG,HV(N-Me)-AAGAVVGG,(N-Me)
-HV(N-Me)-AAGAVVGG,(N-Me)HV(N-Me)-AA(N-Me)-GAVVGG
等。
【００１１】従って、本発明は、アミロイド疾病のアミ
ロイド生成と細胞毒性の阻害と分析のための基本構造
（テンプレート分子）として用いることができるペプチ
ド分子に関する。これに関して、この種のペプチドは、
（アミロイド生成ペプチドと蛋白質の箇所に対する）ア
ミロイド疾病の原因となる分子に影響を及ぼす。それ
故、ペプチドは、アミロイド生成や細胞毒性の阻害剤そ
れ自体またはアゴニスト、若しくは、更に阻害剤とアゴ
ニストを特定し、生成するためのテンプレートとして機
能し、そして分析中に分子手段として用られることがで
きる。このようなペプチドは、アミロイド疾病におい
て、アミロイド生成と細胞毒性の薬剤用阻害剤として、
またはアミロイド生成と細胞毒性の分析用分子手段とし
て用られることができる。従って、これは、以下に示す
ヒトにも発症する疾病の治療と診察のための潜在性を有
する薬剤と分析に利用することである： アルツハイマー病 第二種糖尿病 海綿生成脳疾患 （例えば、ヤコブ病、赤痢、ＢＳＥ）診察の利用に関し
て、次に示す二つの側面が考えられる： − これらの疾病におけるアミロイド生成に対する機構
を更に研究するための分子手段として利用 （研究実験室と研究開発実験室における利用） − アミロイド疾病の診察や予知のための試薬としての
利用の可能性。 （診察市場）。引き続き、実施例を用いて、本発明を更
に詳細に説明する。 ＮＦＧＡＩＬ：生産、特徴、集成、微小繊維生成用試
験、細胞毒性用試験、阻害剤のＩＡＰＰの集成への作用
試験。 − 生産と特徴 ＮＦＧＡＩＬは、固相ペプチドの現行の方法を用いて合
成された。Wangの固定装置が用いられ、Fmoc/tBuの合成
方法が採用された。１mMの適用に対して、ＤＭＦ中に、
各結合に付き、４mMの保護したアミノ酸、４mMのＴＢＴ
Ｕ、および６mMのＤＩＥＡが用いられた。２５％のピペ
リジンを含有するＤＭＦにより、一時的な保護基（Ｆｍ
ｏｃ）の脱保護が行なわれ、側鎖の恒久的保護基を同時
に脱保護しながら、ペプチドを固定層から脱離するため
に、９５％のＴＦＡが用いられた（反応時間は２時
間）。管状生成物（&qout;thepipeproduct&qout;）は、
調合剤ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて洗浄され、ＦＡＢ−ＭＳ
とアミノ酸分析により特徴づけられた。
ロイド生成と細胞毒性の阻害と分析のための基本構造
（テンプレート分子）として用いることができるペプチ
ド分子に関する。これに関して、この種のペプチドは、
（アミロイド生成ペプチドと蛋白質の箇所に対する）ア
ミロイド疾病の原因となる分子に影響を及ぼす。それ
故、ペプチドは、アミロイド生成や細胞毒性の阻害剤そ
れ自体またはアゴニスト、若しくは、更に阻害剤とアゴ
ニストを特定し、生成するためのテンプレートとして機
能し、そして分析中に分子手段として用られることがで
きる。このようなペプチドは、アミロイド疾病におい
て、アミロイド生成と細胞毒性の薬剤用阻害剤として、
またはアミロイド生成と細胞毒性の分析用分子手段とし
て用られることができる。従って、これは、以下に示す
ヒトにも発症する疾病の治療と診察のための潜在性を有
する薬剤と分析に利用することである： アルツハイマー病 第二種糖尿病 海綿生成脳疾患 （例えば、ヤコブ病、赤痢、ＢＳＥ）診察の利用に関し
て、次に示す二つの側面が考えられる： − これらの疾病におけるアミロイド生成に対する機構
を更に研究するための分子手段として利用 （研究実験室と研究開発実験室における利用） − アミロイド疾病の診察や予知のための試薬としての
利用の可能性。 （診察市場）。引き続き、実施例を用いて、本発明を更
に詳細に説明する。 ＮＦＧＡＩＬ：生産、特徴、集成、微小繊維生成用試
験、細胞毒性用試験、阻害剤のＩＡＰＰの集成への作用
試験。 − 生産と特徴 ＮＦＧＡＩＬは、固相ペプチドの現行の方法を用いて合
成された。Wangの固定装置が用いられ、Fmoc/tBuの合成
方法が採用された。１mMの適用に対して、ＤＭＦ中に、
各結合に付き、４mMの保護したアミノ酸、４mMのＴＢＴ
Ｕ、および６mMのＤＩＥＡが用いられた。２５％のピペ
リジンを含有するＤＭＦにより、一時的な保護基（Ｆｍ
ｏｃ）の脱保護が行なわれ、側鎖の恒久的保護基を同時
に脱保護しながら、ペプチドを固定層から脱離するため
に、９５％のＴＦＡが用いられた（反応時間は２時
間）。管状生成物（&qout;thepipeproduct&qout;）は、
調合剤ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて洗浄され、ＦＡＢ−ＭＳ
とアミノ酸分析により特徴づけられた。
【００１２】微小繊維生成のための集成と試験 集成特性は、１０mMのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝剤で検
査される。まず、ＤＭＳＯ中のペプチドの高濃度（１２
５〜２５０mM（ミリモラー））の母液が生成された。ペ
プチドは、ゆっくりと攪拌されながら、この溶液から集
成溶液内にピペットで移される。５mMのペプチド溶液
は、自ずから集成するので、集成遅れ時間が発生しな
い。他方、９時間３０分後でのみ、集成が３．７５mMの
ＮＦＧＡＩＬ溶液から生成された（集成遅れ時間：９時
間３０分）（図２参照）。更に、予め合成されたＮＦＧ
ＡＩＬ微小繊維（核の中心）が、３．７５mMの溶液（微
小繊維濃度０．３７５mM）に付加されるとすぐに、集成
が行われた。従って、これらのペプチドの集成は、いわ
ゆる「核従属共重合機構」によって行われることが示さ
れた。最近、このような見解が文献で広範に取り上げら
れたので、上記の機構を用いてイン・ビトロにおけるア
ミロイド生成を行うことは、非常に重要であると見なさ
れている。集成の完了後、堆積物は、遠心分離で単離さ
れ、コンゴ・レッド染色された後、電子・偏光顕微鏡に
より検査される。このようにして、集成体の微小繊維の
アミロイド構造が確実に得られる（図３参照）。
査される。まず、ＤＭＳＯ中のペプチドの高濃度（１２
５〜２５０mM（ミリモラー））の母液が生成された。ペ
プチドは、ゆっくりと攪拌されながら、この溶液から集
成溶液内にピペットで移される。５mMのペプチド溶液
は、自ずから集成するので、集成遅れ時間が発生しな
い。他方、９時間３０分後でのみ、集成が３．７５mMの
ＮＦＧＡＩＬ溶液から生成された（集成遅れ時間：９時
間３０分）（図２参照）。更に、予め合成されたＮＦＧ
ＡＩＬ微小繊維（核の中心）が、３．７５mMの溶液（微
小繊維濃度０．３７５mM）に付加されるとすぐに、集成
が行われた。従って、これらのペプチドの集成は、いわ
ゆる「核従属共重合機構」によって行われることが示さ
れた。最近、このような見解が文献で広範に取り上げら
れたので、上記の機構を用いてイン・ビトロにおけるア
ミロイド生成を行うことは、非常に重要であると見なさ
れている。集成の完了後、堆積物は、遠心分離で単離さ
れ、コンゴ・レッド染色された後、電子・偏光顕微鏡に
より検査される。このようにして、集成体の微小繊維の
アミロイド構造が確実に得られる（図３参照）。
【００１３】細胞毒性に対する試験 （上記のように生成された）ペプチド集成体の懸濁液の
試験が、毒性用の&qout;aRatInsulinoma(RIN5mf)&qout;
と&qout;ahumanastroglinoma-cellseries(HTB-14)&qou
t;によって行われる。新たに溶解されたペプチドも、毒
性試験が行われる。従って、ＮＦＧＡＩＬの集成形態
は、キチ毒であり、ペプチドの可溶形態は、毒性を有し
ていないことが示された（図４参照）。
試験が、毒性用の&qout;aRatInsulinoma(RIN5mf)&qout;
と&qout;ahumanastroglinoma-cellseries(HTB-14)&qou
t;によって行われる。新たに溶解されたペプチドも、毒
性試験が行われる。従って、ＮＦＧＡＩＬの集成形態
は、キチ毒であり、ペプチドの可溶形態は、毒性を有し
ていないことが示された（図４参照）。
【００１４】
【発明の効果】本発明は、次に示すような最先端技術に
関する有益性を提供する。 −高純度の単純化学合成と、現行の方法による固相ペプ
チド合成の利用（尚、ここに記載のペプチドは、概し
て、上記記載の利用可能な阻害剤よりも短く、一種類の
化学成分（アミノ酸に相当）のみにより構成されてい
る。）。 − 人工的なアミノ酸を化学的に容易に含有することに
よって、より一層高めることができる高い生物学的安定
性。 − 広範囲に及ぶ生物学的な、且つ潜在的な治療への適
用可能性（アミロイド生成ペプチド／蛋白質の対応する
配列の間の高度の同族性により、上記三種類のすべての
疾病に阻害剤を重複適用させることができる。）。 − 治療法として採用される場合に、副作用や抗原形成
がなく（このペプチドは、微小なので、患者の免疫反応
を誘発させる可能性が小さい。）、文献に記載されてい
る上記以外の使用可能な阻害剤（上記の抗体や高分子血
清成分を参照せよ。）の大きさは、ここに記載している
ペプチドの約２００〜３００倍である。 − イン・ビトロにおける高い生物学的活性度とイン・
ビボ（&qout;invivo&qout;）における高い予知可能な生
物学的活性度。 − 治療適用の高い予知可能性。 最初に記載された三つの適用領域に対して、様々なペプ
チドが、各々特に適切であり、これらのペプチドのすべ
てが、互いに同族関係を有することが示されている（図
１参照）。引き続いて、三つのグループに対する各ペプ
チドを詳細に説明する。
関する有益性を提供する。 −高純度の単純化学合成と、現行の方法による固相ペプ
チド合成の利用（尚、ここに記載のペプチドは、概し
て、上記記載の利用可能な阻害剤よりも短く、一種類の
化学成分（アミノ酸に相当）のみにより構成されてい
る。）。 − 人工的なアミノ酸を化学的に容易に含有することに
よって、より一層高めることができる高い生物学的安定
性。 − 広範囲に及ぶ生物学的な、且つ潜在的な治療への適
用可能性（アミロイド生成ペプチド／蛋白質の対応する
配列の間の高度の同族性により、上記三種類のすべての
疾病に阻害剤を重複適用させることができる。）。 − 治療法として採用される場合に、副作用や抗原形成
がなく（このペプチドは、微小なので、患者の免疫反応
を誘発させる可能性が小さい。）、文献に記載されてい
る上記以外の使用可能な阻害剤（上記の抗体や高分子血
清成分を参照せよ。）の大きさは、ここに記載している
ペプチドの約２００〜３００倍である。 − イン・ビトロにおける高い生物学的活性度とイン・
ビボ（&qout;invivo&qout;）における高い予知可能な生
物学的活性度。 − 治療適用の高い予知可能性。 最初に記載された三つの適用領域に対して、様々なペプ
チドが、各々特に適切であり、これらのペプチドのすべ
てが、互いに同族関係を有することが示されている（図
１参照）。引き続いて、三つのグループに対する各ペプ
チドを詳細に説明する。
【図１】ＩＡＰＰ、β−ＡＰ、およびプリオン−蛋白質
(PrP)の同族配列の配列を示しており、下線は同族残
基、太文字は保存置換基を示す。
(PrP)の同族配列の配列を示しており、下線は同族残
基、太文字は保存置換基を示す。
【図２】ＮＦＧＡＬＬの集成を示しており、微小繊維生
成の指標としての４００nmでの時間に伴う吸収作用（個
々の微粒子成分上の光分散）が試験されたものである。
成の指標としての４００nmでの時間に伴う吸収作用（個
々の微粒子成分上の光分散）が試験されたものである。
【図３】ＮＦＧＡＬＬ集成体の電子顕微鏡写真を示す。
【図４】ＮＦＧＡＬＬの細胞毒性試験を示しており、周
知の手順に則り、細胞活性度の指標として、試験物質の
濃度に伴う染色試薬ＭＴＴのターンオーバー（&qout;th
eturnover&qout;）を測定されたものである。
知の手順に則り、細胞活性度の指標として、試験物質の
濃度に伴う染色試薬ＭＴＴのターンオーバー（&qout;th
eturnover&qout;）を測定されたものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年９月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミロイド（類デ
ンプン質）生成、および／または毒性におけるアゴニス
ト（”agonists”）、および／または阻害剤として作用
し、関連する多様な治療の臨床像（”clinical picture
s”）において用いることができる3-15アミノ酸を有す
るペプチドに関する。
ンプン質）生成、および／または毒性におけるアゴニス
ト（”agonists”）、および／または阻害剤として作用
し、関連する多様な治療の臨床像（”clinical picture
s”）において用いることができる3-15アミノ酸を有す
るペプチドに関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】全く同様に、アミロイド生成（不溶性蛋白
質集合体、いわゆる、アミロイド構造の形成）が原因と
なる蛋白質化学の問題と技術的分析の問題により、これ
まで、アミロイド生成の分析が行われて来なかった。こ
のために、未だに、アミロイド生成の機構の説明が周知
となっていない。それ故、アミロイド生成の分析を目的
とした（アミロイド構造の量、持続性、および特質を診
査するイン・ビトロ試験（”in vitro tests”）が瞬時
に行える）診察方法も確立されていない。例えば、アル
ツハイマー病は、（健忘症の悪化等の）症状や検死によ
って診断するしかない。例えば、患者の生存中に、信頼
性の高い血液検査を行うことはできない。
質集合体、いわゆる、アミロイド構造の形成）が原因と
なる蛋白質化学の問題と技術的分析の問題により、これ
まで、アミロイド生成の分析が行われて来なかった。こ
のために、未だに、アミロイド生成の機構の説明が周知
となっていない。それ故、アミロイド生成の分析を目的
とした（アミロイド構造の量、持続性、および特質を診
査するイン・ビトロ試験（”in vitro tests”）が瞬時
に行える）診察方法も確立されていない。例えば、アル
ツハイマー病は、（健忘症の悪化等の）症状や検死によ
って診断するしかない。例えば、患者の生存中に、信頼
性の高い血液検査を行うことはできない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、請求項１
に記載の特徴により解決される。従属請求項は、更に有
益な展開を示す。本発明のペプチドの適用が、請求項９
〜１１に記載されている。本発明によれば、少なくとも
活性な配列ＧＡを含有する3-15アミノ酸を有するペプチ
ドが提供されている。また、これらのペプチド分子が、
アミロイド疾患、アルツハイマー病、第二種糖尿病（”
Type II diabetes mellitus”）、および海綿生成脳疾
患（ヤコブ病（”Creutzfeld Jacob disease”）、赤
痢、ＢＳＥ）の発症させるアミロイドペプチド／蛋白質
の阻害剤、および／またはアゴニストとして作用するこ
とが示されている。本発明によるペプチド分子は、アミ
ロイドペプチドのアミロイドペプチド／蛋白質、β−Ａ
Ｐ（アルツハイマー病）、アミリン（”amyline”）／
ＩＡＰＰ（第二種糖尿病）、およびプリオン蛋白質（”
prion protein”）（海綿生成脳疾患）のアミロイドの
発生や集成を阻害する位置に存する。疾病を発症させる
ペプチド／蛋白質のアミロイド発生の阻害が行われると
き、組織細胞上のβ−ＡＰ、アミリン／ＩＡＰＰ、また
はプリオン蛋白質の集成によって発生する細胞毒性が抑
制される。
に記載の特徴により解決される。従属請求項は、更に有
益な展開を示す。本発明のペプチドの適用が、請求項９
〜１１に記載されている。本発明によれば、少なくとも
活性な配列ＧＡを含有する3-15アミノ酸を有するペプチ
ドが提供されている。また、これらのペプチド分子が、
アミロイド疾患、アルツハイマー病、第二種糖尿病（”
Type II diabetes mellitus”）、および海綿生成脳疾
患（ヤコブ病（”Creutzfeld Jacob disease”）、赤
痢、ＢＳＥ）の発症させるアミロイドペプチド／蛋白質
の阻害剤、および／またはアゴニストとして作用するこ
とが示されている。本発明によるペプチド分子は、アミ
ロイドペプチドのアミロイドペプチド／蛋白質、β−Ａ
Ｐ（アルツハイマー病）、アミリン（”amyline”）／
ＩＡＰＰ（第二種糖尿病）、およびプリオン蛋白質（”
prion protein”）（海綿生成脳疾患）のアミロイドの
発生や集成を阻害する位置に存する。疾病を発症させる
ペプチド／蛋白質のアミロイド発生の阻害が行われると
き、組織細胞上のβ−ＡＰ、アミリン／ＩＡＰＰ、また
はプリオン蛋白質の集成によって発生する細胞毒性が抑
制される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】
【発明の実施の形態】ＩＡＰＰのアミロイド生成と細胞
毒性に適したペプチド配列として、ＩＡＰＰのアミノ酸
残基23-27から構成される配列ＦＧＡＩＬ（一文字のコ
ード）が望ましい。この配列をＩＡＰＰのＮ末端方向に
伸長することにより、微小繊維（アミロイド疾患に典型
的な配列集合構造）を形成することができるペプチド小
片（10以下のアミノ酸残基）と同等になり、細胞毒性を
備えるようになる。自然集成、即ち、このようなペプチ
ドの過飽和ペプチド溶液を生成するためには、ＩＡＰＰ
の１００倍の濃度が必要である。この配列は、ＩＡＰＰ
の集成に必要な最短のペプチド配列を含有するので、Ｉ
ＡＰＰのアミロイド生成の微小分子阻害剤として使用さ
れることができた。この作用の重要性を示すものは、Ｉ
ＡＰＰと、同等の大きさにおいて、（β−ＡＰ、プリオ
ン蛋白質等の）他のアミロイド生成ペプチドとの集成機
構である。それ故、所望のアミノ酸残基の側鎖間におけ
る分子間（分子鎖間）の水素ブリッジと疎水性相互作用
から行われる分子間の−折り畳み薄層（”−folding le
af”）形成により、集成とアミロイド生成が達成され
る。このような−折り畳み薄層構造は、まず、二つの間
で、そして更に、数個のＩＡＰＰ分子の間で、非共有結
合へと導かれ、その結果、不溶性の集成／アミロイド構
造が形成される。本発明によるペプチドの効果的な機構
（阻害）は、二つのＩＡＰＰ分子間で、集成促進、分子
間相互作用を結合させることにある。この方法により、
最近になって、このようなＩＡＰＰとの相互作用にペプ
チド自体を関連させることが可能になった。それ故、Ｉ
ＡＰＰとＩＡＰＰの解放されている「結合点」用のペプ
チドとの間で、競争（アゴニズム）が生じる。また、疾
病の治療として可能な利用形態も、ペプチドの競争作用
（アゴニスティック作用）に基づいている。ペプチドの
可溶性形態や低濃度（ミクロモル濃度）は細胞毒性を集
成も含有もしないので、阻害剤および第二種糖尿病治療
として適用可能となる。以下に示すペプチド配列は合成
され、アミロイド生成の阻害剤として用いられる：ＧＡ
ＩＬ、ＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬ、ＮＮＦＧＡＩＬ、Ｓ
ＮＮＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬＳＳ、またはＳＮＮＦＧ
ＡＩＬＳＳ（アミノ酸に対する各文字は、一文字コード
に基づく）。更に、上記のペプチド配列のアミド結合の
Ｈ分子（”H-molecules”）の代わりにメチル基を用い
て、−折り畳み薄層形成により誘導されるペプチド集成
の結合を行う。メチル基の数を変えながら、第二アミド
結合毎にメチル基を供給する。生成されたペプチドアナ
ローグ（類縁体）は、単位分子当たり１．５個の現存す
るアミド結合間に延びているＮ−メチル置換アミド結合
を含有する。この種の集成阻害剤の設計の根拠となって
いる点は、第二アミド結合の各々にメチル基を誘導する
ことにより、ＩＡＰＰの微小分子ペプチド配列の二量化
や非共有結合が損なわれることはないということであ
る。このようにしなければ、集成作用に伴う−折り畳み
薄層構造の非共有拡張は、包含されて切り離されること
になる。ＩＡＰＰの集成阻害剤として適用されたこの種
の物質の代表例を以下に示す。
毒性に適したペプチド配列として、ＩＡＰＰのアミノ酸
残基23-27から構成される配列ＦＧＡＩＬ（一文字のコ
ード）が望ましい。この配列をＩＡＰＰのＮ末端方向に
伸長することにより、微小繊維（アミロイド疾患に典型
的な配列集合構造）を形成することができるペプチド小
片（10以下のアミノ酸残基）と同等になり、細胞毒性を
備えるようになる。自然集成、即ち、このようなペプチ
ドの過飽和ペプチド溶液を生成するためには、ＩＡＰＰ
の１００倍の濃度が必要である。この配列は、ＩＡＰＰ
の集成に必要な最短のペプチド配列を含有するので、Ｉ
ＡＰＰのアミロイド生成の微小分子阻害剤として使用さ
れることができた。この作用の重要性を示すものは、Ｉ
ＡＰＰと、同等の大きさにおいて、（β−ＡＰ、プリオ
ン蛋白質等の）他のアミロイド生成ペプチドとの集成機
構である。それ故、所望のアミノ酸残基の側鎖間におけ
る分子間（分子鎖間）の水素ブリッジと疎水性相互作用
から行われる分子間の−折り畳み薄層（”−folding le
af”）形成により、集成とアミロイド生成が達成され
る。このような−折り畳み薄層構造は、まず、二つの間
で、そして更に、数個のＩＡＰＰ分子の間で、非共有結
合へと導かれ、その結果、不溶性の集成／アミロイド構
造が形成される。本発明によるペプチドの効果的な機構
（阻害）は、二つのＩＡＰＰ分子間で、集成促進、分子
間相互作用を結合させることにある。この方法により、
最近になって、このようなＩＡＰＰとの相互作用にペプ
チド自体を関連させることが可能になった。それ故、Ｉ
ＡＰＰとＩＡＰＰの解放されている「結合点」用のペプ
チドとの間で、競争（アゴニズム）が生じる。また、疾
病の治療として可能な利用形態も、ペプチドの競争作用
（アゴニスティック作用）に基づいている。ペプチドの
可溶性形態や低濃度（ミクロモル濃度）は細胞毒性を集
成も含有もしないので、阻害剤および第二種糖尿病治療
として適用可能となる。以下に示すペプチド配列は合成
され、アミロイド生成の阻害剤として用いられる：ＧＡ
ＩＬ、ＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬ、ＮＮＦＧＡＩＬ、Ｓ
ＮＮＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬＳＳ、またはＳＮＮＦＧ
ＡＩＬＳＳ（アミノ酸に対する各文字は、一文字コード
に基づく）。更に、上記のペプチド配列のアミド結合の
Ｈ分子（”H-molecules”）の代わりにメチル基を用い
て、−折り畳み薄層形成により誘導されるペプチド集成
の結合を行う。メチル基の数を変えながら、第二アミド
結合毎にメチル基を供給する。生成されたペプチドアナ
ローグ（類縁体）は、単位分子当たり１．５個の現存す
るアミド結合間に延びているＮ−メチル置換アミド結合
を含有する。この種の集成阻害剤の設計の根拠となって
いる点は、第二アミド結合の各々にメチル基を誘導する
ことにより、ＩＡＰＰの微小分子ペプチド配列の二量化
や非共有結合が損なわれることはないということであ
る。このようにしなければ、集成作用に伴う−折り畳み
薄層構造の非共有拡張は、包含されて切り離されること
になる。ＩＡＰＰの集成阻害剤として適用されたこの種
の物質の代表例を以下に示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】アミロイド生成およびβ−ＡＰの細胞毒性
に適用されるペプチドにおいて、アミノ酸２５と３４の
間で見受けられるβ−ＡＰの配列領域が問題である。Ｉ
ＡＰＰの配列２３〜２７に類似して、β−ＡＰの２８〜
３２（ＫＧＡＩＩ）の配列が、アミロイド生成および全
分子β−ＡＰの神経毒性のために適切な物質であること
が判明した。ＩＡＰＰアミロイド生成阻害剤の場合と同
様な検討によって、ＩＡＰＰ同族体β−ＡＰ配列に合成
され、β−ＡＰアミロイド生成とβ−ＡＰ神経毒性の阻
害剤として用いられる：ＧＡＩＩ、ＫＧＡＩＩ、ＮＫＧ
ＡＩＩ、ＳＮＫＧＡＩＩ、ＧＳＮＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＡ
ＩＩＧＬ、またはＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬ。更に上述のよ
うに、置換アミド結合で、類縁体も生成された。この類
縁体の構造は、ＩＡＰＰアミロイド生成のＮ−メチル化
阻害剤と同じ原理によって設計された（上記を参照）。
に適用されるペプチドにおいて、アミノ酸２５と３４の
間で見受けられるβ−ＡＰの配列領域が問題である。Ｉ
ＡＰＰの配列２３〜２７に類似して、β−ＡＰの２８〜
３２（ＫＧＡＩＩ）の配列が、アミロイド生成および全
分子β−ＡＰの神経毒性のために適切な物質であること
が判明した。ＩＡＰＰアミロイド生成阻害剤の場合と同
様な検討によって、ＩＡＰＰ同族体β−ＡＰ配列に合成
され、β−ＡＰアミロイド生成とβ−ＡＰ神経毒性の阻
害剤として用いられる：ＧＡＩＩ、ＫＧＡＩＩ、ＮＫＧ
ＡＩＩ、ＳＮＫＧＡＩＩ、ＧＳＮＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＡ
ＩＩＧＬ、またはＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬ。更に上述のよ
うに、置換アミド結合で、類縁体も生成された。この類
縁体の構造は、ＩＡＰＰアミロイド生成のＮ−メチル化
阻害剤と同じ原理によって設計された（上記を参照）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】アミロイド生成およびＰｒＰの細胞毒性用
として満足できる最適な配列は、ＡＧＡＶＶである。こ
れは、配列１１０〜１１９ＰｒＰから部分的配列を利用
することである。更に、ＰｒＰの集成および毒性阻害剤
として用いられる配列は、ＧＡＶＶ、ＡＧＡＶＶ、ＶＡ
ＡＧＡＶＶ、ＨＶＡＡＧＡＶＶ、ＡＡＧＡＶＶＧＧ、ま
たはＨＶＡＡＧＡＶＶＧＧである。また、相当するＮ−
メチルペプチド配列も−−ＩＡＰＰ誘導体に類縁である
（上記を参照）−−集成および毒性阻害剤として適切で
ある。Ｎ−メチル類縁体の代表例を次に示す： (N-Me)-GA-(N-Me)VV, A(N-Me)-GA-(N-Me)VV, AA(N-Me)-
GA-(N-Me)VV, AAGA(N-Me)-VVGG, HV(N-Me)-AAGAVVGG,
(N-Me)-HV(N-Me)-AAGAVVGG, (N-Me)HV(N-Me)-AA(N-Me)-
GAVVGG等。
として満足できる最適な配列は、ＡＧＡＶＶである。こ
れは、配列１１０〜１１９ＰｒＰから部分的配列を利用
することである。更に、ＰｒＰの集成および毒性阻害剤
として用いられる配列は、ＧＡＶＶ、ＡＧＡＶＶ、ＶＡ
ＡＧＡＶＶ、ＨＶＡＡＧＡＶＶ、ＡＡＧＡＶＶＧＧ、ま
たはＨＶＡＡＧＡＶＶＧＧである。また、相当するＮ−
メチルペプチド配列も−−ＩＡＰＰ誘導体に類縁である
（上記を参照）−−集成および毒性阻害剤として適切で
ある。Ｎ−メチル類縁体の代表例を次に示す： (N-Me)-GA-(N-Me)VV, A(N-Me)-GA-(N-Me)VV, AA(N-Me)-
GA-(N-Me)VV, AAGA(N-Me)-VVGG, HV(N-Me)-AAGAVVGG,
(N-Me)-HV(N-Me)-AAGAVVGG, (N-Me)HV(N-Me)-AA(N-Me)-
GAVVGG等。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】従って、本発明は、アミロイド疾病のアミ
ロイド生成と細胞毒性の阻害と分析のための基本構造
（テンプレート分子）として用いることができるペプチ
ド分子に関する。これに関して、この種のペプチドは、
（アミロイド生成ペプチドと蛋白質の箇所に対する）ア
ミロイド疾病の原因となる分子に影響を及ぼす。それ
故、ペプチドは、アミロイド生成や細胞毒性の阻害剤そ
れ自体またはアゴニスト、若しくは、更に阻害剤とアゴ
ニストを特定し、生成するためのテンプレートとして機
能し、そして分析中に分子手段として用られることがで
きる。このようなペプチドは、アミロイド疾病におい
て、アミロイド生成と細胞毒性の薬剤用阻害剤として、
またはアミロイド生成と細胞毒性の分析用分子手段とし
て用られることができる。従って、これは、以下に示す
ヒトにも発症する疾病の治療と診察のための潜在性を有
する薬剤と分析に利用することである： アルツハイマー病 第二種糖尿病 海綿生成脳疾患 （例えば、ヤコブ病、赤痢、ＢＳＥ）診察の利用に関し
て、次に示す二つの側面が考えられる： − これらの疾病におけるアミロイド生成に対する機構
を更に研究するための分子手段として利用 （研究実験室と研究開発実験室における利用） − アミロイド疾病の診察や予知のための試薬としての
利用の可能性。 （診察市場）。引き続き、実施例を用いて、本発明を更
に詳細に説明する。 ＮＦＧＡＩＬ：生産、特徴、集成、微小繊維生成用試
験、細胞毒性用試験、阻害剤のＩＡＰＰの集成への作用
試験。 − 生産と特徴 ＮＦＧＡＩＬは、固相ペプチドの現行の方法を用いて合
成された。Wangの固定装置が用いられ、Fmoc/tBuの合成
方法が採用された。１mMの適用に対して、ＤＭＦ中に、
各結合に付き、４mMの保護したアミノ酸、４mMのＴＢＴ
Ｕ、および６mMのＤＩＥＡが用いられた。２５％のピペ
リジンを含有するＤＭＦにより、一時的な保護基（Ｆｍ
ｏｃ）の脱保護が行なわれ、側鎖の恒久的保護基を同時
に脱保護しながら、ペプチドを固定層から脱離するため
に、９５％のＴＦＡが用いられた（反応時間は２時
間）。管状生成物（”the pipe product”）は、調合剤
ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて洗浄され、ＦＡＢ−ＭＳとアミ
ノ酸分析により特徴づけられた。
ロイド生成と細胞毒性の阻害と分析のための基本構造
（テンプレート分子）として用いることができるペプチ
ド分子に関する。これに関して、この種のペプチドは、
（アミロイド生成ペプチドと蛋白質の箇所に対する）ア
ミロイド疾病の原因となる分子に影響を及ぼす。それ
故、ペプチドは、アミロイド生成や細胞毒性の阻害剤そ
れ自体またはアゴニスト、若しくは、更に阻害剤とアゴ
ニストを特定し、生成するためのテンプレートとして機
能し、そして分析中に分子手段として用られることがで
きる。このようなペプチドは、アミロイド疾病におい
て、アミロイド生成と細胞毒性の薬剤用阻害剤として、
またはアミロイド生成と細胞毒性の分析用分子手段とし
て用られることができる。従って、これは、以下に示す
ヒトにも発症する疾病の治療と診察のための潜在性を有
する薬剤と分析に利用することである： アルツハイマー病 第二種糖尿病 海綿生成脳疾患 （例えば、ヤコブ病、赤痢、ＢＳＥ）診察の利用に関し
て、次に示す二つの側面が考えられる： − これらの疾病におけるアミロイド生成に対する機構
を更に研究するための分子手段として利用 （研究実験室と研究開発実験室における利用） − アミロイド疾病の診察や予知のための試薬としての
利用の可能性。 （診察市場）。引き続き、実施例を用いて、本発明を更
に詳細に説明する。 ＮＦＧＡＩＬ：生産、特徴、集成、微小繊維生成用試
験、細胞毒性用試験、阻害剤のＩＡＰＰの集成への作用
試験。 − 生産と特徴 ＮＦＧＡＩＬは、固相ペプチドの現行の方法を用いて合
成された。Wangの固定装置が用いられ、Fmoc/tBuの合成
方法が採用された。１mMの適用に対して、ＤＭＦ中に、
各結合に付き、４mMの保護したアミノ酸、４mMのＴＢＴ
Ｕ、および６mMのＤＩＥＡが用いられた。２５％のピペ
リジンを含有するＤＭＦにより、一時的な保護基（Ｆｍ
ｏｃ）の脱保護が行なわれ、側鎖の恒久的保護基を同時
に脱保護しながら、ペプチドを固定層から脱離するため
に、９５％のＴＦＡが用いられた（反応時間は２時
間）。管状生成物（”the pipe product”）は、調合剤
ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて洗浄され、ＦＡＢ−ＭＳとアミ
ノ酸分析により特徴づけられた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】細胞毒性に対する試験 （上記のように生成された）ペプチド集成体の懸濁液の
試験が、毒性用の”aRat Insulinoma(RIN5mf)”と”a h
uman astroglinoma-cell series(HTB-14)”によって行
われる。新たに溶解されたペプチドも、毒性試験が行わ
れる。従って、ＮＦＧＡＩＬの集成形態は、キチ毒であ
り、ペプチドの可溶形態は、毒性を有していないことが
示された（図４参照）。
試験が、毒性用の”aRat Insulinoma(RIN5mf)”と”a h
uman astroglinoma-cell series(HTB-14)”によって行
われる。新たに溶解されたペプチドも、毒性試験が行わ
れる。従って、ＮＦＧＡＩＬの集成形態は、キチ毒であ
り、ペプチドの可溶形態は、毒性を有していないことが
示された（図４参照）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【発明の効果】本発明は、次に示すような最先端技術に
関する有益性を提供する。 − 高純度の単純化学合成と、現行の方法による固相ペ
プチド合成の利用（尚、ここに記載のペプチドは、概し
て、上記記載の利用可能な阻害剤よりも短く、一種類の
化学成分（アミノ酸に相当）のみにより構成されてい
る。）。 − 人工的なアミノ酸を化学的に容易に含有することに
よって、より一層高めることができる高い生物学的安定
性。 − 広範囲に及ぶ生物学的な、且つ潜在的な治療への適
用可能性（アミロイド生成ペプチド／蛋白質の対応する
配列の間の高度の同族性により、上記三種類のすべての
疾病に阻害剤を重複適用させることができる。）。 − 治療法として採用される場合に、副作用や抗原形成
がなく（このペプチドは、微小なので、患者の免疫反応
を誘発させる可能性が小さい。）、文献に記載されてい
る上記以外の使用可能な阻害剤（上記の抗体や高分子血
清成分を参照せよ。）の大きさは、ここに記載している
ペプチドの約２００〜３００倍である。 − イン・ビトロにおける高い生物学的活性度とイン・
ビボ（”in vivo”）における高い予知可能な生物学的
活性度。 − 治療適用の高い予知可能性。 最初に記載された三つの適用領域に対して、様々なペプ
チドが、各々特に適切であり、これらのペプチドのすべ
てが、互いに同族関係を有することが示されている（図
１参照）。引き続いて、三つのグループに対する各ペプ
チドを詳細に説明する。
関する有益性を提供する。 − 高純度の単純化学合成と、現行の方法による固相ペ
プチド合成の利用（尚、ここに記載のペプチドは、概し
て、上記記載の利用可能な阻害剤よりも短く、一種類の
化学成分（アミノ酸に相当）のみにより構成されてい
る。）。 − 人工的なアミノ酸を化学的に容易に含有することに
よって、より一層高めることができる高い生物学的安定
性。 − 広範囲に及ぶ生物学的な、且つ潜在的な治療への適
用可能性（アミロイド生成ペプチド／蛋白質の対応する
配列の間の高度の同族性により、上記三種類のすべての
疾病に阻害剤を重複適用させることができる。）。 − 治療法として採用される場合に、副作用や抗原形成
がなく（このペプチドは、微小なので、患者の免疫反応
を誘発させる可能性が小さい。）、文献に記載されてい
る上記以外の使用可能な阻害剤（上記の抗体や高分子血
清成分を参照せよ。）の大きさは、ここに記載している
ペプチドの約２００〜３００倍である。 − イン・ビトロにおける高い生物学的活性度とイン・
ビボ（”in vivo”）における高い予知可能な生物学的
活性度。 − 治療適用の高い予知可能性。 最初に記載された三つの適用領域に対して、様々なペプ
チドが、各々特に適切であり、これらのペプチドのすべ
てが、互いに同族関係を有することが示されている（図
１参照）。引き続いて、三つのグループに対する各ペプ
チドを詳細に説明する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩＡＰＰ、β−ＡＰ、およびプリオン−蛋白質
(PrP)の同族配列の配列を示しており、下線は同族残
基、太文字は保存置換基を示す。
(PrP)の同族配列の配列を示しており、下線は同族残
基、太文字は保存置換基を示す。
【図２】ＮＦＧＡＬＬの集成を示しており、微小繊維生
成の指標としての４００nmでの時間に伴う吸収作用（個
々の微粒子成分上の光分散）が試験されたものである。
成の指標としての４００nmでの時間に伴う吸収作用（個
々の微粒子成分上の光分散）が試験されたものである。
【図３】ＮＦＧＡＬＬ集成体の電子顕微鏡写真を示す。
【図４】ＮＦＧＡＬＬの細胞毒性試験を示しており、周
知の手順に則り、細胞活性度の指標として、試験物質の
濃度に伴う染色試薬ＭＴＴのターンオーバー（”the tu
rnover”）を測定されたものである。
知の手順に則り、細胞活性度の指標として、試験物質の
濃度に伴う染色試薬ＭＴＴのターンオーバー（”the tu
rnover”）を測定されたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ (72)発明者 ユーゲン ベルンハーゲン ドイツ連邦共和国 Ｄ−72074 テュービ ンゲン フリードゥリヒ−シャール−シュ トラーセ ６ (72)発明者 ヘーアヴィク ブルンナー ドイツ連邦共和国 Ｄ−70569 シュトゥ ットガルト アン デル ベッテライヒェ ６
Claims (11)
- 【請求項１】 アミロイド生成のアゴニストおよび／ま
たは阻害剤として用いられるペプチドにおいて、３〜１
５個のアミノ酸を有し、且つ少なくとも活性ペプチド配
列ＧＡから構成されることを特徴とするペプチド。 - 【請求項２】 最多で１０個のアミノ酸を有することを
特徴とする請求項１に記載のペプチド。 - 【請求項３】 効果的なペプチド配列ＧＡＩから構成さ
れることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の
ペプチド。 - 【請求項４】 ＧＡＩＬ、ＦＧＡＩＬ、ＮＦＧＡＩＬ、
ＮＮＦＧＡＩＬ、ＳＮＮＦＧＡＩＬ、ＮＧＧＡＩＬＳ
Ｓ、またはＳＮＮＦＧＡＩＬＳＳ等のペプチド配列の一
つによって生成されることを特徴とする請求項３に記載
のペプチド。 - 【請求項５】 ＧＡＩＩ、ＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＡＩＩ、
ＳＮＫＧＡＩＩ、ＧＳＮＫＧＡＩＩ、ＮＫＧＩＩＧＬ、
またはＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬ等のペプチド配列の一つに
よって生成されることを特徴とする請求項３に記載のペ
プチド。 - 【請求項６】 ＡＧＡＩＬ、ＡＡＧＡＶＶ、ＶＹＹＧＡ
ＶＶ、ＨＶＡＡＧＡＶＶ、ＡＡＧＡＶＶＧＧ、またはＨ
ＶＡＡＧＡＶＶＧＧ等のペプチド配列の一つによって生
成されることを特徴とする請求項１または請求項２に記
載のペプチド。 - 【請求項７】 配列のアミド結合の少なくとも一つの水
素原子が、メチル基で置換されることを特徴とする請求
項１〜６の少なくとも一つに記載のペプチド。 - 【請求項８】 各二級の水素原子がメチル基で置換され
ることを特徴とする請求項７に記載のペプチド。 - 【請求項９】 第二種糖尿病におけるアミロイド生成と
細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤として用い
られる医薬を生成するための請求項１〜４の少なくとも
一つに記載のペプチドの利用。 - 【請求項１０】 アルツハイマー病におけるアミロイド
生成と細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤とし
て用いられる医薬を生成するための請求項１、請求項３
および請求項５の少なくとも一つに記載のペプチドの利
用。 - 【請求項１１】 海綿生成脳疾患におけるアミロイド生
成と細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤として
用いられる医薬を生成するための請求項１、２および６
の少なくとも一つに記載のペプチドの利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19725619.8 | 1997-06-17 | ||
| DE19725619A DE19725619A1 (de) | 1997-06-17 | 1997-06-17 | Peptide als Agonisten und/oder Inhibitoren der Amyloidbildung und Zytotoxizität sowie der Verwendung bei Alzheimer'schen Krankheit, beim Typ II Diabetes mellitus und bei spongiformen Encephalopathien |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171393A true JPH1171393A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=7832754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10169856A Pending JPH1171393A (ja) | 1997-06-17 | 1998-06-17 | アミロイド生成と細胞毒性のアゴニストおよび／または阻害剤として用いられるペプチド、および、アルツハイマー病、第二種糖尿病、および海綿生成脳疾患に対するこのペプチドの利用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359112B2 (ja) |
| EP (1) | EP0885904B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1171393A (ja) |
| AT (1) | ATE262540T1 (ja) |
| CA (1) | CA2240005A1 (ja) |
| DE (2) | DE19725619A1 (ja) |
| DK (1) | DK0885904T3 (ja) |
| ES (1) | ES2221965T3 (ja) |
| PT (1) | PT885904E (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19909357A1 (de) * | 1999-03-03 | 2000-09-07 | Gerd Multhaup | Kupferagonist, der an die Kupferbindungsstelle von APP bindet und/oder eine hemmende Wirkung auf die Freisetzung des Amyloid-Aß-Peptids ausübt |
| DE19916417A1 (de) * | 1999-04-01 | 2000-10-19 | Schering Ag | Amyloidspezifisches Aptamer |
| GB9917724D0 (en) | 1999-07-28 | 1999-09-29 | Medical Res Council | Peptides |
| GB9917725D0 (en) | 1999-07-28 | 1999-09-29 | Medical Res Council | Peptides |
| WO2001029225A1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Panorama Research, Inc. | A general method for optimizing the expression of heterologous proteins |
| EP1325028A2 (en) | 2000-09-19 | 2003-07-09 | University Of Toronto | New inhibitors of iapp fibril formation and uses thereof |
| DE10101430B4 (de) | 2001-01-13 | 2008-10-02 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Lösliche cyclische Analoga zur Modulation der Amyloidogenese |
| US7884067B2 (en) * | 2001-10-05 | 2011-02-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Peptides derived from cadherin and methods of use thereof |
| US7479482B2 (en) * | 2001-11-21 | 2009-01-20 | New York University | Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid β, prion protein, amylin, α-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto |
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| EP1583713B1 (en) * | 2003-01-07 | 2009-03-25 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| CA2516726A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Amylin aggregation inhibitors and use thereof |
| CA2530927A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases |
| JP4917889B2 (ja) | 2003-09-25 | 2012-04-18 | テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． | アミロイド関連疾患を処置するための組成物及びその使用方法 |
| WO2005031362A2 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
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| US7816149B2 (en) * | 2004-03-29 | 2010-10-19 | Applied Photonics Worldwide, Inc. | Nanobioprocessor for protein and cell therapy |
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| EP1781310B1 (en) | 2004-08-02 | 2015-10-14 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
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| WO2006136906A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Epfl Ecole Polytechnique Fédérale De Lausanne | Switch-peptides as tool for the study of fibrillogenesis |
| WO2007043048A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
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|---|---|---|---|---|
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