ES2221965T3 - Peptidos agonistas y/o inhibidores de la formacion de amiloide y/o de citotoxicidad y su utilizacion contra la enfermedad de alzheimer, la diabetes mellitus de tipo ii y la encefalopatia espongiforme. - Google Patents
Peptidos agonistas y/o inhibidores de la formacion de amiloide y/o de citotoxicidad y su utilizacion contra la enfermedad de alzheimer, la diabetes mellitus de tipo ii y la encefalopatia espongiforme.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN PEPTIDO COMO ANTAGONISTA Y/O INHIBIDOR DE AMILOIDEFORMACION, MOSTRANDO EL PEPTIDO DE 3 A 15 AMINOACIDOS Y COMPRENDIENDO AL MENOS LA EFICAZ SECUENCIA PEPTIDA GA.
Description
Péptidos agonistas y/o inhibidores de la
formación de amiloide y/o de citotoxicidad y su utilización contra
la enfermedad de alzheimer, la diabetes mellitus de tipo II y la
encefalopatía espongiforme.
La invención se refiere a péptidos que contienen
hasta 15 aminoácidos, que actúan como agonistas y/o inhibidores de
la formación de amiloides y/o de la toxicidad, y que por este
motivo se pueden emplear a este respecto en diversos cuadros
clínicos.
En todo el mundo se están investigando
intensamente nuevas estrategias y sustancias activas para la terapia
y diagnóstico de las enfermedades amiloides antes citadas. Sin
embargo todavía no existe ninguna posibilidad de tratar estas
enfermedades con medicamentos/productos farmacéuticos. De acuerdo
con la dogmática predominante, hay proteínas amiloides específicas
de cada enfermedad responsables de la formación de las enfermedades
amiloides debido a su génesis o agregación de amiloides. Sin
embargo, se desconoce en gran medida el mecanismo de la génesis de
amiloides y de la mortalidad celular relacionada con ello
(citotoxicidad) en estas enfermedades y por este motivo todavía no
se han identificado los correspondientes inhibidores altamente
específicos. Tampoco se han desarrollado todavía productos
farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades amiloides, a
base de tales inhibidores.
Igualmente los problemas
técnico-analíticos de la química de las proteínas
causados por la formación de amiloides (formación de agregados
insolubles de proteínas, las llamadas estructuras amiloides) no han
permitido tampoco una analítica de la formación de amiloides. Esto
ha contribuido a que el mecanismo de la formación de amiloides esté
todavía en gran medida sin aclarar. Tampoco se dispone todavía de
los procedimientos de diagnóstico basados en el análisis de la
formación de amiloides (análisis rápidos in vitro para la
determinación de la cantidad, desarrollo en el tiempo y calidad de
las estructuras amiloides), tampoco existen todavía para las
enfermedades indicadas. Por ejemplo, el diagnóstico de un enfermo
de Alzheimer solamente se puede realizar de forma sintomática
(aumento de la pérdida de memoria o similar) o postmórten. Es decir
que, por ejemplo, no se pueden realizar análisis de sangre fiables
durante la vida de los pacientes.
Partiendo de ello constituye por tanto el
objetivo de la invención proponer unos péptidos adecuados que puedan
actuar como agonistas y/o inhibidores de la formación de amiloides
y/o de la citotoxicidad.
Este objetivo se resuelve mediante los péptidos
según las reivindicaciones 1, 2 ó 3. Las subreivindicaciones
muestran perfeccionamientos ventajosos. El empleo de los péptidos se
indica en las reivindicaciones 7 a 10.
Se ha observado que las moléculas de péptidos
objeto de la invención actúan como inhibidores de aquellos
péptidos/proteínas amiloides que causan la enfermedad amiloide de
Alzheimer, diabetes mellitas tipo II y encefalopatías espongiformes
(por ejemplo la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, la
enfermedad de Scrapei, la EEB). Las moléculas de péptidos objeto de
la invención están en condiciones de frenar la génesis de amiloides
o la agregación de los péptidos amiloides/proteínas, péptido
beta-amiloide o \beta-AP (en la
enfermedad de Alzheimer), amilina/IAPP (en la diabetes mellitas tipo
II) y proteína de priones (en las encefalopatías espongiformes). La
inhibición de la génesis de amiloides conseguida de esta manera en
los péptidos/proteínas causantes de la enfermedad se inhibe también
por el efecto citotóxico sobre las células de tejido causadas por
\beta-AP agregado, amilina / IAAP o proteínas de
priones.
La invención presenta las siguientes ventajas con
respecto al estado de la técnica:
- -
- Síntesis química sencilla con un alto grado de pureza y rendimiento según métodos usuales de la síntesis de péptidos en fase sólida (los péptidos que aquí se describen son por lo general más cortos que los inhibidores potenciales descritos hasta la fecha y se componen sólo de una clase de módulos químicos [= aminoácidos].
- -
- Elevada estabilidad biológica, que se puede incrementar todavía más por la sencilla integración química de aminoácidos no naturales.
- -
- Amplias posibilidades de aplicación biológica y por lo tanto potencialmente terapéutica (el alto grado de homología entre las correspondientes secuencias de los péptidos/proteínas que forman los amiloides permite el empleo solapado de inhibidores en las tres enfermedades.
- -
- Escasos efectos secundarios y reducida antigenicidad si se utiliza como terapéutico (debido a su reducido tamaño, los péptidos presentan una pequeña tendencia a la inducción de inmunorreacciones en el paciente; otros candidatos a inhibidores descritos en la bibliografía (véase más arriba anticuerpos) o componentes séricos de superior peso molecular, y son unas 200-300 veces mayores que los péptidos aquí descritos).
- -
- Elevada actividad biológica in vitro y por lo tanto elevada actividad biológica previsible in vivo.
- -
- Por lo tanto alta predictibilidad para una aplicación terapéutica.
Se ha observado que para los tres campos de
aplicación antes descritos son especialmente adecuados en cada caso
péptidos diferentes, pero que todos ellos presentan homología entre
sí (Fig. 1). A continuación se describen con mayor detalle los
distintos péptidos para los tres grupos.
Una secuencia de péptidos adecuada, que es
suficiente para inhibir la formación de amiloides y la
citotoxicidad de IAPP es la secuencia FGAIL (código de una sola
letra) que comprende los restos de aminoácidos 23 - 27 de IAPP.
Prolongando esta secuencia en la dirección el término N de IAPP se
obtienen igualmente fragmentos pequeños de péptidos (< 10 restos
de aminoácido), que pueden producir fibrilos (una estructura
agregada ordenada típica de las enfermedades amiloides) y que
presentan citotoxicidad. Para la agregación espontánea, es decir
para la preparación de una solución de péptidos hipersaturada de
estos péptidos se necesita sin embargo una concentración 100 veces
superior en comparación con IAPP. Estas secuencias han sido
empleadas con éxito como inhibidores de la formación de amiloides
de IAPP de bajo peso molecular, ya que contienen la secuencia de
péptidos más corta y necesaria para la agregación de IAPP. Este
efecto está basado en el mecanismo de agregación de IAPP e
igualmente de otros péptidos que forman amiloides como
\beta-AP y la proteína de priones). La agregación
y la formación de amiloides se produce por una formación
intermolecular de hoja plegada \beta, para lo cual se precisan
unos puentes de hidrógeno intermoleculares (entre las cadenas de
moléculas) y unas interacciones hidrófobas entre las cadenas
laterales de determinados restos de aminoácido. Esta estructura de
hoja plegada \beta da lugar a un enlace
no-covalente entre, en un principio dos y después
un mayor número de moléculas IAPP, que como consecuencia forman
unos agregados/estructuras amiloides insolubles. El mecanismo de
actuación (inhibición) de los péptidos objeto de la invención
consiste en impedir las interacciones intermoleculares entre dos
moléculas IAPP que fomentan la agregación. Esto último se consigue
porque son los mismos péptidos los que intervienen en estas
interacciones con IAPP. De esta manera se forma una competición
entre el IAPP y los péptidos por alcanzar los "puntos de
enlace" libres del IAPP. En este efecto de estos péptidos se basa
también su empleo potencial como producto de diagnóstico de
enfermedades. En razón al hecho de que la forma soluble de los
péptidos y eventualmente sus bajas concentraciones (micromolares) ni
agregan ni presentan citotoxicidad, se considera posible puede
realizar su empleo como inhibidores y productos de diagnóstico para
la diabetes tipo II.
Se han sintetizado las siguientes secuencias de
péptidos y se han empleado como inhibidores para la formación de
amiloides y la citotoxicidad del IAPP: FGAIL, NFGAIL, NNFGAIL,
SNNFGAIL, NFGAILSS, SNNFGAILSS, donde las distintas letras
representan aminoácidos conforme al código de una sola letra. Además
de esto se sustituyen las moléculas H de los compuestos amídicos de
las anteriores secuencias de péptidos por un grupo metilo, para
impedir la agregación de los péptidos inducida por la formación de
hoja plegada \beta. Los grupos metilo se introdujeron en cada
segundo enlace amídico, pero variaba la cantidad de agrupaciones de
metilo introducidas. Los péptido-análogos
producidos contienen una serie de compuestos amídicos
N-metilsustituidos, que se extiende entre uno y la
mitad de los enlaces amídicos existentes por molécula. El diseño de
esta clase de inhibidores de agregación se basa en la consideración
de que mediante la introducción del grupo metilo, en cada segundo
enlace amídico, no se menoscaba la dimerización o el enlace
no-covalente de las secuencias de péptidos de bajo
peso molecular en IAPP, pero sin embargo se excluye en gran medida
la expansión de las estructuras de hoja plegada \beta no
cojamente, que en los demás casos se produce a continuación y que da
lugar a la agregación. A continuación se citan ejemplos
representativos de esta clase de sustancia que han sido empleados
con éxito como inhibidores de agregación de IAPP:
F(N-Me) -GA- (N-Me)IL,
NF (N-Me) - GA- (N-Me)IL, NNF
(N-Me) -GA- (N-Me)IL, SNNF
(N-Me) - GA- (N-Me)IL, NF
(N-Me) -GA- (N-Me) ILSS, SNNF
(N-Me) - GA- (N-Me)IL, FG
(N-Me) -AI (N-Me)-L,
NFG (N-Me) - AI (N-Me) - L, NNFG
(N-Me) - AI (N-Me) - L, SNNFG
(N-Me) - AI (N-Me) -L, SNNFG
(N-Me) - AI
(N-Me)-L, NFG
(N-Me)-AI
(N-Me)-LSS, SNNFG
(N-Me)-AI
(N-Me)-LSS, FGA
(N-Me)-IL, NFGA
(N-Me)-IL, NNFGA
(N-Me)-IL, SNNFGA
(N-Me)-IL, NFGA
(N-Me)-ILSS, SN
(N-Me)- NFGAILSS, (N-Me) - SN
(N-Me) NFGAILSS, (N-Me) - SN
(N-Me) - NF
(N-Me)-GAILSS.
En un péptido adecuado que se puede utilizar para
la formación de amiloides y la citotoxicidad de
\beta-AP se trata de gamas de secuencia de \beta-AP que se encuentran entre los aminoácidos 25 y 34. En analogía con la secuencia 23-27 de IAPP se encontró en \beta-AP la secuencia 28 - 32 (KGAII) como secuencia adecuada que es suficiente para la formación de amiloides y la neurotoxicidad de la molécula global \beta-AP. Basándose en las mismas consideraciones que en el caso de los inhibidores de formación de amiloides IAPP se sintetizaron las siguientes secuencias \beta-AP homólogas al IAPP y se emplearon como inhibidores de la formación de amiloides \beta-AP y neurotoxicidad: KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL, GSNKGAIIGL. Además y tal como ya se ha descrito anteriormente, se prepararon también análogos con compuestos amídicos sustituidos. Las estructuras de estos análogos se proyectan de acuerdo con el mismo principio que los inhibidores N-metilados de la formación de amiloides - IAPP (véase más arriba). A continuación se relacionan unos ejemplos representativos de esta clase de sustancias: K (N-Me) - GA- (N-Me) II, NK (N-Me) - GA- (N-Me) - II, SNK (N-Me) - GA- (N-Me) II, GSNK (N-Me) - GA- (N-Me) II, NK (N-Me) - GA - (N-Me) IIGL, GSNK (N-Me) - GA - (N-Me) II, KG(N-Me) - AI (N-Me) - I, NKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, SNKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, GSNKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, NKG (N-Me) - AI (N-Me) - IGL, GSNKG (N-Me) - AI (N-Me) - IGL, KGA (N-Me) - II, NKGA (N-Me) - II, SNKGA (N-Me) - II, GSNKG-A (N-Me) - IIGL, GS (N-Me) - NKGAIIGL, (N-Me) -GS (N-Me) - NKGAIIGL, (N-Me) - GS (N-Me) - NK (N-Me) - GAIIGL.
\beta-AP se trata de gamas de secuencia de \beta-AP que se encuentran entre los aminoácidos 25 y 34. En analogía con la secuencia 23-27 de IAPP se encontró en \beta-AP la secuencia 28 - 32 (KGAII) como secuencia adecuada que es suficiente para la formación de amiloides y la neurotoxicidad de la molécula global \beta-AP. Basándose en las mismas consideraciones que en el caso de los inhibidores de formación de amiloides IAPP se sintetizaron las siguientes secuencias \beta-AP homólogas al IAPP y se emplearon como inhibidores de la formación de amiloides \beta-AP y neurotoxicidad: KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL, GSNKGAIIGL. Además y tal como ya se ha descrito anteriormente, se prepararon también análogos con compuestos amídicos sustituidos. Las estructuras de estos análogos se proyectan de acuerdo con el mismo principio que los inhibidores N-metilados de la formación de amiloides - IAPP (véase más arriba). A continuación se relacionan unos ejemplos representativos de esta clase de sustancias: K (N-Me) - GA- (N-Me) II, NK (N-Me) - GA- (N-Me) - II, SNK (N-Me) - GA- (N-Me) II, GSNK (N-Me) - GA- (N-Me) II, NK (N-Me) - GA - (N-Me) IIGL, GSNK (N-Me) - GA - (N-Me) II, KG(N-Me) - AI (N-Me) - I, NKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, SNKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, GSNKG (N-Me) - AI (N-Me) - I, NKG (N-Me) - AI (N-Me) - IGL, GSNKG (N-Me) - AI (N-Me) - IGL, KGA (N-Me) - II, NKGA (N-Me) - II, SNKGA (N-Me) - II, GSNKG-A (N-Me) - IIGL, GS (N-Me) - NKGAIIGL, (N-Me) -GS (N-Me) - NKGAIIGL, (N-Me) - GS (N-Me) - NK (N-Me) - GAIIGL.
Una secuencia adecuada que es suficiente para la
formación de amiloides y la citotoxicidad de PrP, es AGAVV. Se trata
en este caso de una secuencia parcial de la secuencia 110 - 119
PrP. Otras secuencias que pueden emplearse como inhibidores de
agregación y de toxicidad de PrP son: AAGAVV, VAAGAVV, HVAAGAVV,
AAGAVVGG, HVAAGAVVGG. También las correspondientes secuencias de
péptidos N-metilados, análogas a los derivados de
IAPP (véase más arriba), son adecuadas como inhibidores de
agregación y toxicidad. A continuación se relacionan algunos
ejemplos representativos de los análogos N-metilados
A(N-Me) -GA- (N-Me) VV, AA
(N-Me) -GA- (N-Me)VV, AAGA
(N-Me) -VVGG, HV (N-Me) - AAGAVVGG,
(N-Me) - HV (N-Me) - AAGAVVGG
(N-Me) - HV - (N-Me) - AA
(N-Me) - GAVVGG, etc.
En el caso de la invención se trata por lo tanto
de moléculas peptídicas que se pueden emplear como estructuras
básicas (moléculas patrón) para la inhibición y análisis de la
formación de amiloides y la inhibición de la citotoxicidad en
enfermedades amiloides. Para ello estos péptidos actúan sobre las
moléculas responsables de las enfermedades amiloides (que a su vez
son péptidos y proteínas que forman amiloides). Los péptidos son
por lo tanto o bien ellos mismos inhibidores de la formación de
amiloides y de la citotoxicidad, o se pueden emplear como plantilla
para la identificación y preparación de otros inhibidores y
agonistas, o se pueden emplear como herramientas moleculares en el
análisis.
Estos péptidos encuentran aplicación como
inhibidores farmacéuticos de la formación de amiloides y de la
citotoxicidad o como herramientas moleculares para el análisis de
la formación de amiloides y de la toxicidad en enfermedades
amiloides. Por lo tanto se trata de potenciales fármacos y productos
de análisis para el tratamiento y diagnóstico de las siguientes
enfermedades que también se dan en las personas:
- Enfermedad de Alzheimer,
- Diabetes mellitus Tipo II,
- Encefalopatías espongiformes
- (p.e. enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Scrapie, EEB).
- La aplicación diagnóstica abarca dos aspectos:
- -
- Utilización como herramienta molecular para seguir investigando el mecanismo de la formación de amiloides en estas enfermedades (empleo en laboratorios de investigación y laboratorios de investigación y desarrollo).
- -
- Empleo potencial como reactivo para el diagnostico de enfermedades amiloides es decir para el pronóstico de tales enfermedades (mercado de productos de diagnóstico).
La invención se describe a continuación con mayor
detalle sirviéndose de un ejemplo de realización.
NFGAIL: Preparación, caracterización, agregación,
ensayo de la formación de fibrilos, ensayo de la citotoxicidad,
ensayo del efecto inhibidor sobre la agregación de IAPP.
NFGAIL se preparó de acuerdo con los métodos
usuales para la síntesis de péptidos en fase sólida. Se utilizó el
anclaje de Wang y se aplicó la estrategia de síntesis Fmoc/tBu.
Para la preparación de 1 mM se utilizaron 4 mmol de los aminoácidos
protegidos, 4 mmol de TBTU y 6 mmol DIEA en DMF por fase de
acoplamiento. La disociación de los grupos de protección temporales
(Fmoc) se efectuó mediante piperidina el 25% en DMF, y para la
disociación del péptido respecto al anclaje, con simultánea
disociación de los grupos de protección permanente de las cadenas
laterales se utilizó TFA al 95% (tiempo de reacción 2 h). El
producto bruto fue depurado mediante RP-HPLC y se
caracterizó mediante FAB-MS y análisis del
aminoácido.
Las características de agregación se ensayaron en
un tampón de fosfato 10 mM con pH 7,4. Primeramente se preparó una
solución patrón del péptido DMSO altamente concentrada (125 - 250
mM)esta solución se pipeteó el péptido directamente dentro de
la solución de agregación, agitando suavemente. Una solución de
péptido 5 mM se agregó de forma espontánea y por lo tanto no
presentó ningún "Lag-Time" de agregación. En
cambio, a partir de una solución de 3,75 mM NFGAIL solamente se
formó un agregado después de 9 1/2 h (Lag-Time de
agregación: 9 1/2 h) (Fig. 2). También se produjo una agregación
inmediata cuando al NFGAIL previamente preparado se añadieron
fibrilos (gérmenes de nucleación) a la solución 3,75 mM
(concentración de fibrilos 0,375 mM). De esta manera se demostró que
la agregación de estos péptidos transcurre de acuerdo con el
llamado "mecanismo de polimerización dependiente de la
nucleación". Esto último es de gran importancia, ya que en la
bibliografía predomina la opinión de que la formación de amiloides
(in vitro) debería tener lugar mediante este mecanismo.
Después de producirse la agregación completa se aisló el precipitado
mediante centrifugado y se investigó la coloración rojo congo
mediante microscopía electrónica y de polarización. De esta manera
se confirmó la estructura fibrilar y amiloide del agregado (Fig.
3).
Se ensayó la toxicidad de las suspensiones de los
agregados de péptidos (preparados en la forma antes descrita)
mediante una Rat Insulinoma (RIN5mf) y una línea de células
Astroglioma humana (HTB-14). Los péptidos recién
disueltos se ensayaron también para verificar la citotoxicidad. De
esta manera se pudo demostrar que la forma agregada de NFGAIL es
citotóxica, mientras que la forma soluble del péptido no presentaba
ninguna toxicidad (Fig. 4).
Claims (10)
1. Péptido con hasta 15 aminoácidos,
caracterizado porque contiene una de las siguientes
secuencias de péptidos VAAGAVV, HVAAGAVV o HVAAGAVVGG.
2. Péptido, caracterizado por estar
formado por una de las siguientes secuencias de péptidos FGAIL,
SNNFGAIL, NFGAILSS, KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL,
GSNKGAIIGL, AGAVV, AAGAVV, VAAGAVV, HVAAGAVV, AAGAVVGG o
HVAAGAVVGG.
3. Péptido con hasta 15 aminoácidos,
caracterizado porque contiene una de las siguientes
secuencias de péptidos FGAIL, NFGAIL, NNFGAIL, SNNFGAIL, NFGAILSS,
SNNFGAILSS, KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL, GSNKGAIIGL,
AGAVV, AAGAVV, VAAGAVV, HVAAGAVV, AAGAVVGG o HVAAGAVVGG y porque por
lo menos en uno de los enlaces amídicos la molécula de hidrógeno
está sustituida por un grupo metilo.
4. Péptidos según la reivindicación 3,
caracterizado por estar formados por una de las siguientes
secuencias de péptidos FGAIL, NFGAIL, NNFGAIL, SNNFGAIL, NFGAILSS,
SNNFGAILSS, KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL, GSNKGAIIGL,
AGAVV, AAGAVV, VAAGAVV, HVAAGAVV, AAGAVVGG o HVAAGAVVGG, y donde por
lo menos en un enlace amídico la molécula de hidrógeno está
sustituida por un grupo metilo.
5. Péptido según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque en cada segundo enlace amídico la
molécula de hidrógeno está sustituida por un grupo metilo, pero con
una cantidad de enlaces amídicos sustituidos por
N-metilo que está entre una y la mitad de los
enlaces amídicos por molécula.
6. Péptido según la reivindicación 3 con una de
las siguientes secuencias F- (N-Me) GA-
(N-Me) IL, NF- (N-Me) GA -
(N-Me) IL, NNF- (N-Me) GA -
(N-Me) IL, SNNF- (N-Me) GA -
(N-Me) IL, NF- (N-Me) GA-
(N-Me) ILSS, SNNF- (N-Me) GA-
(N-Me) IL, FG-(N-Me) AI-
(N-Me) L, NFG- (N-Me) AI -
(N-Me) L, NNFG- (N-Me) AI -
(N-Me) L, SNNFG- (N-Me) AI -
(N-Me) L, NFG- (N-Me) AI-
(N-Me) LSS, SNNFG- (N-Me) AI -
(N-Me) LSS, FGA- (N-Me) IL, NFGA -
(N-Me) IL, NNFGA - (N-Me) IL, SNNFGA
- (N-Me) IL, NFGA - (N-Me) ILSS, SN-
(N-Me) NFGAILSS, (N-Me) SN-
(N-Me) NFGAILSS, (N-Me) SN-
(N-Me) NF - (N-Me) GAILSS, K-
(N-Me) GA - (N-Me) II, NK-
(N-Me) GA - (N-Me) II, SNK-
(N-Me) GA - (N-Me) II, GSNK-
(N-Me) GA - (N-Me) II, NK-
(N-Me) GA - (N-Me) IIGL, GSNK -
(N-Me) GA - (N-Me) II, KG-
(N-Me) AI- (N-Me) I, NKG-
(N-Me) AI - (N-Me) I, SNKG-
(N-Me) AI- (N-Me) I, GSNKG-
(N-Me) AI- (N-Me) I, NKG-
(N-Me) AI - (N-Me) IGL, GSNKG-
(N-Me) AI - (N-Me) IGL, KGA-
(N-Me) II, NKGA - (N-Me) II, SNKGA-
(N-Me) II, GSNKGA- (N-Me) IIGL, GS-
(N-Me) NKGAIIGL, (N-Me) GS -
(N-Me) NKGAIIGL, (N-Me) GS -
(N-Me) NK - (N-Me) GAIIGL, A-
(N-Me) GA- (N-Me) VV, AA-
(N-Me) GA- (N-Me) VV, AAGA -
(N-Me) VVGG, HV - (N-Me) AAGAVVGG,
(N-Me) HV - (N-Me) AAGAVVGG,
(N-Me) HV- (N-Me) AA-
(N-Me) GAVVGG.
7. Utilización de un péptido con hasta 15
aminoácidos, que está formado por una de las siguientes secuencias
de péptidos FGAIL, NFGAIL, NNFGAIL, SNNFGAIL, NFGAILSS ó SNNFGAILSS
o contiene éstas, para la preparación de un medicamento como
inhibidor de la formación de amiloides y/o de la citotoxicidad de la
amilina de proteína (IAPP) para el tratamiento y/o diagnóstico de la
diabetes mellitus tipo II.
8. Utilización de un péptido con hasta 15
aminoácidos, formado por una de las siguientes secuencias de
péptidos KGAII, NKGAII, SNKGAII, GSNKGAII, NKGAIIGL ó GSNKGAIIGL, o
contiene éstos, para la preparación de un medicamento como inhibidor
de la formación de amiloides y/o la citotoxicidad del péptido
\beta-amiloide derivado de la proteína
(\beta-AP), para el tratamiento y/o el
diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.
9. Utilización de un péptido con hasta 15
aminoácidos, formados por una de las siguientes secuencias de
péptidos AGAVV, AAGAVV, VAAGAVV, HVAAGAVV, AAGAVVGG ó HVAAGAVVGG o
contiene éstas, para la preparación de un medicamento como inhibidor
de la formación de amiloides y/o de la citotoxicidad de la proteína
de priones (PrP), para el tratamiento y/o diagnóstico de la
encefalopatía espongiforme.
10. Utilización de un péptido según una de las
reivindicaciones 3 a 6, en la medida en que éstos contengan la
secuencia GAIL, para la preparación de un medicamento como inhibidor
de la formación de amiloides y/o la citotoxicidad de la proteína
amilina (IAPP), para el tratamiento y/o el diagnostico de la
diabetes mellitus tipo II, en la medida en que éstos contengan la
secuencia GAII para la preparación de un medicamento como inhibidor
de la formación de amiloides y/o la citotoxicidad del péptido
\beta-amiloide derivado de la proteína
(\beta-AP), para el tratamiento y/o el
diagnostico de la enfermedad de Alzheimer, en la medida en que éstos
contengan la secuencia GAVV, para la preparación de un medicamento
como inhibidor de la formación de amiloides y/o la citotoxicidad de
la proteína de priones (PrP), para el tratamiento y/o el
diagnostico de la encefalopatía espongiforme.
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