JP6952843B2 - がんおよび血管形成関連疾患を処置するためのＣＤ４４ｖ６由来環状ペプチド - Google Patents

Description

本発明は、がんの諸形態および血管形成関連疾患を処置するための化合物、医薬組成物
および方法に関する。

がんの種々の型がｃＭＥＴ、およびＶＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼの過剰活
性化に少なくとも部分的に関わることが示された。がんは、例えば、大腸がん、乳がん、
肝がんおよび膵がんを含む。

ＣＤ４４は、例えば、Ｅｒｋのような下流ＭＡＰキナーゼを活性化させるｃＭＥＴ、Ｒ
ＯＮおよびＶＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼのＨＧＦおよびＶＥＧＦ依存性活性
化において役割を担うと考察されている（とりわけ、Ponta et al., Nature Reviews (20
03), 4, 33-45およびTremmel et al., Blood (2009), 25, 5236-5244を参照されたい）。
さらに、ＣＤ４４の選択的にスプライスされた形、すなわち、ＣＤ４４ｖ６の発現が受容
体チロシンキナーゼの過剰活性化によって特徴付けられる一部のがんにおいて生じること
が示された。受容体チロシンキナーゼのＣＤ４４ｖ６媒介活性化をブロックすることがで
きるペプチドがかかるがんの処置に潜在的に有用であると考察されている。

しかしながら、かかるがんの処置を可能にする薬学的に活性な薬剤に関する関心が絶え
ず存在する。

例えば、膵がんの処置は、がんのステージに典型的に依存する。現在、限局性がんのみ
が治癒目的での外科手術に適していると考えられているが、症例の約２０％のみが限局性
疾患と診断されている。外科手術は、悪性腫瘍が十二指腸または結腸に侵入しているまた
はこれらを圧迫している場合、緩和のためにも行われ得る。さらなる処置の選択肢は、放
射線および緩和的化学療法を含む。現在、化学療法は、ゲムシタビンでの処置またはゲム
シタビン／オキサリプラチンもしくはゲムシタビン／シスプラチンなどのゲムシタビンと
の併用療法を含む。集中的な研究努力にもかかわらず、長期的無進行生存をもたらすと考
えられる処置は現在利用不可能である。したがって、膵がんは、現在まで、全ての新生物
のうちの最悪の予後を有する悪性腫瘍の１つである。特に、転移が肝臓、腹腔および肺へ
など身体中に伝播した場合、現存する転移の効果的な退縮を可能にする効率的処置は、利
用不可能である。

類似した問題が、既に転移を形成した他のがんに関して存在する。これらのがんの多く
に関して、緩和的化学療法は、唯一の治療上の選択肢とすることができる。

血管形成は、既に現存する血管からの新生血管の形成を意味する。血管形成は、一般に
、増殖および発達における正常なプロセスであるが、新生血管は、増殖中の腫瘍に栄養分
および酸素を提供するために必要であるので、それは、悪性腫瘍における重要な役割を果
たす。腫瘍は、腫瘍への毛細血管増殖を誘発するｂＦＧＦおよびＶＥＧＦなどの様々な増
殖因子を分泌することによって血管形成を誘発する。したがって、抗血管形成試薬は、が
ん処置における重要性が高まっている。

したがって、転移前および転移性伝播が既に生じた場合に、膵および肝がんなどのがん
を処置するために使用され得る新しい化合物および方法が必要とされている。これらの化
合物が腫瘍に栄養分を提供する新生血管の形成を防ぐための抗血管形成剤として働くこと
がさらに望ましい。

本発明の一目的は、医薬としてならびにがん、および血管形成関連疾患、眼科学の分野
からの疾患、細胞の増加した浸潤能と関連している疾患、および炎症性障害、特に、転移
性伝播の前および後のヒトにおけるがんおよび血管形成関連疾患の処置に有用な、化合物
、およびかかる化合物を含む医薬組成物を提供することである。別の目的は、転移性伝播
の前および後にヒトにおけるがんを処置するためのおよび血管形成関連疾患を処置するた
めの新しい方法を提供することである。

後に続く説明から明らかとなるこれらおよび他の目的は、独立請求項の主題によって達
成される。本発明の好ましい実施形態の一部は、従属請求項において言及される。

本発明は、ある程度、本明細書で記載された環状ペプチドがｃＭＥＴおよびＥｒｋの活
性化をブロックすることができるということを示す以下に記載された実験データに基づく
。これに基づいて、これらのペプチドは、転移を阻害／減少もさせ、転移の退縮につなが
る。ＣＤ４４ｖ６は、おそらく、ｃＭＥＴ、ＲＯＮおよびＶＥＧＦＲなどの受容体チロシ
ンキナーゼのＨＧＦ依存性活性化におけるその役割のために、ホジキンリンパ腫、大腸が
ん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がんおよび乳がんなどの他のがんにも関連づけられてき
た。

以下に記載された実験は、最小必要要件として、ペプチド配列Ｒ−Ｗ−Ｈ、アミノ酸Ｘ
_１、およびさらにＸ_１１を有する環状ペプチドであって、Ｘ_１およびＸ_１１の両方が、Ａ
、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、および
Ｙからなる群から選択される、環状ペプチドを含む化合物がヒトがんの動物モデルにおけ
る転移の形成をブロックする能力があることをさらに示している。

既に上述のように、トリペプチド配列Ｒ−Ｗ−Ｈが環状ペプチドに埋込まれている場合
、本明細書で記載されたペプチドは、転移を阻害するのに効率的であることが見出された
。驚くべきことに、環状ペプチドは、本明細書で提示された実験において実証されるよう
に高い薬理学的有効性を示す。高い薬理学的活性は、驚異的であった。環状ペプチドは、
非環状ペプチドと比較して環としての比較的強固な構造によって特徴付けられるからであ
る、このため、可動性がより低い環状ペプチドは、受容体とあまり効率的に相互作用しな
いことが予想された。しかしながら、逆のことが以下の実験の節において示されるように
事実であることが見出された。特定の理論によって拘束されることを意図することなく、
特許請求されたペプチドの環状構造は、タンパク質分解に関するペプチドの感受性を減少
させるとも信じられている。そのため、血液中のペプチドの量が増加し、より活性なペプ
チドが受容体との相互作用に利用可能である。これは、より高い全体的な薬理学的効果に
つながる。

環状ペプチドの薬理学的有用性を追加的に改善することが見出され、したがって、本発
明の現在特に好ましい実施形態である２つのさらなる特色がある。これらの２つの特色は
、好ましくは単独で、またはさらにより好ましくは組合せで、特許請求された環状ペプチ
ドの薬理学的活性を改善する。

第一に、環状ペプチドは、２つのアミノ酸、特に、２つの隣接するアミノ酸の第１のア
ミノ酸のＮ末端と第２のアミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない、ペプチドの第１と第２
のアミノ酸、特に、２つの隣接するアミノ酸間の少なくとも１つの化学結合を好ましくは
含む。

したがって、環状ペプチドの環またはリングは、環中のアミノ酸のＮ末端アミノ基とＣ
末端カルボキシル基間だけではなく、例えば、Ｎ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、好ましく
は、アミノ酸側鎖のカルボキシル基、Ｃ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖、好ましくは
、アミノ酸側鎖のアミノ基間、または（少なくとも）２つのアミノ酸側鎖間にも化学結合
を含むことが好ましい。好ましくは、前記アミノ酸側鎖の一方は、カルボキシル基を有す
る一方、他方のアミノ酸側鎖は、アミノ基を有する。したがって、２つの隣接するアミノ
酸間の化学結合は、前記２つの隣接するアミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸側鎖に関わ
ることが好ましい。通常、環状ペプチドは、古典的ペプチド結合のみを含む、すなわち、
環状ペプチドの環に関与する全てのアミノ酸は、１つのアミノ酸のＣ末端カルボキシル基
および次のまたは隣接するアミノ酸のＮ末端アミノ基を通して連結されている。しかしな
がら、本発明によれば、環中の２つの隣接するアミノ酸間の少なくとも１つの化学結合は
、古典的ペプチド結合ではないことが特に好ましい。２つの隣接するアミノ酸間の化学結
合は、これらの隣接するアミノ酸の１つのアミノ酸側鎖に関わることが特に好ましい。か
かる化学結合は、ペプチド環中の１つのアミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸側鎖を通し
て環状ペプチド構造を形成する。これらの化学結合は、２つの様式で薬理学的活性に正に
影響すると想定される：（ｉ）この種の結合は、天然にタンパク質またはペプチドにおい
て見出されず、その結果やはり標準的なプロテアーゼはこれらの化学結合および部分上で
活性ではない。したがって、タンパク質分解性切断は、減少する。（ｉｉ）少なくとも１
つのアミノ酸側鎖に好ましくは関わるこれらの化学結合は、リング構造内に古典的ペプチ
ド結合のみを有する環状ペプチドと比較して、環状ペプチドの強固な構造の可動性を増強
するように思われる。これは、リガンド相互作用に利用可能な高次構造の数を増加させ、
環中のアミノ酸のＮとＣ末端間の化学結合を単独で有する環状ペプチドと比較して、受容
体への環状ペプチドの改善された結合に結果的につながり得る。しかしながら、かかる化
学結合を有する環状ペプチドの増加した薬理学的活性は、標準的なペプチド結合ではない
これらの化学結合がペプチドを受容体に結合する天然ペプチドとのさらなる相違点となる
ので、驚異的であった。したがって、好ましくは、環状ペプチドは、２つの隣接するアミ
ノ酸の少なくとも１つのアミノ酸側鎖に関わる２つの隣接するアミノ酸間の少なくとも１
つの化学結合を含む。換言すれば、２つの隣接するアミノ酸間の少なくとも１つの化学結
合は、２つの隣接するアミノ酸の一方のＮ末端アミノ基と２つの隣接するアミノ酸の他方
のアミノ酸のＣ末端カルボキシル基間で形成されない。好ましくは、環状ペプチドは、ア
ミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基
とアミノ酸側鎖間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖とペプチ
ドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合からなる群から選択される２つの隣接す
るアミノ酸間の化学結合を含む。

その代わりに、またはそれに加えて、環状ペプチドは、少なくとも１つのＤ−アミノ酸
を含むことが非常に好ましい。プロテアーゼは、Ｄ−アミノ酸含有タンパク質またはペプ
チドに働くように進化的に設計されていないので、環状ペプチド中の少なくとも１つのＤ
−アミノ酸の存在は、タンパク質分解性切断へのペプチドの感受性をさらに減少させると
信じられている。これは、以下に本明細書で提示された実験データによって特に確認され
る。しかしながら、この特色に関しても、薬理学的阻害効果は、Ｄ−アミノ酸の存在がペ
プチドを受容体に結合する天然ペプチドとの相違を生ずるので、実に驚異的であった。こ
れにより、受容体との相互作用に利用可能であるペプチドの量が増加する。特に、Ｄ−ア
ミノ酸Ｗ（Ｄ３ａｌｇａ１）を有する環状ペンタペプチドＫ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅは、Ｍｅｔ
シグナル伝達のＣＤ４４ｖ６媒介活性化を阻害するのに効果的であることが示された。し
たがって、Ｄ−アミノ酸は、ペプチドの阻害効果を減弱しない。実際、Ｄ３ａｌｇａ１は
、創傷治癒アッセイにおいてより高い阻害効果までも示し、この結果は、実施例および図
５に提示されている。「Ｄ−アミノ酸」は、当業者によく理解されている用語である。通
常、天然タンパク質由来のアミノ酸の全ては、Ｌ配置のものである。Ｄ−アミノ酸は、特
に、いくつかのペプチド抗生物質の構成成分として、いくつかの微生物の壁においておよ
びホモ・サピエンス（Homo sapiens）を含めた哺乳動物においてもある程度、天然にも見
出される。アミノ酸配置に関するＬおよびＤ慣習は、アミノ酸自体の光学活性ではなく、
むしろそのアミノ酸が、理論的には、合成され得るグリセルアルデヒドの異性体の光学活
性を表す（Ｄ−グリセルアルデヒドは、右旋性であり；Ｌ−グリセルアルデヒドは、左旋
性である）。

特に好ましい実施形態では、環状ペプチドは、ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間の
化学結合であって、これらの２つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２の
アミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない化学結合を含み、好ましくは、２つの隣接するア
ミノ酸間の化学結合は、前記２つの隣接するアミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸側鎖、
および少なくとも１つのＤ−アミノ酸に関わる。以下に本明細書で提示された実験データ
は、これらの環状ペプチドが多くの態様において受容体に結合する天然ペプチドとは異な
るので、環状ペプチドにおけるこれら２つの特色の組合せが明確に予想外であり、驚異的
であったさらにより増加した薬理学的活性につながることを印象的に実証する。

現在最も好ましい実施形態では、化合物は、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番
号３４）、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含み
、ここで、Ｗは、Ｄ−アミノ酸である（Ｄ３ａｌｇａ１、図９を参照されたい）。

別の現在最も好ましい実施形態では、化合物は、ａｌｇａ−２（図１２）などの配列番
号３５に示されたアミノ酸配列を含み、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボ
キシル基間の化学結合を含むペプチドを含む。

Ｄ６−ａｌｇａ−３（図１０を参照されたい）などの、ペプチドが配列番号３６に示さ
れたアミノ酸配列を含み、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカ
ルボキシル基間の化学結合を含み、アミノ酸ＨがＤ−アミノ酸である、本発明の化合物が
現在最も好ましい。

Ｄ２−ｅｐａｌ−１（図１１を参照されたい）などの、ペプチドがアミノ酸配列Ｋ−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を含み、アミノ酸Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とアミノ酸
ＥのＣ末端カルボキシル基間の化学結合を含み、アミノ酸ＲがＤ−アミノ酸である、本発
明の化合物が現在最も好ましい。

したがって、本発明は、
・（ａ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、
Ｗ、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１、さらに
（ｂ）アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈ、ならびにさらに
（ｃ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ
、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１１
を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそのペプチド模倣体、または
・アミノ酸Ｘ_１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ
、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、アミノ酸Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ
_６、Ｘ_７、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ
、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から独立して選択
され、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４がアミノ酸
配列に任意選択で存在する、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−
Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそ
のペプチド模倣体
を含む化合物に関する。

好ましくは、本発明は、
・（ａ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、
Ｗ、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１、さらに
（ｂ）アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈ、ならびにさらに
（ｃ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ
、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１１
を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそのペプチド模倣体、または
アミノ酸Ｘ_１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、
Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、アミノ酸Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６
、Ｘ_７、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から独立して選択さ
れ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４がアミノ酸配
列に任意選択で存在する、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４を少なくとも含む環状ペプチドもしくはその
ペプチド模倣体
を含む化合物であって、環状ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間の化学結合であって、
これらの２つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２のアミノ酸のＣ末端間
の化学結合ではない化学結合を含む化合物に関する。

好ましくは、本発明は、
・（ａ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、
Ｗ、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１、さらに
（ｂ）アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈ、ならびにさらに
（ｃ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ
、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１１
を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそのペプチド模倣体、または
アミノ酸Ｘ_１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、
Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、アミノ酸Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６
、Ｘ_７、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から独立して選択さ
れ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４がアミノ酸配
列に任意選択で存在する、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４を少なくとも含む環状ペプチドもしくはその
ペプチド模倣体
を含む化合物であって、第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖と第２のまたは第２の隣接するア
ミノ酸のＣ末端、Ｎ末端およびアミノ酸側鎖からなる群から選択されるメンバー間の化学
結合を含む化合物に関する。

任意選択で、本発明の化合物では、アミノ酸Ｘ_１は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、またはＱなどのアミ
ノ酸側鎖中にＮＨ_２基を有するアミノ酸であり、Ｘ_２は、任意選択で存在し、Ｅもしくは
Ｄなどの負に荷電した側鎖を有するアミノ酸、またはＡ、Ｖ、ＬもしくはＩなどの非極性
側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３は、任意選択で存在し、
Ｋ、Ｒ、Ｎ、またはＱなどのアミノ酸側鎖中にＮＨ_２基を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ
、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_４は、任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ、またはＹなどの非極性または非荷電側鎖および芳香族
リング構造を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミ
ノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５は、任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ、またはＹ
などの非極性または非荷電側鎖および芳香族リング構造を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ
、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_６は、任意選択で存在し、ＧおよびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ
酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７は、任意選択で存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、または
Ｑなどのアミノ酸側鎖中にＮＨ_２基を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの
非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１は、ＥまたはＤ
などの負に荷電した側鎖を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖
を有するアミノ酸からなる群から選択され、Ｘ_１２は、任意選択で存在し、ＧおよびＡ、
Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、
Ｘ_１３は、任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ、またはＹなどの非極性または非荷電側鎖および芳
香族リング構造を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有する
アミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４は、任意選択で存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ
、またはＱなどのアミノ酸側鎖中にＮＨ_２基を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、Ｌまたは
Ｉなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択される。

別の実施形態では、本発明の化合物では、Ｘ_１は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群か
ら選択され、Ｘ_２は、任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で
選択され、Ｘ_３は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任
意選択で選択され、Ｘ_４は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_５は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_６は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌおよび
Ｉからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ
、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１は、存在し、任意選択でＥまたは
Ｄであり、Ｘ_１２は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_１３は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_１４は、任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およ
びＱからなる群から任意選択で選択される。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任
意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選
択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が
任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５
が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_６が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択
され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され
、Ｘ_１１が存在し、ＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ
、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸
Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミ
ノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ
_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４また
はそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任
意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選
択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が
任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５
が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７
が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が
存在し、ＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌおよび
Ｉからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、お
よびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ
、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−
Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプ
チド模倣体を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任
意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選
択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が
任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５
が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し
、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、
アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１がＥまたはＤ
であり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任
意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱから
なる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−
Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なく
とも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任
意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選
択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が
存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、
アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸
Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥ
またはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹから
なる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およ
びＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５
−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体
を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任
意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し
、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、ア
ミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ
、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ
、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、および
Ｑからなる群から選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任
意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、
Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択さ
れ、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択
で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−
Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存
在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸
Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、
Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およ
びＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌおよび
Ｉからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１
２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択
され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で
選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任
意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ
−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存
在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸
Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、
Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およ
びＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌおよび
Ｉからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が存在
し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意
選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が
任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択される
、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１
２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ
、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存
在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸
Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、
Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およ
びＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌおよび
Ｉからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１
２が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１
３が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任
意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択される、
アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２
−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

好ましい実施形態では、本発明の化合物では、環状ペプチドは、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ
、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存在し
、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、
Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、
およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹ
からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が
存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が
存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が存在し
、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ
_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１
４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む。

より好ましい実施形態では、本発明の化合物では、Ｘ_１は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱから
なる群から選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２は、存在する場合、アミノ酸ＥおよびＤ
からなる群から選択され、Ｘ_３は、存在する場合、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからな
る群から選択され、Ｘ_４は、存在する場合、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から選
択され、Ｘ_５は、存在する場合、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、Ｘ
_６は、存在する場合、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から選択され、Ｘ_７は
、存在する場合、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から選択され、Ｘ_１１は、Ｄ
またはＥであり、Ｘ_１２は、存在する場合、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群
から選択され、Ｘ_１３は、存在する場合、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から選択
され、Ｘ_１４は、存在する場合、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から選択され
る。

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ_１は、Ｋであり、Ｘ_２は、存在する場合
、Ｅであり、Ｘ_３は、存在する場合、Ｑであり、Ｘ_４は、存在する場合、Ｗであり、Ｘ_５
は、存在する場合、Ｆであり、Ｘ_６は、存在する場合、Ｇであり、Ｘ_７は、存在する場合
、Ｎであり、Ｘ_１１はＥであり、Ｘ_１２は、存在する場合、Ｇであり、Ｘ_１３は、存在す
る場合、Ｙであり、Ｘ_１４は、存在する場合、Ｒである。

本発明の特に好ましい実施形態では、化合物は、アミノ酸Ｘ_１がアミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、
またはＱからなる群から選択され、好ましくは、Ｘ_１がアミノ酸Ｋであり、アミノ酸Ｘ_６
が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から選択され、好まし
くは、Ｘ_６がアミノ酸Ｇであり、Ｘ_７が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、および
Ｑからなる群から選択され、好ましくは、Ｘ_７がＮであり、Ｘ_１１がアミノ酸ＤまたはＥ
であり、好ましくは、Ｘ_１１がアミノ酸Ｅである、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−
Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む環状ペプチドを含み、化合物
は、環状ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間の化学結合であって、これらの２つの隣接
するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２のアミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない
化学結合、またはアミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間の化学結合、アミノ酸のＣ
末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖間の化学結合、および環状ペプチドの第１のアミノ酸
のアミノ酸側鎖と環状ペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合からなる群
から選択される化学結合を含む環状ペプチドを含む。

別の非常に好ましい実施形態では、環状ペプチドは、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ
（配列番号３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）、Ｋ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ
−Ｅ（配列番号３６）、またはそのペプチド模倣体を含み、任意選択でこれらからなる。
さらに好ましくは、本発明のペプチドは、アミノ酸配列Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号２
）、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−ＥおよびＤＯＴＡ修飾、アミノ酸配列Ｋ−Ｇ−Ｎ−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｅ−Ｇ、アミノ酸配列Ｋ−Ｅ−Ｑ−Ｗ−Ｆ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｙ
−Ｒ（配列番号６）、または６ｍｅｒもそのペプチド模倣体を含まない。

任意選択で、環状ペプチドまたはそのペプチド模倣体は、修飾を含む。任意選択で、修
飾は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、親油性修飾（lipophilic modification）または芳香
族疎水性修飾（aromatic hydrophobic modification）を含み、任意選択で、修飾は、フ
ェニル酢酸または３−インドール酢酸を含む。親油性修飾の例は、脂肪酸、イソプレノイ
ド、ステロール、リン脂質、脂肪酸アシル化、グリコシルホスファチジルイノシトール（
ＧＰＩ）アンカーの付着またはパルミテートの付着、ファルネシルもしくはゲラニルゲラ
ニル部分などとのミリストイル化、イソプレニル化またはプレニル化である。好ましい実
施形態では、修飾は、ＤＯＴＡでもミリストイル基でもない。修飾は、ペプチドの環／リ
ングにまたはアミノ酸側鎖に付着していることができる。アミノ酸側鎖または環状ペプチ
ドの環／リングに関わっているアミノ酸側鎖を修飾することもさらに可能である。特に、
環状ペプチドの環に関わっている、すなわち、リング／環形成後に環の一部となるアミノ
酸側鎖は、修飾かつ／または切断され得る。「修飾された」は、タンパク質化学の分野に
おけるその一般的な意味に従って理解され、別の化学部分による化学的修正を意味する。
修飾によって、追加の化学基がペプチドのそれぞれの部分に共有結合している。ペプチド
の修飾の位置は、限定されない。さらに、１つを超える修飾がペプチドまたはアミノ酸側
鎖にさえも存在し得る。

「切断された」は、アミノ酸側鎖がアミノ酸の天然の側鎖に関して短縮され得ることを
意味する。

特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間
の化学結合であって、これらの２つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２
のアミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない化学結合を含む。

本発明の意味においての「隣接する」は、アミノ酸が、特に、環状ペプチドの環の形成
後に、互いに隣に位置していることを意味する。したがって、隣接するという用語は、環
状ペプチドの環が閉じている場合、２つのアミノ酸が互いに隣にあることを含む。第１の
アミノ酸は、第２のアミノ酸のＮ末端またはＣ末端側上で隣接していることができる。し
かしながら、少なくとも２つの隣接するアミノ酸間の化学結合は、ペプチド結合ではなく
、例えば、２つの隣接するアミノ酸の１つのアミノ酸側鎖に少なくとも関わることが好ま
しい。好ましい実施形態では、２つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２
のアミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない化学結合は、環状ペプチドの環を形成する。し
たがって、好ましい実施形態では、前記第１および前記第２のアミノ酸は、環状ペプチド
の環が形成される前に、それぞれ、ペプチドのＮ末端およびＣ末端アミノ酸である。環状
ペプチドの環を形成した後、前記第１および第２のアミノ酸は、互いに隣接している。よ
り好ましくは、２つの隣接するアミノ酸間の化学結合は、前記２つの隣接するアミノ酸の
少なくとも１つのアミノ酸側鎖に関わる。ペプチドが環状にされる前、２つの隣接するア
ミノ酸の第１のものは、中心ＲＷＨアミノ酸配列モチーフのＮ末端側上にあり、第２の隣
接するアミノ酸は、この中心配列モチーフのＣ末端側上にある。２つの隣接するアミノ酸
と中心配列モチーフＲＷＨ間に存在するアミノ酸の数は、ＲＷＨモチーフのＮ−またはＣ
末端側上で可変であり、以下にさらに説明される。少なくとも１つのアミノ酸側鎖の関与
下での２つの隣接するアミノ酸間の化学結合に関連した「関わる」は、アミノ酸側鎖の少
なくとも１つの原子が環状ペプチドの形成された環中の２つの隣接するアミノ酸間に局在
している共有結合に関与することを意味する。文脈から、「化学結合」という用語は、２
つの隣接するアミノ酸間に単一の化学結合のみが必ずしもあることを意味しないことも明
らかになる。一般に、「化学結合」という用語は、化学の技術におけるその意味に従って
理解され、好ましくは、共有原子結合である。どのようにペプチドの環が形成されるかの
文脈における化学結合は、実際、２つのアミノ酸を連結する化学結合を表す：これは、第
１のアミノ酸のＮ末端アミノ基と環の第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合、第１
のアミノ酸のＣ末端カルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合、また
はペプチドの第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖
間の化学結合とすることができる。したがって、本明細書で記載された化学結合は、「隣
接するアミノ酸」と表示された２つのアミノ酸が隣接するように環を形成する。本発明の
環状ペプチドは、２つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のＮ末端と第２のアミノ酸の
Ｃ末端間の化学結合ではない、環状ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間の１つを超える
化学結合も含み得る。

好ましい実施形態では、環状ペプチドは、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間
の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖間の化学結合、およびペプ
チドの第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化
学結合からなる群から選択される化学結合を含む。

上述のように、Ｎ末端（アルファ）のアミノ基およびアミノ酸側鎖（アミノ酸Ｄの場合
、ベータ位置、アミノ酸Ｅの場合、ガンマ位置）のカルボキシル基間の化学結合が好まし
い。アミノ酸側鎖のアミノ基とＣ末端のカルボキシル基間の化学結合も好ましい。ギリシ
ャ文字は、２つの隣接するアミノ酸などの、環を形成するアミノ酸間の化学結合に関わる
アミノ酸、さらにアミノ酸側鎖の原子を意味するために使用され、ここで、側鎖の第１の
原子は、アルファ、第２の原子は、ベータ、第３の原子は、ガンマ、第４の原子は、デル
タ、第５の原子は、イプシロンなどと表示される。ペプチドの「環」または「リング」は
、ペプチド主鎖、および適用可能な場合、ペプチドのリングまたは環を形成する化学結合
に関与するアミノ酸側鎖もしくは側鎖または１つもしくは複数のＣＨ_２基から形成される
リングまたは環である。これは、図９に図示されている。環化ステップとして、一般に、
リング／環を最終的に閉じる化学結合につながる最後の化学反応が意味される。「環中の
」は、環を形成することに関与する全ての原子を含む。これらは、ペプチド主鎖および１
つまたは複数のアミノ酸側鎖または１つもしくは複数のＣＨ_２基とすることができる。用
語は、自然発生のペプチドおよびタンパク質において通例のように、それらが環に関与す
るが、ペプチド主鎖に付着している様式で、ペプチドの別のアミノ酸または別のアミノ酸
側鎖に結合していないアミノ酸側鎖を一般的に含まない。

Ｎ−またはＣ末端とアミノ酸側鎖間の化学結合を有する環状ペプチドの高い生物活性は
、図１、２および９から１４において与えられたものなどの実施例において試験される化
合物によって証明される。特に、Ｎ末端のアミノ基ならびにアミノ酸ＥおよびＤのカルボ
キシル基を用いる化学結合が環形成に好ましい。Ｎ−とＣ末端間ではなく、第１のアミノ
酸のＣ−もしくはＮ末端と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間または２つのアミノ酸側鎖間
である環中の少なくとも１つの化学結合を含む環状ペプチドが好ましい。上で既に説明さ
れたように、優れた薬理学的活性は、本発明のこれらのペプチドがそれらの構造において
受容体に結合する天然ペプチドとは著しく異なるので、驚異的であった。これに関する理
由は、ペプチドが一方で、特に安定であり、タンパク質分解性切断にあまり感受性ではな
く、他方で、比較的強固なペプチド主鎖構造を有さず、全てのアミノ酸が標準的なペプチ
ド結合を通して連結されている環状ペプチドよりも受容体とより柔軟かつ効果的に相互作
用するということであると想定される。

より好ましい実施形態では、環状ペプチドは、アミノ酸のＮ末端アミノ基と、好ましく
は、ＥまたはＤの、アミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カル
ボキシル基と、好ましくは、Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱの、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結
合、およびペプチド、好ましくは、Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱの、第１のアミノ酸のアミノ酸側
鎖のアミノ基とペプチド、好ましくは、ＥまたはＤの、第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖の
カルボキシル基間の化学結合からなる群から選択される化学結合を含む。代わりに、本発
明の化合物の環状ペプチドは、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間の化学結合、
アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖間の化学結合、および環状ペプチドの２
つの隣接するアミノ酸の第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖とペプチドの２つの隣接するアミ
ノ酸の第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合からなる群から選択される化学結合を
含む。代わりに、環状ペプチドは、第１のアミノ酸のＮ末端アミノ基と好ましくはＥまた
はＤである第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合、第１のアミノ
酸のＣ末端カルボキシル基と好ましくはＫ、Ｒ、ＮまたはＱである第２のアミノ酸のアミ
ノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、および好ましくはＫ、Ｒ、ＮまたはＱである環状ペプ
チドの第１のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基と好ましくはＥまたはＤである環状ペプ
チドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合からなる群から選択
される化学結合を含む。

特に好ましい実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号
３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）またはＫ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（
配列番号３６）を有し、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、任意選択で、アミノ
酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖
、任意選択で、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸
のアミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間、任意選択で、第１のアミ
ノ酸のアミノ酸側鎖のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基間の化
学結合からなる群から選択される化学結合を含む。

特に好ましい実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号
３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）またはＫ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（
配列番号３６）を有し、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、任意選択で、アミノ
酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖
、任意選択で、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸
のアミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間、任意選択で、第１のアミ
ノ酸のアミノ酸側鎖のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基間の化
学結合からなる群から選択される化学結合を含み、ここで、ペプチドは、少なくとも１つ
のＤ−アミノ酸を含む。

さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、環状ペプチドを含み、ここで、
ペプチドは、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を有し、第１のアミノ酸
のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間、好ましくは、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミ
ノ酸ＫのＮ末端アミノ基と第２のアミノ酸の、任意選択で、Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキ
シル基間の化学結合を含む。好ましくは、アミノ酸側鎖は、アミノ酸Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｎ
およびＱからなる群から選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖である。

さらにより好ましい実施形態では、化合物は、ａｌｇａ−２（図１２）などの、配列番
号３５に示されたアミノ酸配列を含み、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸ＫのＮ
末端アミノ基と、第２のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖、好ましく
は、アミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含むペプチドを含む。

さらにより好ましい実施形態では、化合物は、配列番号３６に示されたアミノ酸配列を
含み、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基と、第２のアミノ酸
の、好ましくは、アミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖、好ましくは、アミノ酸側鎖のカルボキシル
基間の化学結合を含むペプチドを含む。

さらにより好ましい実施形態では、化合物は、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列
番号３４）を含み、アミノ酸側鎖、好ましくは、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミノ
酸Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基と第２のアミノ酸の、好ましくは、ＥのＣ末端カルボキシ
ル基間の化学結合を含むペプチドを含む。

別の好ましい実施形態では、化学結合は、アミノ酸ＥまたはＤのアミノ酸側鎖のカルボ
キシル基を含む、かつ／または化学結合は、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱのいずれか１つ
のアミノ酸側鎖のアミノ基を含む。任意選択で、アミノ酸側鎖は、修飾されているまたは
切断されている。

特に、環中の環状ペプチドが少なくとも１つのＣＨ_２基、好ましくは、２つ以上のＣＨ
_２基を含む化合物も好ましい。

特に非常に好ましい実施形態では、化合物は、少なくとも１つのＤ−アミノ酸を含む、
代わりに、環状ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である、任意選択
で、環状ペプチドの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１
４のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。１つの好ましい実施形態では、化合物において、
アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ、Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−ＥまたはＲ−Ｗ−Ｈの少なくとも１つの
アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸であり、好ましくは、Ｈ、Ｒおよび／またはＷは、Ｄ−アミノ
酸であり、最も好ましくは、ＷまたはＲまたはＨは、Ｄ−アミノ酸である。

本発明のより好ましい実施形態では、ペプチドは、第１のアミノ酸のＮ末端アミノ基と
第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖、任意選択で、アミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結
合、第１のアミノ酸のＣ末端カルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖、任意選択
で、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸のアミノ酸
側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間、任意選択で、第１のアミノ酸のアミ
ノ酸側鎖のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合から
なる群から選択される化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）
、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）またはＫ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番
号３６）を有し、ここで、少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸であり、好ましくは
、アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である。

ペプチドが、第１のアミノ酸のＮ末端アミノ基と、第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖、好
ましくは、アミノ酸側鎖のカルボキシル基間、より好ましくは、ＫのＮ末端アミノ基とＥ
のアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（
配列番号３４）を有し、少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸であり、好ましくは、
アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸であり、より好まし
くは、ＷがＤ−アミノ酸である、本発明の化合物が現在さらにより好ましい。

Ｄ３ａｌｇａ１（図９を参照されたい）などの、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側
鎖のカルボキシル基間の化学結合を含むペプチドがアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配
列番号３４）を有し、ＷがＤ−アミノ酸である、本発明の化合物が現在最も好ましい。

ペプチドが配列番号３５に示されたアミノ酸配列を含み、第１のアミノ酸の、好ましく
は、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基と第２のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸Ｅのアミノ
酸側鎖、好ましくは、アミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含み、少なくとも１
つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、本発明の化合物が現在最も好ましい。

Ｄ６−ａｌｇａ−３（図１０を参照されたい）などの、ペプチドが配列番号３６に示さ
れたアミノ酸配列を含み、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基
と第２のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖、好ましくは、アミノ酸側
鎖のカルボキシル基間の化学結合を含み、アミノ酸ＨがＤ−アミノ酸である、本発明の化
合物が現在最も好ましい。

Ｄ２−ｅｐａｌ−１（図１１を参照されたい）などの、ペプチドがアミノ酸配列Ｋ−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を含み、第１のアミノ酸の、好ましくは、アミノ酸Ｋのア
ミノ酸側鎖、好ましくは、アミノ酸側鎖のアミノ基と第２のアミノ酸の、好ましくは、ア
ミノ酸ＥのＣ末端カルボキシル基間の化学結合を含み、アミノ酸ＲがＤ−アミノ酸である
、本発明の化合物が現在最も好ましい。

ペプチドが、Ｄ３−ａｌｇａ−１などの、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅの
アミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配
列番号３４）を有するペプチドであって、アミノ酸ＷがＤ−アミノ酸である、ペプチド、
ａｌｇａ−２などの、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボ
キシル基間の化学結合を含む配列番号３５に示されたアミノ酸配列を有するペプチド、Ｄ
６−ａｌｇａ−３などの、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカ
ルボキシル基間の化学結合を含むアミノ酸配列配列番号３６を含むペプチドであって、ア
ミノ酸ＨがＤ−アミノ酸である、ペプチド、およびＤ２−ｅｐａｌ−１などの、アミノ酸
Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とアミノ酸ＥのＣ末端カルボキシル基間の化学結合を含むア
ミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を含むペプチドであって、アミノ酸Ｒが
Ｄ−アミノ酸である、ペプチドからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一
項に記載の化合物。

本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。任意選
択で、化合物または医薬組成物は、静脈内、経口、経鼻、または皮下投与のために製剤化
される。

医薬としての使用のための本発明の化合物または本発明の医薬組成物も提供される。本
明細書で以下に列挙された疾患のいずれかを処置するための医薬の製造における本発明の
化合物または本発明の医薬組成物の使用も提供される。

好ましい実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、ヒトにおけるがん、血管
形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した浸潤能と関連している疾患、お
よび炎症性障害からなる群から選択される疾患を処置することにおける使用のためのもの
である。好ましくは、がんは、転移性がんである。「転移性がん」は、転移を形成し得る
またはしばしば形成するがんである。それが開始した身体の部分、すなわち、原発部位か
ら身体の他の部分へ既に伝播した転移性がんも転移がんと表示される。がん細胞が腫瘍か
ら離れる場合、それらは、血流またはリンパ系を通って身体の他の領域へ移動し得る。次
いで、かかるがん細胞は、身体の他の領域において新しい腫瘍を形成し得る。

別の好ましい実施形態では、疾患は、ヒトにおけるエストロゲン受容体依存性乳がん、
エストロゲン受容体非依存性乳がん、ホルモン受容体依存性前立腺がん、ホルモン受容体
非依存性前立腺がん、脳がん、腎がん、結腸がん、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、大腸が
ん、膵がん、膀胱がん、食道がん、腹部がん、尿生殖器がん、胃腸がん、子宮がん、卵巣
がん、星状細胞腫、神経膠腫、皮膚がん、扁平上皮癌、ケラトアカントーマ、ボーエン病
、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、メラノーマ、基底細胞癌、光線性角化症；魚鱗癬；ざ瘡、尋常性
ざ瘡、肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、頭頸部がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、白血病、リ
ンパ腫および／または他の血液細胞がん、甲状腺ホルモン不応症候群（thyroid resistan
ce syndrome）、糖尿病、地中海貧血症、硬変症、原虫感染、関節リウマチ、リウマチ様
脊椎炎、リウマチの全ての形態、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インスリ
ン依存性真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、喘息、鼻炎、ブドウ膜炎、ループスエ
リテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性下痢、乾癬、アトピー
性皮膚炎、骨疾患、線維増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、再生不良性貧血、ディジ
ョージ症候群、グレーブス病、てんかん、てんかん重積、アルツハイマー病、うつ病、統
合失調症、統合失調感情障害、躁病、脳卒中、気分不一致精神病症状（mood-incongruent
psychotic symptoms）、双極性障害、感情障害、髄膜炎、筋ジストロフィー、多発性硬
化症、激越、心肥大、心不全、再かん流傷害、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、好酸球の
増加によるアレルギー性疾患、例えば、喘息、心臓移植の拒絶反応、ならびに肥満からな
る群から選択される。

好ましくは、前記がんは、ＣＤ４４ｖ６の発現を示す。

別の好ましい実施形態では、前記がんは、対がん米国合同委員会のがんステージ分類シ
ステムのＴＮＭ解剖学的／予後グループシステムに従ってステージＩＩＩまたはステージ
ＩＶとして分類可能である。より好ましくは、前記がんは、対がん米国合同委員会のがん
ステージ分類システムのＴＮＭ解剖学的／予後グループシステムに従ってステージＩＶと
して分類可能である。

別の好ましい実施形態では、前記がんは、ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、
肺がん、扁平上皮がんまたは基底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、
頭頸部扁平上皮がん、および乳がんの転移形からなる群から選択される転移性がんである
。本発明の別のより好ましい実施形態では、前記がんは、ホジキンリンパ腫、大腸がん、
子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんまたは基底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん、胃が
ん、膵がん、および乳がんの転移形からなる群から選択される転移性がんであり、ここで
、前記転移性がんは、対がん米国合同委員会のがんステージ分類システムのＴＮＭ解剖学
的／予後グループシステムに従ってステージＩＶとして分類可能であり、前記転移性がん
がＣＤ４４ｖ６の発現を示す。

好ましいがんは、ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、膵
がんおよび乳がんの転移形とすることができ、これらのがんに関しては、ＣＤ４４ｖ６の
発現が示されている。好ましい実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物は、ヒト
におけるホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび
乳がんの転移形などの転移が既に形成した場合に、がんを処置することにおける使用のた
めのものである。

当業者は、本明細書で記載された環状ペプチドと同じアミノ酸または少なくとも同じ環
状ペプチドの全体的な配置を提供する任意の化合物も転移の形成を防ぐことだけでなく、
ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび乳がんな
どのがん、ならびに血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した浸潤能
と関連している疾患、および炎症性障害における既に形成された転移を除去することにお
いても効率的であることになることを理解することになる。

したがって、本発明は、一部の実施形態では、本明細書で記載された環状ペプチドのい
ずれかのペプチド模倣体の使用を企図する。これらのペプチド模倣体は、同じアミノ酸で
あるが、環状ペプチド自体が提供するのと同じ全体的なペプチド模倣体の配置を提供する
が、例えば、プロテアーゼ切断により耐性である改変された主鎖を好ましくは有すること
になる。好ましいペプチド模倣体は、例えば、等配電子ペプトイドであり、これは、主鎖
のペプチド結合におけるポリ−Ｎ置換グリシンを含む。

本発明は、本明細書で記載された環状ペプチドおよびペプチド模倣体のさらなる修飾形
も考慮する。かかる修飾環状ペプチドまたはペプチド模倣体は、ペプチドを例えば、プロ
テアーゼ分解に対してより安定にする、薬学的に許容される塩としてペプチドまたはペプ
チド模倣体を提供することを可能にする、または例えば、半減期などの環状ペプチドまた
はペプチド模倣体の生物学的性質を改善する、例えば、化学的または酵素的に付着した修
飾を含み得る。典型的な修飾は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、および芳香族−疎水性修飾
、任意選択で、フェニル酢酸または３−インドール酢酸を含む。好ましい実施形態では、
修飾は、ＤＯＴＡでもミリストイル基でもない。ペプチドのさらなる修飾が当業者に既知
である。かかる修飾環状ペプチドまたはペプチド模倣体は、本発明の文脈では、化合物ま
たはペプチド化合物と一般に称される。これらの化合物または環状ペプチド化合物は、例
えば、吸入による経口投与のために、経鼻投与、または静脈内もしくは皮下投与などの注
入による投与のために製剤化され得る。

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、
頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび乳がんの転移形などの転移が既に形成した場合にがん
を処置することにおける使用のための化合物および医薬組成物にも関し、ここで、これら
の医薬組成物は、上記の化合物／ペプチド化合物を含む。これらの医薬組成物は、薬学的
に許容される添加剤を含み得、化合物および医薬組成物は、吸入によるものなどの経口投
与、経鼻投与または注入による投与のために製剤化され得る。

本発明は、ヒトにおけるがん、血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増
加した浸潤能と関連している疾患、および炎症性障害を処置する方法にも関する。さらに
、本発明は、それを必要とするヒトにおけるホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、
頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび乳がんの転移形などの転移が既に形成した場合に、環
状ペプチド、そのペプチド模倣体またはその修飾形、すなわち、本発明による化合物、ま
たは本発明による化合物を含む医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することによっ
てがんを処置する方法に関する。

本発明による化合物、すなわち、環状ペプチド、そのペプチド模倣体またはその修飾形
、本発明の医薬組成物、および本発明による方法は、転移が既に形成し、身体全体に伝播
さえもしている可能性があるがんを処置するために考慮される。これらのがんも転移性が
んと命名される。

本発明による転移性がんは、ＣＤ４４ｖ６の発現ががん組織上で観察されたまたは例え
ば、ＣＤ４４ｖ６抗体での相当する試験において観察され得るがんの転移形を含む。本発
明による転移性がんは、ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん
、膵がん、頭頸部扁平上皮がんおよび乳がんの転移形ならびに上でおよび特許請求の範囲
において言及されたがんの他の形態を含む。

ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび乳がん
などの様々ながんのかかる転移性がん形は、TNM Anatomic Stage/Prognostic Group Syst
em of the Cancer Staging Manual of the American Joint Committee on Cancer （7^the
dition, 2010, Springer）に従って同定され得る。本発明による転移性がんは、特に、Ｍ
が１として設定される場合、ＴＮＭ Ａｎａｔｏｍｉｃ Ｓｔａｇｅ／Ｐｒｏｇｎｏｓｔ
ｉｃ Ｇｒｏｕｐ Ｓｙｓｔｅｍに従ってステージＩＶがんとして典型的に分類されるこ
とになる。Cancer Staging Manual of the American Joint Committee on Cancer （7^th
edition, 2010, Springer）は、ＴＮＭ Ａｎａｔｏｍｉｃ Ｓｔａｇｅ／Ｐｒｏｇｎｏ
ｓｔｉｃ Ｇｒｏｕｐ Ｓｙｓｔｅｍについて記載しており、その条件下で、がんは、本
明細書で言及された様々ながんに関して例えば、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの
ものであると考えられ、したがって、参照によって含まれる。

例えば、特に好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物、すなわち、Ｄ２−ｅ
ｐａｌ１、Ｄ６−ａｌｇａ３、Ａｌｇａ−２、Ａｌｇａ１およびＤ３−ａｌｇａ１を好ま
しくは含む環状ペプチド、そのペプチド模倣体またはその修飾形、以下に記載された医薬
組成物および乳または大腸がんが、TNM Anatomic Stage/Prognostic Group System of th
e Cancer Staging Manual of the American Joint Committee on Cancer （7^thedition,
2010, Springer、大腸がんに関して１４５から１６６ページ、乳がんに関して３４７から
３７８ページを参照されたい）に従って、ステージＩＶとして分類可能であるヒト対象に
おける乳がんまたは大腸がんを処置するための以下に記載された方法を考慮する。

本発明の全ての態様および実施形態、すなわち、化合物、環状ペプチド、医薬組成物お
よび以下に記載された方法に関して、ヒトにおける転移性がんを処置するために、特に、
TNM Anatomic Stage /Prognostic Group System of the Cancer Staging Manual of the
American Joint Committee on Cancer （7^thedition, 2010, Springer）に従ってステー
ジＩＶとして分類可能である転移性がんを処置するために本明細書に記載の環状ペプチド
を使用することが常に好ましいことが理解されよう。

特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｄ３ａｌｇａ１（図９を参照され
たい）などの、アミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル
基間の化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を含む環状ペプ
チドであって、アミノ酸ＷがＤ−アミノ酸である、環状ペプチド、および静脈内、経口、
経鼻、または皮下投与のために任意選択で配合された、好ましくは、静脈内投与のために
配合された薬学的に許容される担体を含む。本発明は、特に好ましい実施形態では、医薬
としての使用のためのＤ３ａｌｇａ１（図９を参照されたい）などの、ＫのＮ末端アミノ
基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ
−Ｅ（配列番号３４）を含む環状ペプチドであって、ＷがＤ−アミノ酸である、環状ペプ
チドも提供する。好ましくは、この特定の環状ペプチドは、ヒトにおけるがん、血管形成
関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した浸潤能と関連している疾患、および
炎症性障害からなる群から選択される疾患を処置することにおける使用のため、より好ま
しくは、がん、好ましくは、転移性がん、より好ましくは、転移を既に形成した転移性が
んの処置における使用のためのものである。

特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ａｌｇａ−２（図１２を参照され
たい）などの、配列番号３５に示されたアミノ酸配列およびアミノ酸ＫのＮ末端アミノ基
とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含む環状ペプチド、および
静脈内、経口、経鼻、または皮下投与のために任意選択で配合された、好ましくは、静脈
内投与のために配合された薬学的に許容される担体を含む。本発明は、特に好ましい実施
形態では、医薬としての使用のためのＡｌｇａ−２（図１２を参照されたい）などの、配
列番号３５に示されたアミノ酸配列およびＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカル
ボキシル基間の化学結合を含む環状ペプチドも提供する。好ましくは、この特定の環状ペ
プチドは、ヒトにおけるがん、血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加
した浸潤能と関連している疾患、および炎症性障害からなる群から選択される疾患を処置
することにおける使用のため、より好ましくは、がん、好ましくは、転移性がん、より好
ましくは、転移を既に形成した転移性がんの処置における使用のためのものである。

特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｄ６−ａｌｇａ３（図１０を参照
されたい）などの、配列番号３６に示されたアミノ酸配列およびアミノ酸ＫのＮ末端アミ
ノ基とアミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含む環状ペプチドであ
って、アミノ酸ＨがＤ−アミノ酸である、環状ペプチド、および静脈内、経口、経鼻、ま
たは皮下投与のために任意選択で配合された、好ましくは、静脈内投与のために配合され
た薬学的に許容される担体を含む。本発明は、特に好ましい実施形態では、医薬としての
使用のためのＤ６−ａｌｇａ３（図１０を参照されたい）などの、配列番号３６に示され
たアミノ酸配列およびアミノ酸ＫのＮ末端アミノ基とアミノ酸Ｅのカルボキシル基間の化
学結合を含む環状ペプチドであって、アミノ酸ＨがＤ−アミノ酸である、環状ペプチドも
提供する。好ましくは、この特定の環状ペプチドは、ヒトにおけるがん、血管形成関連疾
患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した浸潤能と関連している疾患、および炎症性
障害からなる群から選択される疾患を処置することにおける使用のための、より好ましく
は、がん、好ましくは、転移性がん、より好ましくは、転移を既に形成した転移性がんの
処置における使用のためのものである。

特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｄ２−ｅｐａｌ１（図１１を参照
されたい）などの、アミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）およびアミノ酸Ｋ
のアミノ酸側鎖のアミノ基とアミノ酸ＥのＣ末端カルボキシル基間の化学結合を含む環状
ペプチドであって、アミノ酸ＲがＤ−アミノ酸である、環状ペプチド、および静脈内、経
口、経鼻、または皮下投与のために任意選択で配合された、好ましくは、静脈内投与のた
めに配合された薬学的に許容される担体を含む。本発明は、特に好ましい実施形態では、
医薬としての使用のためのＤ２−ｅｐａｌ１（図１１を参照されたい）などの、アミノ酸
配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）およびアミノ酸Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基と
アミノ酸ＥのＣ末端カルボキシル基間の化学結合を含む環状ペプチドであって、アミノ酸
ＲがＤ−アミノ酸である、環状ペプチドも提供する。好ましくは、この特定の環状ペプチ
ドは、ヒトにおけるがん、血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した
浸潤能と関連している疾患、および炎症性障害からなる群から選択される疾患を処置する
ことにおける使用のための、より好ましくは、がん、好ましくは、転移性がん、より好ま
しくは、転移を既に形成した転移性がんの処置における使用のためのものである。

本発明の環状ペプチドに関する構造的情報を提供する図である。それは、ペンタペプチドＫ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅの構造および環化ステップに関する作製の方法において使用された化学結合の種類に依存した可能な略称をさらに示している。例えば、第１の音節は、環化に関与するトリペプチドＲ−Ｗ−ＨのＮ末端側上の化学基を示す：「ａｌ」（アルファ）は、Ｎ末端アミノ基を意味し、「ｅｐ」（イプシロン）は、アミノ酸Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基を意味する。したがって、ギリシャ文字は、反応が起こるアミノ酸側鎖中の位置である。ギリシャ文字は、ペプチド主鎖における炭素原子であるアルファ炭素原子から始まるアミノ酸側鎖の炭素原子に番号を付けるために通例使用される。第２の音節は、トリペプチドＲ−Ｗ−ＨのＣ末端部位上の環化に関与する化学基を示す：「ａｌ」（アルファ）は、Ｃ末端カルボキシル基を意味し、「ｇａ」（ガンマ）は、アミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル基を意味する。略称中の数は、図１に示されたリストによるペプチドの長さを示す。 本発明による典型的な環状ペプチドを示す図であり、特に、修飾ペプチドに焦点をおいている。 環状ＣＤ４４ｖ６ ５ｍｅｒ（ａｌｇａ１、図１を参照されたい）および位置３でＤ−アミノ酸を含有する環状ＣＤ４４ｖ６ ５ｍｅｒ（Ｄ３ａｌｇａ１、図１および９を参照されたい）は、ｃ−ＭｅｔおよびＥｒｋの活性化をブロックする。Ａ：ａｌｇａ１；Ｂ：Ｄ３ａｌｇａ１。第１の列は、Ｍｅｔの活性化状態を示し、下は、全Ｍｅｔタンパク質のローディングコントロールを示す。第３の列は、Ｍｅｔ経路の下流標的であるＥｒｋの活性化状態を示し、下には、全Ｅｒｋタンパク質量が提示されている。「ｃｔｒｌペプチド」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ それぞれ、位置１、２および３でＤ−アミノ酸を含有する環状ＣＤ４４ｖ６ ５ｍｅｒ（Ｄ１ａｌｇａ１、Ｄ２ａｌｇａ１、Ｄ３ａｌｇａ１）は、ｃ−ＭｅｔおよびＥｒｋの活性化をブロックする。第１の列は、Ｍｅｔの活性化状態を示し、下は、全Ｍｅｔタンパク質のローディングコントロールを示す。第３の列は、Ｍｅｔ経路の下流標的であるＥｒｋの活性化状態を示し、下には、全Ｅｒｋタンパク質量が提示されている。「ｃｔｒｌペプチド」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ Ａ：創傷治癒アッセイを示す図である。Ｂ：コンピュータプログラムＩｍａｇｅＪでの創傷治癒アッセイの定量的評価を示す図である。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ Ａ：創傷治癒アッセイを示す図である。Ｂ：コンピュータプログラムＩｍａｇｅＪでの創傷治癒アッセイの定量的評価を示す図である。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ 腫瘍増殖阻害および腫瘍転移上の阻害に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ（Ｖ６ １４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較である。Ａ：腫瘍増殖の阻害。棒グラフは、各処置群の平均腫瘍体積を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。Ｂ：肝臓への転移性伝播の阻害。棒グラフは、各処置群の転移の平均腫瘍数を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ 腫瘍増殖阻害および腫瘍転移上の阻害に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ（Ｖ６ １４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較である。Ａ：腫瘍増殖の阻害。棒グラフは、各処置群の平均腫瘍体積を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。Ｂ：肝臓への転移性伝播の阻害。棒グラフは、各処置群の転移の平均腫瘍数を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ 既に樹立された転移の退縮に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ（Ｖ６１４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較を示す図である。Ａ：腫瘍増殖の阻害。棒グラフは、各処置群の平均腫瘍体積を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。Ｂ：樹立された肝臓転移の退縮。棒グラフは、各処置群の転移の平均腫瘍数を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ。 既に樹立された転移の退縮に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ（Ｖ６１４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較を示す図である。Ａ：腫瘍増殖の阻害。棒グラフは、各処置群の平均腫瘍体積を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。Ｂ：樹立された肝臓転移の退縮。棒グラフは、各処置群の転移の平均腫瘍数を表す。有意性をスチューデントｔ検定を使用して計算した：＊＊＊ｐ＜０，００１。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ。 ＰＥＴ画像法を使用して^６８Ｇａで標識した後のｖ６ １４−ｍｅｒ直鎖状ペプチドおよびａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の腫瘍蓄積の比較を示す図である。各画像は、腎臓と比較した（左、腎臓は、２つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する左の異種移植片として現れる）、膀胱と比較した（中央、膀胱は、１つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する膀胱の右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する膀胱の左の異種移植片として現れる）、および異種移植片（右）の隔離されたビューにおけるＬ３．６ｐｌ細胞の腫瘍異種移植片のコロナルビュー（coronar view）を示す。 ＰＥＴ画像法を使用して^６８Ｇａで標識した後のｖ６ １４−ｍｅｒ直鎖状ペプチドおよびａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の腫瘍蓄積の比較を示す図である。各画像は、腎臓と比較した（左、腎臓は、２つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する左の異種移植片として現れる）、膀胱と比較した（中央、膀胱は、１つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する膀胱の右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する膀胱の左の異種移植片として現れる）、および異種移植片（右）の隔離されたビューにおけるＬ３．６ｐｌ細胞の腫瘍異種移植片のコロナルビュー（coronar view）を示す。 ＰＥＴ画像法を使用して^６８Ｇａで標識した後のｖ６ １４−ｍｅｒ直鎖状ペプチドおよびａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の腫瘍蓄積の比較を示す図である。各画像は、腎臓と比較した（左、腎臓は、２つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する左の異種移植片として現れる）、膀胱と比較した（中央、膀胱は、１つの黒いしみ、ｖ６ １４ｍｅｒに関する膀胱の右の、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１に関する膀胱の左の異種移植片として現れる）、および異種移植片（右）の隔離されたビューにおけるＬ３．６ｐｌ細胞の腫瘍異種移植片のコロナルビュー（coronar view）を示す。 Ｄ３ ａｌｇａ１の構造（図１を参照されたい、環化がＮ末端アミノ基およびＥのアミノ酸側鎖中のカルボキシル基を通してであり、ＷがＤ−アミノ酸である、環状Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ）を示す図である。 Ｄ６−ａｌｇａ３の構造（環化がＫのＮ末端アミノ基およびＥのアミノ酸側鎖中のカルボキシル基を通してであり、ＨがＤ−アミノ酸である、ｃｙ［αＫＧＮＲＷＨＥγ］）を示す図である。 Ｄ２−ｅｐａｌ１の構造（環化がＫのアミノ酸側鎖中のアミノ基およびＥのＣ末端カルボキシル基を通してであり、ＲがＤ−アミノ酸である、ｃｙ［εＫＲＷＨＥα］γ］）を示す図である。 ａｌｇａ２の構造（環化がＫのＮ末端アミノ基およびＥのアミノ酸側鎖中のカルボキシル基を通してである、ｃｙ［αＫＮＲＷＨＥγ］）を示す図である。 環中の２つの隣接するアミノ酸間に少なくとも１つの非ペプチド結合を含む本発明の好ましいＤ−アミノ酸含有環状ペプチドのリストである。配列情報は、以下のように解釈される：角括弧中の部分は、ペプチド結合ではない化学結合を通して連結されている２つの隣接するアミノ酸を示す。ギリシャ文字は、２つの隣接するアミノ酸間の化学結合に関するさらなる情報を与える。例えば、Ｄ２−ａｐｇａ−１の配列における［εＫγＥ］は、環状ペプチドがリシン（Ｋ）のアミノ酸側鎖中のε−位置のアミノ基とグルタミン酸（Ｅ）のアミノ酸側鎖中のγ−位置におけるカルボキシル基間の結合を含むことを意味する（図１を参照されたい）。「ｃｙ」は、ペプチドが環状ペプチドであることを意味する。丸括弧では、環状ペプチドのアミノ酸配列が与えられる。ここで、小文字は、アミノ酸がＤ−アミノ酸であることを示す一方、大文字は、Ｌ−アミノ酸を示す。したがって、Ｄ２−ａｐｇａ−１は、Ｄ−アミノ酸アルギニン（Ｒ）を含有する。ペプチドの示された名称に関して、Ｄは、少なくとも１つのＤ−アミノ酸が存在することを意味する。文字「Ｄ」の後の数値は、位置１でのアミノ酸としてのモチーフＲ−Ｗ−ＨのＮ末端側上の第１のＫで始まる配列におけるＤ−アミノ酸の位置を示す。名称の第２の部分の第１の音節は、ペプチド結合ではない化学結合に関与する中心モチーフ配列Ｒ−Ｗ−ＨのＮ末端側上の化学基を示す：「ａｌ」（アルファ）は、Ｎ末端アミノ基を意味し、「ｅｐ」（イプシロン）は、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基を示す。したがって、ギリシャ文字は、環化反応が起こり、ペプチド結合ではない化学結合に関与するアミノ酸側鎖中の位置である。第２の音節は、トリペプチドＲ−Ｗ−ＨのＣ末端部位上の環化に関与する化学基を示す：第２の音節としての「ａｌ」（アルファ）は、Ｃ末端カルボキシル基であり、「ｇａ」（ガンマ）は、アミノ酸Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル基である。略称中の数は、図１にも示されたリストによるペプチドの長さを示す。したがって、「１」は、最小ペプチド長として「５」ｍｅｒを示し、「２」は、６ｍｅｒを示し、「３」は、７ｍｅｒを示すなどである。 Ｄ−アミノ酸を含まない環状ペプチドのリストである。名称および配列が図１３の図説明文におけるように示されている。 実施例９による創傷治癒アッセイの結果を示す図であり、ここで、示されたペプチドのブロッキング効率が試験される。 実施例９による創傷治癒アッセイの結果を示す図であり、ここで、示されたペプチドのブロッキング効率が試験される。 実施例９による創傷治癒アッセイの結果を示す図であり、ここで、示されたペプチドのブロッキング効率が試験される。

本発明がその好ましい実施形態のいくつかに関して詳細に説明される前に、以下の一般
的な定義が提供される。

以下において例示的に説明される本発明は、本明細書で明確に開示されていない任意の
エレメント、限定事項の非存在下で適切に行われ得る。

本発明は、特定の実施形態に関して、いくつかの図を参照して記載されることになるが
、本発明は、それに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

「含む」という用語が本説明および特許請求の範囲において使用される場合、それは、
他のエレメントを除外しない。本発明の目的で、「からなる」という用語は、「を含む（
ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以
下で、群が少なくともいくつかの数の実施形態を含むと定義される場合、これは、これら
の実施形態のみから好ましくはなる群を開示するとも理解される。

本発明の目的で、「得られた」という用語は、「入手可能」という用語の好ましい実施
形態であると考えられる。以下で、例えば、抗体が特定の供給源から入手可能であると定
義される場合、これは、この供給源から得られる抗体を開示するとも理解される。

不定または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が単数名詞を参照する
場合に使用される場合、これは、何か他のものが特に述べられない限り、その名詞の複数
形を含む。「約」または「およそ」という用語は、本発明の文脈では、当業者が問題の特
色の技術的効果をなお保証すると理解することになる正確さの区間を意味する。用語は、
±２０％、好ましくは、±１５％、より好ましくは、±１０％、さらにより好ましくは、
±５％の示された数値からの逸脱を典型的に示す。

さらに、説明におけるおよび特許請求の範囲における「第１の」、「第２の」、「第３
の」または「（ａ）」、「（ｂ）」、「（ｃ）」、「（ｄ）」または「（ｉ）」、「（ｉ
ｉ）」、「（ｉｉｉ）」、「（ｉｖ）」などの用語は、類似したエレメントを区別するた
めに使用され、必ずしも連続的または経時的順を記載するためではない。そのように使用
された用語は、適切な状況下で互換的であり、本明細書で記載された本発明の実施形態が
本明細書で記載されたまたは図示されたもの以外の配列における作動の能力があることが
理解されよう。

「第１の」、「第２の」、「第３の」または「（ａ）」、「（ｂ）」、「（ｃ）」、「
（ｄ）」または「（ｉ）」、「（ｉｉ）」、「（ｉｉｉ）」、「（ｉｖ）」などの用語が
方法または使用またはアッセイのステップに関する場合、別段の指示がない場合、ステッ
プ間の一貫した時間または時間間隔はない、すなわち、本明細書で上でまたは下で記載さ
れた適用において別段の指示がない場合、ステップは、同時に行われ得るまたはかかるス
テップ間に秒、分、時間、日、週、月または年までもの時間間隔があり得る。

技術用語は、それらの常識によって使用される。特定の意味がいくつかの用語に運ばれ
る場合、用語の定義は、用語が使用される文脈において以下で与えられることになる。

上記のように、本発明は、ヒトにおける転移性がんを処置するのに有用な環状ペプチド
またはペプチド化合物に関係している。本発明の意味においての「環状ペプチド」は、タ
ンパク質化学ポリペプチド鎖の分野における一般的な知識により、ここで、Ｎ末端アミノ
基とＣ末端のカルボキシル基、Ｎ末端のアミノ基とアミノ酸側鎖、Ｃ末端カルボキシル基
とアミノ酸側鎖、または２つのアミノ酸側鎖がリングまたは環を産出する共有結合で連結
されている。好ましくは、発明の環状ペプチドは、少なくとも１つの共有結合がＮ末端の
アミノ基とアミノ酸側鎖間、Ｃ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖間、または２つのアミ
ノ酸側鎖間の化学結合から選択されるポリペプチド鎖である。

本発明は、Ｄ−アミノ酸を有するまたは有さないアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配
列番号３４）などの環状ペプチドがマウス動物モデルにおける転移を阻害する能力がある
という以下に記載された実験的知見にある程度基づく。したがって、同じ有効性が、特に
、これらのがんがＣＤ４４ｖ６の発現を示すヒトにおける種々の転移性がんにおいて観察
され得ると想定することは合理的であると思われる。さらに、環状ペプチドにＤ−アミノ
酸を導入することにより、細胞遊走および転移に及ぼすペプチドの阻害効果が増加さえも
することが示された。したがって、本明細書でおよび特許請求の範囲において定義された
環状ペプチドは、一般的に、がん、好ましくは、転移性がん、血管形成関連疾患および他
の関連疾患に使用され得ると想定することは合理的であると思われる。実験の節において
観察された腫瘍は、より小さく、血管新生がより少なく、抗血管形成試薬としての本明細
書で記載された環状ペプチドの有効性を実証している。さらに、環状ペプチドは、創傷治
癒アッセイにおいて細胞遊走を阻害した（実施例５を参照されたい（図５を参照されたい
）。

「ペプチド」という用語は、本明細書では、少なくとも上記の５つのアミノ酸を含む任
意の化合物を表す。

「環状ペプチドを含む化合物」という用語は、任意選択で、例えば、薬学的に許容され
る塩の形での環状ペプチドを含む化合物を表す。用語は、環状ペプチドが追加の修飾をそ
れらが以下で記載されているように含むように、例えば、化学的または酵素的に修飾され
ているペプチドを等しく表す。

「ペプチドを含む化合物」または「環状ペプチドを含む化合物」という用語および「環
状ペプチド化合物」または「ペプチド化合物」などのその文法的バリエーションは、した
がって、本明細書で記載されたペプチドの塩、好ましくは、薬学的に許容される塩を含む
。「薬学的に許容される塩」という用語内に包含される塩は、本発明のペプチド化合物の
無毒性塩を表す。代表的な塩およびエステルは、以下のものを含む：アセテート、アスコ
ルベート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネート、バイサルフェート
、ビタータレート（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ボレート、カミシレート、カーボネート、
シトレート、ジヒドロクロライド、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ−トル
エンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キネート、エデテート、エジシレー
ト、エストレート、エシレート、フマレート、グルコネート、グルタメート、グリセロホ
スフェート、ハイドロブロミド、ハイドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、ラクテ
ート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレー
ト、ムケート、ナプシレート、ニトレート、ｎ−メチルグルカミン、オレエート、オキサ
レート、パルモエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、
ペルクロレート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート
、ステアレート、スクシネート、サルフェート、スルファメート、サブアセテート、スク
シネート、タンエート、タートレート、トシレート、トリフルオロアセテートおよびバレ
レート。他の塩は、Ｃａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｎａ、およびＫ塩；リシンまたはアルギニンなど
のアミノ酸の塩；グアニジン、ジエタノールアミンまたはコリン；アンモニウム、置換ア
ンモニウム塩またはアルミニウム塩を含む。塩は、従来の方法によって調製される。

本発明のペプチド構成成分は、単離環状ペプチドであることが好ましい。「単離」とい
う用語は、天然の状態から「人の手によって」改変されたことを意味する。「単離」組成
物または物質が天然に生じる場合、それは、その本来の環境から変えられているまたは除
去されている、またはその両方である。例えば、生きている動物に天然に存在するポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドは、「単離」されていないが、その天然の状態の共存する
物質から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、用語が本明細書で用い
られるように「単離」されている。

本発明の環状ペプチドは、純粋状態であることも好ましい。好ましくは、ペプチドは、
≧８０％純粋、好ましくは、≧９０％純粋、より好ましくは、≧９５％純粋、さらにより
好ましくは、≧９９％純粋であり、汚染巨大分子、特に、他のペプチドに関して９９．９
％を超えて純粋である薬学的に純粋な状態が特に好ましい。ペプチドは、感染性および発
熱性薬剤を含まないことが好ましい。

好ましくは、精製環状ペプチドは、他のペプチドを実質的に含まない。この文脈におい
て使用される場合、「純粋」という用語は、二量体などの代替の物理的形態の同じペプチ
ドの存在を排除しない。

本発明のペプチドは、化学合成によってまたは宿主細胞における組換え発現によって調
製され得る。化学合成による調製が好ましい（実施例１および２を参照されたい）。タン
パク質産物として、化合物または本発明の他のペプチドのいずれかが、溶液または固相ペ
プチド合成の技法による作製に受け入れられる。合成ペプチド合成手法は、自動シンセサ
イザーおよび望ましいペプチドのＣ末端アミノ酸が付着される固相として適切な樹脂の使
用を一般に伴う。次いで、Ｎ末端方向でのペプチドの伸長は、合成が完了するまで、ＦＭ
ＯＣ−またはＢＯＣベース化学プロトコールを典型的に使用して、次の望ましいアミノ酸
の適切に保護された形を連続的にカップリングすることによって達成される。次いで、保
護基が樹脂からのペプチドの切断と通常同時にペプチドから切断され、次いで、ペプチド
が、溶媒としてアセトニトリル、イオン対形成剤としてトリフルオロ酢酸を使用した逆相
ＨＰＬＣによるなどの従来の技法を使用して単離され、精製される。かかる手順は、多数
の刊行物において一般的に記載されており、例えば、Stewart and Young, “Solid Phase
Peptide Synthesis,” 2nd Edition, Pierce Chemical Company, Rockford, III. (1984
)が参照され得る。

「ペプチド模倣体」という用語は、相当するペプチドを模倣するように設計された小さ
いタンパク質様鎖を表す。ペプチド模倣体は、現存するペプチドの修飾から、またはペプ
トイドおよびβ−ペプチドなどのペプチドを模倣する類似した系を設計することによって
典型的に生じ得る。手法にかかわらず、改変化学構造は、生物活性に負に影響することな
く、代謝的安定性およびバイオアベイラビリティなどの分子の性質を有利に調整するよう
に設計される。

典型的に、ペプチド模倣体は、プロテアーゼによる分解に対するペプチド模倣体の安定
性を増加させるために、ペプチド結合のアミド基の代わりにメチル化アミド基などの改変
主鎖を有することになる。代わりにまたはさらに、ペプチド模倣体は、非天然のアミノ酸
またはＤ−鏡像異性体も含み得る。ペプチド模倣体の共通のテーマは、ペプチド模倣体の
生物活性に負に影響しないために、相当するペプチドと比較して、主鎖構造におけるおよ
び／またはアミノ酸における分子の変化が、ペプチド模倣体の全体的な高次構造に及ぼす
実質的な効果を有するべきではないということである。したがって、ペプチド模倣体は、
相当するペプチドのアイソスターである。好ましいペプチド模倣体は、例えば、等配電子
ペプトイドであり、これは、主鎖のペプチド結合におけるポリ−Ｎ置換グリシンを含む。
したがって、本発明に従って、ペプチド模倣体は、例えば、配列番号１〜３６のペプチド
などの以下に記載されたペプチドと以下に記載された実験において同じ活性を有するべき
である。最も好ましいペプチド模倣体は、配列番号３７のペプチドのペプチド模倣体など
の５つのアミノ酸、６つのアミノ酸（配列番号３５のペプチド模倣体など）または７つの
アミノ酸（配列番号３６を参照されたい）を有するものである。かかるペプチド模倣体は
、好ましくは等配電子ペプトイドであり、これは、主鎖のペプチド結合におけるポリ−Ｎ
置換グリシンを含む。

本発明は、環状ペプチドまたはペプチド模倣体の修飾形も企図する。かかる修飾形は、
例えば、プロテアーゼによるペプチドまたはペプチド模倣体の分解を減少させるかつその
安定性を増加させるためのメチル化などのアルキル化によってなど、例えば、それらのア
ミノ酸側鎖において化学的に修飾された環状ペプチドまたはペプチド模倣体に関する。他
の修飾は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、または芳香族疎水性修飾を含み；ここで、任意選
択で、修飾は、フェニル酢酸または３−インドール酢酸；アセチル化、アシル化、ＡＤＰ
リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたは
ヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシ
トールの共有結合、架橋、環化、すなわち、環状ペプチド、ジスルフィド結合形成、脱メ
チル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガン
マ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、
メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化
、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのタンパク質へのアミノ酸のトラ
ンスファーＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化およびｓｕｍｏ化などを含む。典型的なペプチ
ド模倣体は、１つまたは複数の修飾を有し得る、すなわち、Ｄ−アミノ酸を含み得るかつ
芳香族または疎水性修飾を有し得る。ペプチド模倣体の典型的な例は、Ｌ−および／また
はＤ−アミノ酸を有する配列番号１から３６を有するものを含む。

ペプチドの環化は、Zitzmann et al. (2005, Journal of Nuclear Medicine, 46(5):78
2)に記載されているものなどの当業者に一般に既知の方法によって行われる。より詳細な
情報は、実施例１および２からも得られ得る。

本発明の化合物は、細胞傷害性化合物、免疫医薬品（immunopharmaceutical）、受容体
チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に対する抗体、および／または化学療法薬と組み合わせても
投与され得、好ましくは、本発明の化合物は、以下からなる群から好ましくは選択される
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セ
ツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブおよびその混合物、以下からなる群から好まし
くは選択される肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ）阻害剤：フィクラツズマブ
、クリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、ＭＧＣＤ２６５、ボリ
チニブ、ＭＫ８０３３、ＭＫ−２４６１、およびその混合物、以下からなる群から好まし
くは選択されるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤：ニボルマブ／ＢＭＳ
−９３６５５８、ランブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ペンブロリズマブ
およびその混合物、以下からなる群から好ましくは選択されるプログラム死−リガンド１
（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤：ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ．Ｍ
ＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ／アベルマブおよびその混合物、細胞傷害性Ｔ
−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、好ましくは、イピリムマブ、以下
からなる群から好ましくは選択される血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤：ベ
バシクマブ（bevacicumab）、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、
ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ラムシル
マブおよびその混合物、以下からなる群から好ましくは選択される化学療法薬：以下から
なる群から好ましくは選択されるアルキル化剤：メクロレタミン、クロランブシル、シク
ロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランなどのナイトロジェンマスタード、
ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチンなどのニトロソ尿素、ブ
スルファンなどのスルホン酸アルキル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミドな
どのトリアジン、チオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）などのエチレ
ンイミン、およびその混合物、以下からなる群から好ましくは選択される白金剤：シスプ
ラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン（oxalaplatin）およびその混合物、以下か
らなる群から好ましくは選択される代謝拮抗剤：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、６
−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フル
ダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ペメトレキセド、および
その混合物、タキサン、エリブリン、フォルフィリノックス、フォルフォックス、以下か
らなる群から好ましくは選択されるアントラサイクリン：ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、エピルビシン、イダルビシンおよびその混合物；ならびにその混合物；ならびにその
組合せからなる群から選択される化合物と組み合わせて投与される。さらにまたは代わり
に、本発明によるペプチドまたはペプチド模倣体の好ましい修飾形は、例えば、改善され
た溶解性、吸収、生物学的半減期などの改善された生物学的性質を有するその化学的また
は酵素的に修飾された形を含む。修飾は、代わりに、分子の毒性を低下させ得、分子の任
意の望ましくない副作用などを除去するまたは減弱し得る。例えば、生物学的半減期を増
加させる修飾は、ペグ化、ＨＥＳ化（hesylation）、ＰＡＳ化（pasylation）、それらの
末端にシアル酸残基を有するグリコシル構造を有するグリコシル化などを含む。

どのように本発明による化合物、すなわち、環状ペプチド、そのペプチド模倣体および
その修飾形、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を利用する方法がヒ
トにおけるがん、血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した浸潤能と
関連している疾患、および炎症性障害、好ましくはヒトにおける転移性がんの処置に使用
され得るかが以下に記載される。以下で転移性がんの処置が参照される場合はいつでも、
好ましい実施形態としてのこの参照は、以下に記載された環状ペプチド、好ましくは配列
番号３４、配列番号３５および配列番号３６のものを使用することを常に企図することが
理解されよう。

以下に記載された実験から解釈され得るように、実験に使用される環状ペプチドは、腺
癌モデルにおける転移形成を阻害する能力があった。上記のように、本発明は、化合物の
使用、医薬組成物および転移性がんの処置のための本明細書に記載の方法の適用にさらに
関する。

本発明による転移性がんは、ＣＤ４４ｖ６の発現ががん組織上で観察されたまたは例え
ば、ＣＤ４４ｖ６抗体での相当する試験において観察され得るがんの転移形を含む。した
がって、患者が本明細書に記載の化合物および医薬組成物での処置に適格であるかどうか
を理解するために、本発明者らは、腫瘍組織の生検を行い、ＣＤ４４ｖ６の発現に関して
試験し得る。腫瘍がＣＤ４４ｖ６を発現することが示され得る場合、および転移が形成を
開始したまたは既に形成し、おそらく身体中に伝播さえもした場合、この腫瘍は、本発明
に従って転移性がんと考えられる。本発明による転移性がんは、ホジキンリンパ腫、大腸
がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんまたは基底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん
、胃がん、膵がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、および他のものの転移形を含む。

ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんまたは基底細胞癌な
どの皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がんおよび乳がんなどの様々ながんのかかる転移
性がん形は、TNM Anatomic Stage/Prognostic Group System of the Cancer Staging Man
ual of the American Joint Committee on Cancer （7^thedition, 2010, Springer）に従
って同定され得る。

本発明による転移性がんは、TNM Anatomic Stage/Prognostic Group System of the Ca
ncer Staging Manual of the American Joint Committee on Cancer （7^th edition, 201
0, Springer）に従ってステージＩＩＩまたはステージＩＶがんとして分類され得る。対
がん米国合同委員会のＴＮＭ（腫瘍結節転移）ステージ分類システムは、ステージ分類、
すなわち、原発腫瘍のサイズおよび程度（Ｔ）、局所リンパ節（Ｎ）が影響されたかどう
かおよび遠隔転移が既に検出され得るかどうか（Ｍ）という質問によるがんの分類を可能
にする。次いで、この指標は、患者を処置することにおいてとられる種々の経路に関する
指標として典型的に解釈され、疾患の信頼できる予後も可能にする。これは、ＴＮＭ ｓ
ｙｓｔｅｍが腫瘍学者のための不可欠なツールになった理由である。パラメーターＭは、
遠隔転移が、発達を開始している可能性はあっても臨床的に検出され得ない場合、０の値
、すなわち、Ｍ０を受け取る。ＭがＭ０に設定される場合、ＴおよびＮの値に依存する患
者は、ステージＩＩＩとして分類され得る。したがって、例えば、任意のＴ、Ｎ３および
Ｍ０に関して、患者は、例えば、乳がんの場合、ステージＩＩＩ、またはステージＩＩＩ
ｃとして分類され得る（Cancer Staging Manual of the American Joint Committee on C
ancer （7^th edition, 2010, Springer）の３６２ページを参照されたい。かかるステー
ジＩＩＩ患者またはステージＩＩＩの最も高いサブクラス（乳がんに関するステージＩＩ
ＩＣなど）を有する患者が骨髄における循環性腫瘍細胞および微小転移を追加で示す場合
、これは、予後を悪化させることになる。したがって、本発明の目的で、転移性がんは、
TNM Anatomic Stage/Prognostic Group System of the Cancer Staging Manual of the A
merican Joint Committee on Cancer （7^thedition, 2010, Springer）に従ってステージ
ＩＩＩとして分類可能であり得る。

好ましくは、本発明による転移性がんに関して、Ｍは、Ｍ１である、すなわち、その遠
隔転移は、かかる転移性腫瘍がTNM Anatomic Stage/Prognostic Group System of the Ca
ncer Staging Manual of the American Joint Committee on Cancer （7^thedition, 2010
, Springer）に従ってステージＩＶとして分類され得るように臨床的に検出され得る。

本発明が転移性がんを参照する場合はいつでも、これは、最も好ましくは、TNM Anatom
ic Stage/Prognostic Group System of the Cancer Staging Manual of the American Jo
int Committee on Cancer （7^thedition, 2010, Springer）に従ってステージＩＶとして
分類されるホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんもしくは基
底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、または乳がんなどのがんに関す
ることが理解されよう。Cancer Staging Manual of the American Joint Committee on C
ancer （7^th edition, 2010, Springer）、例えば、大腸がんに関して１４３から１４６
ページ、膵がんに関して２４１から２５０ページ、扁平上皮がんに関して３０１から３１
４ページ、３４７から３７６ページなどを参照されたい）のそれぞれの章において見出さ
れ得るこのシステムに従って各がんを分類するための特定の要求事項は、参照によってこ
こに組み込まれている。

したがって、特に好ましい実施形態は、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ ｔｈｅ 対がん米国合同委員会に従ってステージＩＶとして分類可能であるホジ
キンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんもしくは基底細胞癌などの
皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、または乳がんなどの転移性がんの処置のための
例えば、配列番号１９〜３６のおよび最も好ましくは配列番号３４〜３６の以下に記載さ
れた環状ペプチド、そのペプチド模倣体またはその修飾形、およびこれらの化合物を含む
医薬組成物の使用を表す。

化合物およびその塩は、少なくとも１つのかかる化合物を単独でまたは任意選択で薬学
的に許容される担体、添加剤および／もしくは賦形剤との混合物で含む医薬組成物（例え
ば、液剤、懸濁剤、エマルション、舐剤、小包、アンプル、噴霧剤、散剤、顆粒剤、錠剤
、丸剤、カプセル剤、注射剤、溶液など）として上記のように製剤化され得る。

化合物／その塩および医薬組成物は、静脈内または例えば、吸入による経口投与のため
に、経鼻投与のためにまたは皮下注入などの注入による投与のために製剤化され得る。

以下の段落は、本発明の好ましい実施形態である：
１．
・（ａ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、
Ｗ、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１、さらに
（ｂ）アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈ、ならびにさらに
（ｃ）Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ
、およびＹからなる群から選択されるアミノ酸Ｘ_１１
を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそのペプチド模倣体、または
・アミノ酸Ｘ_１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ
、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、アミノ酸Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ
_６、Ｘ_７、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ
、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群から独立して選択
され、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_１２、Ｘ_１３、およびＸ_１４がアミノ酸
配列に任意選択で存在する、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−
Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４を少なくとも含む環状ペプチドもしくはそ
のペプチド模倣体
を含む化合物。

２．アミノ酸Ｘ_１がＫ、Ｒ、Ｎ、またはＱなどのＮＨ_２基を有するアミノ酸であり、かつ
／または
Ｘ_２が任意選択で存在し、ＥまたはＤなどの負に荷電した側鎖を有するアミノ酸、または
Ａ、Ｖ、ＬもしくはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択
され、Ｘ_３が任意選択で存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、またはＱなどのＮＨ_２基を有するアミノ酸
、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択
で選択され、Ｘ_４が任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ、またはＹなどの非極性または非荷電側鎖
および芳香族リング構造を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖
を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ
、またはＹなどの非極性または非荷電側鎖および芳香族リング構造を有するアミノ酸、お
よびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選
択され、Ｘ_６が任意選択で存在し、ＧおよびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有す
るアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が任意選択で存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、
またはＱなどのＮＨ_２基を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖
を有するアミノ酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１がＥまたはＤなどの負に荷
電した側鎖を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミ
ノ酸からなる群から選択され、Ｘ_１２が任意選択で存在し、ＧおよびＡ、Ｖ、ＬまたはＩ
などの非極性側鎖を有するアミノ酸からなる群からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１
３が任意選択で存在し、Ｆ、Ｗ、またはＹなどの非極性または非荷電側鎖および芳香族リ
ング構造を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有するアミノ
酸からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、または
ＱなどのＮＨ_２基を有するアミノ酸、およびＡ、Ｖ、ＬまたはＩなどの非極性側鎖を有す
るアミノ酸からなる群から任意選択で選択される、段落１に記載の化合物。

３．Ｘ_１が、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から選択され、Ｘ_２が任意選択で存在し、ア
ミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選択で存在し、アミノ
酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_４が任意選択で存在し、ア
ミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５が任意選択で存在し、ア
ミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が任意選択で存在し、ア
ミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が任意選択で存
在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し
、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌお
よびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ
およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、
Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択される、段落１または２に記載の化合物。

４．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_５が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_６が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩ
からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、ＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で
存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が
任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４
が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択される
、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１
２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む、先行する段落のいずれ
か一つに記載の化合物。

５．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_５が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群
から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任
意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、ＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、ア
ミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で
存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択
で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸
配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３
−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む、先行する段落のいずれか一つに記
載の化合物。

６．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選
択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群
から任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任
意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意
選択で選択され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択
で選択され、Ｘ_１１がＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、
Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ
酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミ
ノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２
−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４または
そのペプチド模倣体を少なくとも含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

７．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる
群から任意選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任
意選択で選択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選
択され、Ｘ_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択
され、Ｘ_７が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択され、
Ｘ_１１が存在し、任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ
、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、
アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在
し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ
_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１
４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化
合物。

８．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が任意選択で存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意
選択で選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から任意選択で選
択され、Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_６が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７
が、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選択で
ＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎおよ
びＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５
−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体
を少なくとも含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

９．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選択
で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択
され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_５
が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し、
アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、ア
ミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意選
択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が任意選択で存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩか
らなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹ
からなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎお
よびＱからなる群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ
_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣
体を少なくとも含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１０．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で
選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意
選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で
選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、
Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在
し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し
、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が任意選択
でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から
任意選択で選択され、Ｘ_１３が任意選択で存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群か
ら任意選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからな
る群から任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ
_７−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくと
も含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１１．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選
択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意選
択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選
択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ
_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在し
、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し、
アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、任意
選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群
から任意選択で選択され、Ｘ_１３が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意
選択で選択され、Ｘ_１４が任意選択で存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群か
ら任意選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ
−Ｗ−Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む
、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１２．環状ペプチドが、Ｘ_１が存在し、Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で
選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２が存在し、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から任意
選択で選択され、Ｘ_３が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意選択で
選択され、Ｘ_４が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、
Ｘ_５が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_６が存在
し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_７が存在し
、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から任意選択で選択され、Ｘ_１１が存在し、
任意選択でＥまたはＤであり、Ｘ_１２が存在し、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからな
る群から任意選択で選択され、Ｘ_１３が存在し、アミノ酸Ｆ、ＷおよびＹからなる群から
任意選択で選択され、Ｘ_１４が存在し、アミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から任意
選択で選択される、アミノ酸配列Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−Ｘ_５−Ｘ_６−Ｘ_７−Ｒ−Ｗ−
Ｈ−Ｘ_１１−Ｘ_１２−Ｘ_１３−Ｘ_１４またはそのペプチド模倣体を少なくとも含む、先行
する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１３．Ｘ_１がＫ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から選択され、好ましくはＫであり、Ｘ_２
が、存在する場合、アミノ酸ＥおよびＤからなる群から選択され、Ｘ_３が、存在する場合
、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱからなる群から選択され、Ｘ_４が、存在する場合、アミ
ノ酸Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、Ｘ_５が、存在する場合、アミノ酸Ｆ、Ｗ
、およびＹからなる群から選択され、Ｘ_６が、存在する場合、アミノ酸Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌお
よびＩからなる群から選択され、Ｘ_７が、存在する場合、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｎ、およびＱ
からなる群から選択され、Ｘ_１１がＤまたはＥであり、Ｘ_１２が、存在する場合、アミノ
酸Ｇ、Ａ、Ｖ、ＬおよびＩからなる群から選択され、Ｘ_１３が、存在する場合、アミノ酸
Ｆ、Ｗ、およびＹからなる群から選択され、Ｘ_１４が、存在する場合、アミノ酸Ｋ、Ｒ、
Ｎ、およびＱからなる群から選択される、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１４．Ｘ_１がＫであり、Ｘ_２が、存在する場合、Ｅであり、Ｘ_３が、存在する場合、Ｑで
あり、Ｘ_４が、存在する場合、Ｗであり、Ｘ_５が、存在する場合、Ｆであり、Ｘ_６が、存
在する場合、Ｇであり、Ｘ_７が、存在する場合、Ｎであり、Ｘ_１１がＥであり、Ｘ_１２が
、存在する場合、Ｇであり、Ｘ_１３が、存在する場合、Ｙであり、Ｘ_１４が、存在する場
合、Ｒである、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１５．環状ペプチドがアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−
Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）、Ｋ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３６）、またはそ
のペプチド模倣体を含み、任意選択でこれらからなる、先行する段落のいずれか一つに記
載の化合物。

１６．前記ペプチドがアミノ酸配列Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号２）、アミノ酸配列Ｋ
−Ｒ−Ｗ−Ｈ−ＥおよびＤＯＴＡ修飾、アミノ酸配列Ｋ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ−Ｇ、
アミノ酸配列Ｋ−Ｅ−Ｑ−Ｗ−Ｆ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｙ−Ｒ（配列番号６）
、またはそのペプチド模倣体を含まない、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

１７．環状ペプチドまたはそのペプチド模倣体が修飾を含む、先行する段落のいずれか一
つに記載の化合物。

１８．修飾がアミノ酸、アミノ酸誘導体、親油性修飾、または芳香族疎水性修飾を含み、
任意選択で、修飾がフェニル酢酸または３−インドール酢酸を含む、段落１７に記載の化
合物。

１９．修飾がＤＯＴＡでもミリストイル基でもない、段落１７または１８に記載の化合物
。

２０．環状ペプチドの２つの隣接するアミノ酸間の化学結合であって、これらの２つの隣
接するアミノ酸のアミノ酸のＮ末端と第２のアミノ酸のＣ末端間の化学結合ではない化学
結合を含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

２１．２つの隣接するアミノ酸間の化学結合が前記２つの隣接するアミノ酸の少なくとも
１つのアミノ酸側鎖に関わる、段落２０に記載の化合物。

２２．環状ペプチドが、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間の化学結合、アミノ
酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ
酸のアミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間の化学結合からなる群か
ら選択される化学結合を含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

２３．環状ペプチドがアミノ酸のＮ末端アミノ基と、好ましくは、ＥまたはＤの、アミノ
酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基と、好ましくは
、Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱの、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１
のアミノ酸の、好ましくは、Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱの、アミノ酸側鎖のアミノ基とペプチド
の第２のアミノ酸の、好ましくは、ＥまたはＤのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学
結合からなる群から選択される化学結合を含む、先行する段落のいずれか一つに記載の化
合物。

２４．ペプチドが、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、任意選択で、アミノ酸側
鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖、任
意選択で、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸のア
ミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間、任意選択で、第１のアミノ酸
のアミノ酸側鎖のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結
合からなる群から選択される化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号
３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）またはＫ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（
配列番号３６）を有する、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

２５．ペプチドがアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を有し、アミノ酸の
Ｎ末端アミノ基とアミノ酸側鎖間、好ましくは、アミノ酸のＮ末端アミノ基と任意選択で
、Ｅのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結合を含む、段落２３に記載の化合物。

２６．アミノ酸側鎖が、アミノ酸Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、ＮおよびＱからなる群から選択される
アミノ酸のアミノ酸側鎖である、段落２１から２５のいずれか一つに記載の化合物。

２７．化学結合がアミノ酸ＥまたはＤのアミノ酸側鎖のカルボキシル基を含む、かつ／ま
たは化学結合がアミノ酸Ｋ、Ｒ、ＮまたはＱのいずれか１つのアミノ酸側鎖のアミノ基を
含む、段落２０から２６のいずれか一つに記載の化合物。

２８．アミノ酸側鎖が修飾されているまたは切断されている、段落２１から２７のいずれ
か一つに記載の化合物。

２９．環状ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、先行する段落の
いずれか一つに記載の化合物。

３０．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸
がＤ−アミノ酸である、段落２９に記載の化合物。

３１．アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、先行
する段落のいずれか一つに記載の化合物。

３２．少なくともＷがＤ−アミノ酸である、段落３１のいずれか一つに記載の化合物。

３３．ＷがＤ−アミノ酸である、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

３４．ペプチドが、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、任意選択で、アミノ酸側
鎖のカルボキシル基間の化学結合、アミノ酸のＣ末端カルボキシル基とアミノ酸側鎖、任
意選択で、アミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結合、およびペプチドの第１のアミノ酸のア
ミノ酸側鎖とペプチドの第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖間、任意選択で、第１のアミノ酸
のアミノ酸側鎖のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ酸側鎖のアミノ基間の化学結
合からなる群から選択される化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号
３４）、Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）またはＫ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（
配列番号３６）を有し、少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸であり、好ましくは、
アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−Ｈの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、先行する段
落のいずれか一つに記載の化合物。

３５．ペプチドが、アミノ酸のＮ末端アミノ基とアミノ酸側鎖、好ましくは、アミノ酸側
鎖のカルボキシル基間、より好ましくは、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカル
ボキシル基間の化学結合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を有し
、少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸であり、好ましくは、アミノ酸配列Ｒ−Ｗ−
Ｈの少なくとも１つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、先行する段落のいずれか一つに記
載の化合物。

３６．ペプチドが、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基間の化学結
合を含むアミノ酸配列Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）を有し、ＷがＤ−アミノ酸で
ある、先行する段落のいずれか一つに記載の化合物。

３７．先行する段落のいずれか一つに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物。

３８．化合物が静脈内、経口、経鼻、または皮下投与のために製剤化される、段落１から
３６のいずれか一つに記載の化合物または段落３７に記載の医薬組成物。

３９．医薬としての使用のための段落１から３６または３８のいずれか一つに記載の化合
物または段落３７もしくは３８に記載の医薬組成物。

４０．ヒトにおけるがん、血管形成関連疾患、眼科学の分野からの疾患、細胞の増加した
浸潤能と関連している疾患、および炎症性障害からなる群から選択される疾患を処置する
ことにおける使用のための段落１から３６、３８もしくは３９のいずれか一つに記載の化
合物または先行する段落３７から３９のいずれか一つに記載の医薬組成物。

４１．がんが転移性がんである、段落４０に記載の化合物または段落４０に記載の医薬組
成物。

４２．疾患が、ヒトにおけるエストロゲン受容体依存性乳がん、エストロゲン受容体非依
存性乳がん、ホルモン受容体依存性前立腺がん、ホルモン受容体非依存性前立腺がん、脳
がん、腎がん、結腸がん、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、大腸がん、膵がん、膀胱がん、
食道がん、腹部がん、尿生殖器がん、胃腸がん、子宮がん、卵巣がん、星状細胞腫、神経
膠腫、皮膚がん、扁平上皮癌、ケラトアカントーマ、ボーエン病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、
メラノーマ、基底細胞癌、光線性角化症；魚鱗癬；ざ瘡、尋常性ざ瘡、肉腫、カポジ肉腫
、骨肉腫、頭頸部がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫および／または他
の血液細胞がん、甲状腺ホルモン不応症候群、糖尿病、地中海貧血症、硬変症、原虫感染
、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、リウマチの全ての形態、変形性関節症、痛風性関節
炎、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、喘息、鼻
炎、ブドウ膜炎、ループスエリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患
、慢性下痢、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨疾患、線維増殖性障害、アテローム性動脈硬化
症、再生不良性貧血、ディジョージ症候群、グレーブス病、てんかん、てんかん重積、ア
ルツハイマー病、うつ病、統合失調症、統合失調感情障害、躁病、脳卒中、気分不一致精
神病症状、双極性障害、感情障害、髄膜炎、筋ジストロフィー、多発性硬化症、激越、心
肥大、心不全、再かん流傷害、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、ならびに肥満からなる群
から選択される、段落４０もしくは４１に記載の化合物、または段落４０もしくは４１に
記載の医薬組成物。

４３．前記がんがＣＤ４４ｖ６の発現を示す、段落４０から４２のいずれか一つに記載の
化合物または段落４０から４２のいずれか一つに記載の使用のための医薬組成物。

４４．前記がんが対がん米国合同委員会のがんステージ分類システムのＴＮＭ解剖学的／
予後グループシステムに従ってステージＩＩＩまたはステージＩＶとして分類可能である
、段落４０から４３のいずれか一つに記載の化合物または段落４０から４３のいずれか一
つに記載の使用のための医薬組成物。

４５．前記がんが対がん米国合同委員会のがんステージ分類システムのＴＮＭ解剖学的／
予後グループシステムに従ってステージＩＶとして分類可能である、段落４０から４３の
いずれか一つに記載の化合物または段落４０から４３のいずれか一つに記載の使用のため
の医薬組成物。

４６．前記がんが、ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんま
たは基底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、頭頸部扁平上皮がん、お
よび乳がんの転移形からなる群から選択される転移性がんである、段落４０から４５のい
ずれかに記載の使用のための化合物または段落４０から４５のいずれかに記載の使用のた
めの医薬組成物。

４７．前記がんが、ホジキンリンパ腫、大腸がん、子宮頸がん、肺がん、扁平上皮がんま
たは基底細胞癌などの皮膚がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、および乳がんの転移形か
らなる群から選択される転移性がんであり、前記転移性がんが対がん米国合同委員会のが
んステージ分類システムのＴＮＭ解剖学的／予後グループシステムに従ってステージＩＶ
として分類可能であり、前記転移性がんがＣＤ４４ｖ６の発現を示す、段落４０から４６
のいずれかに記載の使用のための化合物または段落４０から４６のいずれかに記載の使用
のための医薬組成物。

ここで、本発明が実験に関して記載されるが、しかしながら、これは、限定的な意味で
解釈されるべきではない。
（実施例）

固相環化によるＤ３ａｌｇａ１（図１および９を参照されたい）の合成プロトコール
樹脂充填：フィルター装備５ｍＬ−シリンジ中の２００ｍｇ（約３２０μｍｏｌ）２−ク
ロロトリチルクロライド（Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ，Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉ
ｔｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｏｄｅ ＢＲ−１０６０）を約３ｍＬのジクロロメタンで１０
分間膨張させ；過剰な溶媒を除去後、２ｍＬジクロロメタン中の４０．９ｍｇ（１００μ
ｍｏｌ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨおよび７０μＬ（５１．９ｍｇ、４０２μ
ｍｏｌ）ＤＩＰＥＡで９０分間インキュベーションし；次いで、ジクロロメタン中の１０
％メタノール、５％ＤＩＰＥＡで２×１０分間、キャッピングし；各２×ＤＭＦ、ジクロ
ロメタン＆ジエチルエーテルで最終洗浄し、その後真空ライン上で（短時間）乾燥させる
。
ＳＰＰＳ：樹脂を、標準的なＦａｓｔｍｏｃＵＶ０．０５ｍｍｏｌ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（溶媒：ＮＭＰ；アミノ酸：カートリッジにおいて秤量された各５００μｍｏｌ；ＨＢＴ
Ｕ−活性化；ベース：ＤＩＰＥＡ；脱保護：２０％ピペリジンＮＭＰ）を使用して、反応
器（ＡＢＩ ４３３Ａ）に移す。使用された構築ブロック：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（全てＯｒｐｅｇｅｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手した）；１５８ｍ
ｇ（３００μｍｏｌ）Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを１１０ｍｇ（２９０μｍ
ｏｌ）ＨＡＴＵで活性化し、これを１つのアミノ酸カートリッジにおいて秤量し、次いで
、標準的な量のＤＩＰＥＡを加え、カップリング時間を１５分延長する；最終Ｆｍｏｃ−
脱保護。
ＯＡｌｌ脱保護：生成物樹脂をフィルター装備５ｍＬ−シリンジに移し、ジクロロメタン
中で膨張させ；過剰な溶媒を除去後、共栓付きシリンジ中で２ｍＬジクロロメタン中の約
５ｍｇ（約４μｍｏｌ）パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）および約５０
ｍｇ（約８５０μｍｏｌ）ジメチルアミンボランで２５分間インキュベーションし；溶液
を除去し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、共栓付きシリンジ中のジクロロメタン中の３
ｍＬの５％２−アミノエタノールで２×５分インキュベートし；それぞれ３×ジクロロメ
タン、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄する。
環化：（翌日）樹脂をジクロロメタン中で膨張させ、ＮＭＰ ３×３ｍＬで洗浄し；過剰
な溶媒の除去後、２ｍＬ ＮＭＰ中の１３０ｍｇ（２５０μｍｏｌ）ＰｙＡＯＰを加え；
５分後、５００μＬ ＮＭＰ中の１００μＬ（７４．２ｍｇ、５７４μｍｏｌ）ＤＩＰＥ
Ａを加え、反応混合物全体を３０分間振とうし；樹脂を、真空ライン上での乾燥前にそれ
ぞれ３×ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄する（３０
０ｍｇ生成物樹脂）。
脱保護：乾燥させた樹脂をＴＦＡ中の５ｍＬの２．５％水、２．５％トリイソプロピルシ
ランで４５分間直接処置し；ろ過後、ＴＦＡを２×２０ｍＬジクロロメタンでの同時蒸発
によって除去し；未加工のペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離に
よって回収し、真空中で乾燥させる（約７０ｍｇ）。
精製：未加工のペプチドを５ｍＬ水に取り込み、ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ
１３０Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）カラム上での分離前に４５℃まで
９０分間加熱する；勾配：１０分の８〜２０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、
フロー：２０ｍＬ／分；周囲温度。
収量：凍結乾燥後、２１．６５ｍｇ（２９．４μｍｏｌ；樹脂充填に基づく２９．４％）
。
勾配：２０分の０〜６６％アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ｇｏｌｄ（１．９μｍ ２００×２．１ｍｍ）
、フロー：２００μＬ／分 温度：６０℃。
正確な生成物をマススペクトロノミー（mass spectronomy）によって確認した。

液相環化によるａｌｇａ１（図１を参照されたい）の合成プロトコール
樹脂充填：フィルター装備５ｍＬ−シリンジ中の２００ｍｇ（約３２０μｍｏｌ）２−ク
ロロトリチルクロライドを約３ｍＬのジクロロメタンで１０分間膨張させ；過剰な溶媒を
除去後、２ｍＬジクロロメタン中の４０．９ｍｇ（１００μｍｏｌ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（
ＯＨ）−ＯｔＢｕおよび７０μＬ（５１．９ｍｇ、４０２μｍｏｌ）ＤＩＰＥＡで９０分
間インキュベーションし；次いで、ジクロロメタン中の１０％メタノールおよび５％ＤＩ
ＰＥＡで２×１０分間、キャッピングし；それぞれ２×ＮＭＰ、ジクロロメタンおよびジ
エチルエーテルで最終洗浄し、その後、真空ライン上で（短時間）乾燥させる。
ＳＰＰＳ：樹脂を、標準的なＦａｓｔｍｏｃＵＶ０．０５ｍｍｏｌ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（溶媒：ＮＭＰ；アミノ酸：カートリッジにおいて秤量された各５００μｍｏｌ；ＨＢＴ
Ｕ−活性化；ベース：ＤＩＰＥＡ；脱保護：２０％ピペリジン）を使用して反応器（ＡＢ
Ｉ ４３３Ａ）に移動する。使用された構築ブロック：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（実施例１を参照されたい）；最終Ｆｍｏｃ−脱保護。
切断：生成物樹脂をフィルター装備１０ｍＬ−シリンジに移動し、ジクロロメタン中で膨
張させ；過剰な溶媒を除去後、共栓付きシリンジ中でジクロロメタン中の７．５ｍＬの１
０％酢酸および２０％トリフルオロエタノールで２×６０分間インキュベーションし；ト
リフルオロエタノールおよびジクロロメタンを回収されたろ液から真空中で除去し、酢酸
を２×３０ｍＬトルエンでの同時蒸発によって除去する。
環化：残留物を、１３０ｍｇ（２５０μｍｏｌ）ＰｙＡＯＰを加える前に、３０ｍＬのＤ
ＭＦおよび６９．７μＬ（５０．６ｍｇ、５００μｍｏｌ）トリエチルアミンに取り込み
；反応を、溶液が強い黄色になった後（さもなければ２５０μｍｏｌの追加のトリエチル
アミンを加える）、３０分間行う；反応を５０μＬの水の追加によってクエンチし；溶媒
およびトリエチルアミンを高真空中で除去する。
脱保護：ＤＭＦ除去の残留物をＴＦＡ中の５ｍＬの２．５％水、２．５％トリイソプロピ
ルシランで４５分間直接処置し；ＴＦＡを２０ｍＬジクロロメタンでの２×同時蒸発によ
って除去し；未加工のペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離によっ
て回収し、真空ライン上で乾燥させる。（約１００ｍｇ）。
精製：未加工のペプチドを５ｍＬ水に取り込み、ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ
１３０Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）カラム上での分離前に４５℃まで
９０分間加熱する；勾配：１０分の８〜２０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）。
収量：凍結乾燥後、４２．８４ｍｇ（５８．１μｍｏｌ；樹脂充填に基づく５８．１％）
。

以下の実施例における対照ペプチドは、Ｎ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅである。

環状ＣＤ４４ｖ６ ５ｍｅｒ（ａｌｇａ１、図１を参照されたい）および位置３でＤ−ア
ミノ酸を含有する環状ＣＤ４４ｖ６ ５ｍｅｒ（Ｄ３ａｌｇａ１、図１および９を参照さ
れたい）は、ｃ−ＭｅｔおよびＥｒｋの活性化をブロックする（図３を参照されたい）
ヒト腺癌細胞、Ｐａｎｃ１を６−ウェルプレートにウェルあたり２×１０^５細胞で播種
した。細胞を播種した翌日、それらを２４時間飢餓させた。翌日、細胞を、３７℃で５分
間のＨＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）での誘発前に、３０ｎＭの濃度で５分間、３７℃でａｌｇ
ａ１またはＤ３ａｌｇａ１、対照ペプチド（Ｎ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ）で示されたように処置
した。結果を図３（Ａ：ａｌｇａ１；Ｂ：Ｄ３ａｌｇａ１）に示す。

それぞれ、位置１、２または３でＤ−アミノ酸（位置１での：Ｄ１ａｌｇａ１、位置２で
の：Ｄ２ａｌｇａ１、位置３での：Ｄ３ａｌｇａ１、Ｄ−アミノ酸）を含有する環状ＣＤ
４４ｖ６ ５ｍｅｒは、ｃ−ＭｅｔおよびＥｒｋの活性化をブロックする（図４）
ヒト腺癌細胞、Ｐａｎｃ１を６−ウェルプレートにウェルあたり２×１０^５細胞で播種
した。播種の翌日、細胞を２４時間飢餓させた。翌日、細胞を、３７℃で５分間のＨＧＦ
（１０ｎｇ／ｍｌ）での誘発前に、３０ｎＭの濃度で５分間、３７℃でＤ１ａｌｇａ１、
Ｄ２ａｌｇａ１もしくはＤ３ａｌｇａ１、ヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ（ｈ１４ｍｅｒ
）または対照ペプチド（Ｎ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ）で示されたように処置した。結果を図４に
示す。

創傷治癒アッセイ（図５を参照されたい）
創傷治癒アッセイを使用して、細胞の遊走に関する試験された試薬のブロッキング能力
を実証する。細胞遊走は、細胞が新生血管を形成するために遊走する必要がある血管形成
と関係がある。したがって、試薬が創傷治癒アッセイにおける細胞遊走をブロックする場
合、これは、血管形成を防ぐ試薬の能力も強く示している。図５Ａ：Ｐａｎｃ１細胞をウ
ェルあたり２．５×１０^５細胞の濃度で１２−ウェルプレートに播種した。２４時間後、
細胞は、コンフルエントな単層を形成し、ここにスクラッチを無菌のピペットチップを使
用して挿入する。培地を吸引して、スクラッチされた細胞を除去し、３０ｎＭの濃度で示
されたように（ｖ６ １４ｍｅｒ、Ｄ１ａｌｇａ１、Ｄ２ａｌｇａ１またはＤ３ａｌｇａ
１）試薬を含有する新しい増殖培地と交換し、それらのブロッキングの質に関して試験し
た。３７°Ｃでの１０分のインキュベーション時間後、増殖因子ＨＧＦを加えて、遊走を
誘発した（ＨＧＦ ２０ｎｇ／ｍｌ）。細胞の写真を誘発後２４時間でＣａｎｏｎ Ｐｏ
ｗｅｒ Ｓｈｏｔ Ｓ６２０デジタルカメラを使用して撮影した。図５Ｂ：コンピュータ
プログラムＩｍａｇｅＪを定量的評価のために使用した。創傷の領域を定義し、細胞侵入
領域を測定した。創傷閉鎖の効率をスクラッチ中への侵入の百分率として表す。特に、Ｄ
３ａｌｇａ１は、細胞遊走を最も効率的にブロックする。

腫瘍増殖阻害および腫瘍転移上の阻害に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６
１４ｍｅｒ（Ｖ６ １４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較（図６）
腫瘍増殖の阻害を評価するために、Ｌ３．６ｐｌ細胞をヌードマウスに同所性に移植し
た。全ての動物の処置を腫瘍増殖後１週間で開始した。群は、８匹の動物からなり、ＰＢ
Ｓ群は、６匹の動物からなった。この阻害実験は、原発腫瘍が２０μｇ週３回の用量で大
幅に阻害されたことを示している（図６Ａを参照されたい）。週１回６０μｇへの適用頻
度の減少も同様に、腫瘍増殖の減少をもたらした。全ての処置は成功し、対照群（ＰＢＳ
週３回）と比較して有意であった。

肝臓への転移性伝播の阻害を評価するために、群は、８匹の動物からなり、ＰＢＳ群は
、６匹の動物からなった。週３回の適用で、巨視的な転移は、観察されなかった。全ての
化合物での週１回の適用は、Ｖ６ １４ＭＥＲ＜Ｄ３ａｌｇａ１＜ａｌｇａ１のランキン
グで肝臓への腫瘍転移をもたらし、動物あたりの転移の数は、対照群と比較して低かった
。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ

既に樹立された転移の退縮に及ぼすそれらの効果に関するヒトＣＤ４４ｖ６ １４ｍｅｒ
（Ｖ６ １４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の並列比較（図７）
Ｌ３．６ｐｌ細胞をヌードマウスに同所性に移植した。実施例６（図６）とは対照的に
、処置を腫瘍移植後３週間で開始した；この時、全ての動物は、肝臓転移を示した。図７
Ａは、腫瘍増殖の阻害を示している。群は、８匹の動物からなり、ＰＢＳ群は、６匹の動
物からなった。この阻害実験は、原発腫瘍が２０μｇ週３回の用量で大幅に阻害されたこ
とを示している。週１回６０μｇへの適用頻度の減少も同様に、腫瘍増殖の減少をもたら
した。全ての処置は成功し、対照群（ＰＢＳ週３回）と比較して有意であった。

図７Ｂは、樹立された肝臓転移の退縮を示している。群は、８匹の動物からなり、ＰＢ
Ｓ群は、６匹の動物からなった。週３回の適用で、巨視的な転移は検出できなかった。全
ての化合物での週１回の適用は、Ｖ６ １４ＭＥＲ＜Ｄ３ａｌｇａ１＜ａｌｇａ１のラン
キングで転移の退縮をもたらし、動物あたりの転移の数は、ＰＢＳ対照群と比較して低か
った。「ｃｔｒｌ ｐｅｐ」＝対照ペプチドＮ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｅ

ＰＥＴ画像法を使用した、^６８Ｇａで標識した後の１４−ｍｅｒ直鎖状ペプチドおよびａ
ｌｇａ１およびＤ３ａｌｇａ１の腫瘍蓄積の比較。
Ｌ３．６ｐｌ細胞をヌードマウスに皮下に移植した。動物を１４−ｍｅｒ直鎖状ペプチ
ド（Ｖ６ １４ＭＥＲ）、ａｌｇａ１、およびＤ３ａｌｇａの^６８Ｇａ標識形を使用して
処置し、ＰＥＴ画像法を処置後４ｈで行った。腎臓における類似した蓄積を考慮すると（
左の図８画像）、物質の腫瘍蓄積がｖ６ １４ｍｅｒ＜ａｌｇａ１＜Ｄ３ａｌｇａ１の順
で増加していることが示され得る。

創傷治癒アッセイ（図１５を参照されたい）
創傷治癒アッセイを使用して、細胞の遊走に関する示された試薬のブロッキング能力を
実証する。細胞遊走は、細胞が新生血管を形成するために遊走する必要がある血管形成と
関係がある。血管形成は、がん転移に関連している。したがって、試薬が創傷治癒アッセ
イにおける細胞遊走をブロックする場合、これは、血管形成を防ぐ試薬の能力も強く示し
ている。Ｐａｎｃ １細胞をウェルあたり３×１０^５細胞の濃度で６−ウェルプレートに
播種し、接着しかつコンフルエントな単層を形成させておいた。２４時間の飢餓期間後、
スクラッチを無菌のピペットチップを使用して挿入した。培地を吸引して、スクラッチさ
れた細胞を除去し、３０ｎＭの濃度で示されたように試薬を含有する新しい飢餓培地と交
換し、それらのブロッキングの質に関して試験した。

以下の試薬を５００ｎＭの濃度で培地に加えて、それらのブロッキング効率を試験した
：Ｄ３−ｅｐｇａ１、Ｄ４−ｅｐｇａ１、Ｄ２−ｅｐａｌ１、Ｄ３−ｅｐａｌ１、Ｄ４−
ｅｐａｌ１、Ｄ３−ａｌｇａ１、Ｄ３−ａｌｇａ２、Ｄ４−ａｌｇａ２、Ｄ５−ａｌｇａ
２、Ｄ６−ａｌｇａ３、Ｅｐｇａ−１、Ｅｐａｌ−１、Ａｌｇａ−２およびＡｌｇａ−３
。３７°Ｃでの３０分のインキュベーション後、増殖因子ＨＧＦを加えて、遊走を誘発し
た（ＨＧＦ １００ｎｇ／ｍｌ）。細胞の写真をスクラッチ直後（第１日）、誘発後２４
時間（第２日）および４８時間（Ｄ３）にＣａｎｏｎ Ｐｏｗｅｒ Ｓｈｏｔ Ｇ１２デ
ジタルカメラを使用して撮影した。一連の写真から解釈され得るように、全ての試験した
ペプチドは、細胞遊走をブロックすることにおいて効率的である。細胞遊走の最も効率的
なブロッキングがＤ２−ｅｐａｌ１、Ｄ３−ａｌｇａ１、Ｄ６−ａｌｇａ３およびＡｌｇ
ａ２に関して観察された。

臨床研究
Ｄ２−ｅｐａｌ１、Ｄ３−ａｌｇａ１、Ｄ６−ａｌｇａ３およびＡｌｇａ−２の静脈内
注入での単独療法（図９〜１２を参照されたい）を行う。第１のステップでは、これは、
様々な末期上皮がん型を有する患者における認容性、安全性および薬物動態に関する第Ｉ
相用量漸増研究およびＣＤ４４ｖ６発現に関する相関研究を含む。さらに、選択された上
皮がん型における予備有効性に関する拡大コホートを上述の環状ペプチドに関して試験す
る。その後、多施設（ｎ＝２〜４）欧州研究を行う。

Claims (3)

1. （a）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＷがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （b）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＲがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （c）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とＥのＣ末端カルボキシル基との間に結合が形成され、ＲがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （d）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とＥのＣ末端カルボキシル基との間に結合が形成され、ＷがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （e）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とＥのＣ末端カルボキシル基との間に結合が形成され、ＨがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （f）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＷがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （g）Ｋ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、Ｋのアミノ酸側鎖のアミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＨがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （h）Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＲがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （i）Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＷがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、
   （j）Ｋ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＨがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド、および
   （k）Ｋ−Ｇ−Ｎ−Ｒ−Ｗ−Ｈ−Ｅ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む環状ペプチドであって、ＫのＮ末端アミノ基とＥのアミノ酸側鎖のカルボキシル基との間に結合が形成され、ＨがＤ−アミノ酸である、前記環状ペプチド
   から選択される環状ペプチドからなる化合物。
2. 前記化合物が、静脈内、経口、経鼻、または皮下投与のために製剤化される、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

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