ES2343797T3 - Compuestos peptidicos y sus derivados para el tratamiento de enfermedades humanas mediante la inhibicion de la via de señalizacion por factores de crecimiento. - Google Patents
Compuestos peptidicos y sus derivados para el tratamiento de enfermedades humanas mediante la inhibicion de la via de señalizacion por factores de crecimiento. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto peptídico seleccionado entre el grupo constituido por (a) los péptidos constituidos por la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC DE ID Nº: 1 o la SEC DE ID Nº: 2 (b) los péptidos constituidos por una cualquiera de las siguientes secuencias de aminoácidos: aminoácidos 2-14 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 2-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 2-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 2-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 3-14 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 3-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 3-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 3-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 4-14 de la SEC DE ID Nº: 1; aminoácidos 4-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 4-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 4-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 5-14 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 5-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 5-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 5-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 6-14 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 6-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 6-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 6-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 7-14 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 7-13 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 7-12 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; aminoácidos 7-11 de la SEC DE ID Nº: 1 ó 2; y (c) los péptidos de fusión heterólogos constituidos por (a) o (b) fusionados con una secuencia de aminoácidos heteróloga.
Description
Compuestos peptídicos y sus derivados para el
tratamiento de enfermedades humanas mediante la inhibición de la vía
de señalización por factores de crecimiento.
La presente invención proporciona compuestos
peptídicos diseñados para suministrar actividad inhibidora del
receptor de factores de crecimiento. La invención se refiere al uso
de dichos fármacos peptídicos para el tratamiento de enfermedades
humanas mediante la inhibición de la señalización del receptor del
factor de crecimiento, en particular, implicando señales mediadas
por el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF),
c-met y CD44. La invención comprende el uso de
compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y la prevención de las metástasis tumorales y la enfermedad
residual mínima. La invención incluye la fabricación de un
medicamento clínicamente usado para el tratamiento y la prevención
de enfermedades humanas asociadas con modelos aberrantes de
expresión génica debido a la vía HGF de señalización aberrante.
Se han identificado independientemente el
receptor c-Met de la tirosina quinasa y su ligando
HGF/SF (factor de crecimiento/factor de dispersión de los
hepatocitos), las variantes de ezrina y de corte y empalme de CD44,
como proteínas asociadas a metástasis tumoral. Se ha demostrado
recientemente que estas proteínas cooperan y que se requiere
estrictamente una isoforma de CD44 que contiene las secuencias del
exón v6 de la variante para la activación de c-Met
mediante HGF/SF en células de carcinoma de rata y humano, tanto en
líneas celulares establecidas como en queratinocitos humanos. Las
células tumorales deficientes en v6 de CD44 son incapaces de
activar c-Met a no ser que se transfecten con una
isoforma que soporte v6 de CD44. Los anticuerpos de los epítopos
que codifican v6 inhiben la autofosforilación de
c-Met interfiriendo con la formación de un complejo
formado por c-Met, v6 de CD44 y HGF/SF.
Adicionalmente, la transducción de la señal procedente de
c-Met activado y MEK y Erk requieren la presencia
de la cola citoplásmica de CD44 que incluye un motivo de unión para
las proteínas ERM (Orian-Rousseau V, Chen L,
Sleeman JP, Herrlich P, Ponta H, Genes Dev. 2002 Dic 1;
16(23): 3074-68). Esto sugiere un papel de
las proteínas ERM y posiblemente, su unión al citoesqueleto de la
actina cortical en la transferencia de la señal.
La presente invención describe la identificación
de motivos peptídicos cortos, derivados de la región v6 de CD44 que
son capaces de interferir con la inhibición de la vía de
señalización de HGF mediante la inhibición de la formación del
complejo trimérico fabricado por c-Met, HGF y CD44.
Se proporcionan también los procedimientos para usar dichos
péptidos y composiciones para modular la formación de un complejo
fabricado por c-Met, HGF y CD44 en una variedad de
contextos. Esta invención es además útil para el desarrollo de
fármacos peptídicos o compuestos químicos derivados de los
anteriores, que interfieren con la señalización de HGF y/o con la
formación de este complejo trimérico. Dichos fármacos pueden ser
terapéuticamente útiles para las enfermedades en las que la
inhibición de dicha interacción de c-Met, HGF y CD44
tiene un efecto beneficioso Dichas indicaciones incluyen, pero no
se limitan a, enfermedades proliferativas de tipo cáncer o
enfermedades asociadas con procesos invasivos de células, tales
como macrófagos, linfocitos y/o granulocitos.
El receptor de la tirosina quinasa
c-Met (designado aquí como Met) y su ligando, el
factor de crecimiento/factor de dispersión de los hepatocitos
HGF/SF (designado aquí como HGF), controlan diversos procesos
celulares esenciales para la vida. La perturbación de sus genes en
el ratón produce la muerte embriónica durante la gestación debido a
la insuficiencia placentaria y al reducido desarrollo de diversos
órganos epiteliales (revisado por Birchmeier y Gherardi, 1998,
Trends Cell Biol 8, 404-10). El análisis de estos
ratones y los estudios con órganos y cultivos celulares desveló
papeles de HGF/Met en el crecimiento invasivo y en la migración
celular, en la proliferación y en la diferenciación, en la
comunicación mesenquimal-epitelial así como en la
organización epitelial tubular y en la morfogénesis (revisado por
Bardelli y Comoglio, 1997, Ciba Found Symp 212,
133-44; Birchmeier y Gherardi, 1998, Trends Cell
Biol 8, 404-10). Met se expresa predominantemente en
células epiteliales mientras que HGF se segrega por las células
mesenquimales. HGF se puede unir a los proteoglicanos del sulfato de
heparán (HSPG) (Mizuno y col., 1994, J Biol Chem 269,
1131-6), pero está en controversia si la función de
la unión de HSPG es necesaria para el proceso de señalización. En
las células Namalwa transfectadas con CD44, la unión de HGF con un
CD44HSPG potencia la activación de Met (van der Voort y col., 1999,
J. Biol. Chem. 274, 6499-6506), mientras que en
células MDCK y de pulmón de ratón, un mutante HGF que no se puede
unir a sulfato de heparán (HS), activó de manera exactamente
similar a Met el HGF natural (Hartmann y col., 1998, Curr Biol 8,
125-34).
Las células cancerosas trastornan el sistema
HGF/met. En Tpr-Met oncogénico, por ejemplo, la
"región próxima a la membrana que actúa negativamente" de Met
se sustituye por la hélice de dimerización de Tpr produciendo de
esta manera la activación de Met independiente del ligando y la
oncogénesis (Rodrigues y Park, 1993, Mol Cell Biol 13,
6711-22; Vigna y col., 1999, Oncogene 18,
4275-81). Met promueve las propiedades invasivas y
metastásicas de las células tumorales en diversos sistemas animales
(Giordano y col., 1993 Proc Natl Acad Sci USA 90,
649-53; Rong y col., 1994, Proc Natl Acad Sci USA
91, 4731-5). En diversos tumores humanos se han
detectado la amplificación génica de met, la regulación en exceso de
la expresión de Met y mutaciones en met (revisado por Bardelli y
col., 1997, Biochim Biophys Acta 1333, M41-51).
\newpage
El crecimiento invasivo y metastásico no está
únicamente influenciado por HGF/Met. Otros factores de crecimiento,
la matriz extracelular, el estado funcional de las moléculas de
adhesión y de sus complejos intracelulares, son también importantes
determinantes (Habets y col., 1994, Cell 77, 537-49;
Camenisch y col., 2000, Hobson y col., 2001, Science 291,
1880-3). Los cribados no sesgados del genoma
completo, por ejemplo, mediante hibridación sustractiva supresora,
identificaron numerosos genes asociados a metástasis (Nestl y col.,
2001, Cancer Res 61, 1569-77). De manera
interesante, Met, la ezrina, las metaloproteasas (MMP) y el receptor
del activador plasminógeno de la uroquinasa (uPa) se encontraron
expresados en exceso en los diversos tipos de células cancerosas
metastásicas.
Uno de los primeros cribados de los genes
asociados a metástasis identificó isoformas variantes de CD44
(Günthert y col., 1991, Cell 65, 13-24). La
designación CD44 describe una familia de las proteínas transmembrana
de tipo I producida mediante corte y empalme extenso alternativo.
La variación se produce predominantemente en la parte proximal de
la membrana extracelular de las proteínas codificadas por las
variantes de exones v1 a v10. Se introdujo un grado adicional de
variabilidad de CD44 mediante modificaciones postraduccionales
(revisado por Naor y col, 1997, en Advances in Cancer Research, G.
F. Van de Woude y G. Klein, eds., San-Diego, pp.
243-318, Ponta y Herrlich, 1998, Frontiers in Biosc.
3, d650-d656).
Se ha documentado un papel causal de las
isoformas CD44 en la formación de las metástasis mediante expresión
ectópica en algunas líneas celulares no metastásicas. Las isoformas
que soportan secuencias codificadas por los exones v4 a v7 o v6 más
v7 (CD44v4-7 y CD44v6,7 respectivamente) son
suficientes para conferir potencial metastásico a estas células
(Gunthert y col., 1991, Cell 65, 13-24; Rudy y col.,
1993, Cancer Res 53, 1262-8). Anticuerpos dirigidos
contra un epítopo codificado por v6 o v6 de sentido contrario de
CD44 abrogaron el crecimiento tumoral y la extensión metastásica
in vivo y la invasividad de las células de fibrosarcoma in
vitro (revisado por Naor y col., 1997, en Advances in Cancer
Research, G. F. Van de Woude y G. Klein, eds,
San-Diego, pp. 243-318; Ponta y
Herrlich, 1998, Frontiers in Biosc. 3,
d650-d656).
Los ratones con CD44 anulado son viables y
muestran deficiencias muy circunscritas, por ejemplo, del sistema
inmune y de la migración celular en el embrión (Schmits y col.,
1997, Blood 90, 2217-2233; Protin y col., 1999, J.
Immunol. 163, 4917-4923; véase también el apartado
de discusión en Camenisch y col., 2000, J Clin Invest 106,
349-360). La hipótesis actual es que las moléculas
sustitutas eficaces adquieren las funciones de CD44 en el
desarrollo embriónico temprano pero no se pueden establecer tras la
diferenciación. Esta noción se apoya en observaciones de la
expresión perinatal de sentido contrario de CD44 en queratinocitos o
en la interferencia del anticuerpo con la función de CD44 en las
células diferenciadas de la cadena ectodérmica apical durante el
desarrollo límbico que produjo diversos defectos relacionados con la
función inhibida del factor de crecimiento (Kaya y col., 1997,
Genes Dev 11, 996-1007; Sherman y col., 1998 Genes
Dev. 12, 1058-1071). Como posible mecanismo para la
acción de CD44, se han sugerido anteriormente el secuestro y la
"presentación" de los factores de crecimiento por CD44 (Tanaka
y col., 1993, Nature 361, 79-82; Bennet y col.,
1995, J. Cell Biol. 128, 687-698). Diversos
factores de crecimiento, los FGF como ejemplos principales, se unes
al sulfato de heparán (HS) y sus receptores requieren la asociación
con HS para la señalización (Schlessinger y col., 1995, Cell 83,
357-60; Plotnikov y col., 1999, Cell 98,
641-50). De hecho, HS puede unirse covalentemente a
CD44, de manera predominante o exclusiva a un motivo de la secuencia
codificado por el exón v3. CD44v3 podría de esta manera funcionar
en la "presentación" de FGF (Sherman y col., 1998, Genes Dev.
12, 1058-1071).
La regulación en exceso de las variantes de
proteínas de CD44 y de Met en el cáncer así como los posibles
papeles de ambos tipos de moléculas en el crecimiento y en la
invasión metastásica llevan al examen de una posible interacción
molecular entre las mismas, en algunos tipos de células que incluyen
los queratinocitos primarios, la activación y la señalización de
Met inducida por HGF dependen absolutamente de la presencia de
isoformas de CD44 que soportan la secuencia v6. No se requiere para
esta sinergia la modificación de HS de CD44. HGF maduro, Met y las
proteínas CD44 que contienen v6 forman un complejo. Los anticuerpos
que reconocen el epítopo de v6 u otros epítopos en la estructura
del tallo proximal de la membrana de CD44 evitan la activación de
Met así como la formación del complejo. De manera interesante, las
isoformas que contienen v6 de CD44 catalizan dos etapas distintas y
separables durante la señalización de Met dependiente de HGF. Para
la autofosforilación de Met, se requiere y es suficiente la región
extracelular de CD44. La transferencia de la señal desde Met
activado a MEK y Erk depende, sin embargo, de la presencia de la
cola citoplásmica de CD44 y más probablemente, de su proteína de
unión ezrina asociada a actina, lo que sugiere un papel de la
organización citoesquelética en la transducción de la señal.
La invasividad y la migración metastásica de las
células cancerosas están en parte reguladas por el receptor Met de
la tirosina quinasa. Met se puede activar mediante mutación, pero
con más frecuencia depende de la estimulación por su ligando HGF
producida tanto por las células tumorales como por las células
estromales (revisado en Bardelli y col., 1997, Biochim Biophys Acta
1333, M41-51. En algunas células transformadas y no
transformadas diferentes la activación de Met por su ligando HGF
auténtico depende estrictamente de la función de las isoformas de
CD44 que trasportan la secuencia de la proteína codificada por el
exón de v6. La contribución de CD44 es doble: se requiere que la
región extracelular de CD44 con la secuencia de v6 organice un
complejo ternario entre Met, HGF y CD44, lo que es un prerrequisito
para la activación de Met. La cola citoplásmica de la isoforma de
CD44 que contiene v6 ensambla los compañeros de la proteína
necesarios para la transferencia de la señal desde Met a MEK y Erk.
Los experimentos de secuestro usando péptidos solubles de la cola
citoplásmica indica que son necesarias proteínas ERM como compañeros
de la proteína en el proceso de la señalización /la ezrina es el
miembro principal de ERM en las células tumorales). Estos datos
identifican de esta manera un mecanismo de unión entre las cuatro
moléculas que se han implicado en la formación de la metástasis
tumoral: HGF/Met (revisado en Bardelli y col., 1997, Biochim Biophys
Acta 1333, M41-51), CD44 (revisado en Naor y col.,
1997, en Advances in Cancer Research, G. F. Van de Woude y G. Klein,
eds., San-Diego, pp. 243-318) y
ezrina (Fazioli y col., 1993, Oncogene 8,
1335-45).
¿Cómo puede la región extracelular de las
variantes de proteínas de CD44 soportar la activación de Met? Se ha
informado anteriormente de que los factores de crecimiento unidos a
HS tales como los FGF se benefician de la presencia de grandes
formas de corte y empalme de CD44 que actúan como HSPG (Bennett y
col., 1995, J. Cell Biol. 128, 687-698 y J. Cell
Biol. 131, 1623-1633, Sherman y col., 1998, Genes
Dev. 12, 1058-1071). La secuencia de v3 transporta
el único emplazamiento de adición de HS de CD44 y se necesitó para
la acción de FGF. HGF se puede unir también a HS y se ha encontrado
que el efecto soportante de CD44HSPG sobre la activación de Met en
las células Namalwa (van der Voort y col., 1999, J. Biol. Chem. 274,
6499-6506). Un mutante de HGF que no se puede unir
a HS fue, sin embargo, no defectivo en su potencial de activación de
Met, sino que presento más bien actividad potenciada (Hartmann y
col., 1998, Curr Biol 8, 125-34. También en las
líneas celulares, no se necesitaron ningunos de los HS asociados al
exón de v3 ni ningún otro HSPG para la activación de Met
dependiente de CD44 en respuesta a HGF maduro añadido.
Como se ha excluido una activación de la
proforma de HGF por CD44, restan dos interpretaciones para explicar
el papel del agrupamiento dependiente de v6 en la activación de Met.
O bien HGF requiere ayuda de CD44 para unirse a Met, o bien el CD44
que soporta v6 evita el acceso de un componente que actúa
negativamente respecto a Met. Los componentes negativos que actúan
sobre Met serían tirosina fosfatasas específicas de la proteína
transmembrana o citosólica que interactúan con Met (Kulas y col.,
1996, J Biol Chem 271, 748-54;
Villa-Moruzzi y col., 1998, Biochem J 336,
235-9). De hecho, parece que se ha eliminado el
control negativo en el Tpr-Met oncogénico
constitutivamente activo, en el que se pierden la región
extracelular de Met y la "región negativa" intracelular (Vigna
y col., 1999, Oncogene 18, 4275-81). Actualmente,
parece favorable la interpretación de que se excluye un regulador
negativo. Aparentemente, para esta función, CD44 necesita anclarse
en la membrana plasmática debido a que un v6 de CD44 que contiene
la isoforma no soporta la activación de Met sino que más bien la
inhibe.
La estrecha proximidad de Met y CD44 mediada por
v6 parece, adicionalmente, ser importante para una segunda etapa de
sinergia requerida absolutamente para la señalización inducida por
HGF la cola citoplásmica de CD44 potencia la transducción de la
señal desde el complejo multimérico datos recientes sugieren que un
compañero esencial de la proteína es la ezrina (u otro miembro de
la familia ERM), aunque no se descartan estrictamente otras
proteínas con similar preferencia de unión. La ezrina puede unirse
al citoesqueleto de actina en la membrana plasmática mediante la
unión se su término C con la F-actina, y de su
término N con CD44 (revisado en Tsukita y Yonemura, 1999, J Biol
Chem 274, 34507-10). Para esta función, la ezrina
necesita fosforilarse, lo que, de manera interesante, se puede
producir también en una reacción dependiente de Met (Crepaldi y
col., 1997, J Cell Biol 138, 423-34). La ausencia
de la cola citoplásmica de CD44 o el secuestro de la ezrina de su
ubicación por las colas de CD44 solubles en exceso en el citoplasma
producen el bloqueo de la transferencia de la señal inducida por
HGF así como una perturbación de la actina cortical. Se puede
interpretar que este hallazgo indica una necesidad de organización
estructural del citoesqueleto en la proximidad intermedia de Met
que está mediada por la ezrina. La isoforma de CD44v6 centra lo
componentes de la señalización específicamente a Met. De manera
interesante, la sustitución de la ezrina por la proteína merlina
supresora del tumor (Morrison y col., 2001, Genes Dev 15,
968-80) produjo también la perturbación de la
estructura cortical de la actina y un bloqueo de la transducción de
la señal (H. Morrison, H. Ponta y P. Herrlinch, datos no
publicados).
La idea de que una estricta organización
estructural en el lado interno de la membrana plasmática controla
la transducción de la señal está apoyada por otras diversas
observaciones. La presencia de \alpha-catenina
unida a E-caderina parece ejercer un control
negativo sobre la transducción de la señal en la dirección 3' del
receptor de las tirosina quinasas, pero en la dirección 5' de Ras
(Vasioukhin y col., 2001, Cell 104, 605-17) y la
\alpha-catenina une la E-caderina
a la F-actina. Se ha encontrado que la anquirina,
que también establece un puente con CD44 en el citoesqueleto,
reclutaba Src en el complejo (Bourguignon y col., 2001, J Biol Chem
276, 7327-36). La visión de que los componentes de
la señalización están estrictamente organizados en un orden
preformado en forma de módulos emerge de diversos datos, por
ejemplo, de la existencia de proteínas estructurales y de la
localización confinada de AMP-c, PKA y
fosfodiesterasa (Whitmarsh y col., 1998, Science 281,
1671-4; Yasuda y col., 1999, Mol Cell Biol 19,
7245-54).
CD44 fue originalmente identificada como una
molécula de adhesión que se unía a los componentes de ECM (revisado
en Naor y col., 1997, en Advances in Cancer Research, G. F. Van de
Woude y G. Klein, eds. San-Diego, pp.
243-318; Ponta y col, 1998, Frontiers in Biosc. 3,
d650-d656. Adicionalmente a la pareja sinergizante
CD44/Met, otros receptores de las tirosina quinasas se asocian con
las moléculas de adhesión. Se han descrito interacciones entre Erb2
y los CD44 (Bourguignon y col., 1997, J Biol Chem 272,
27913-8; Sherman y col., 2000, J Cell Biol 150,
1071-84), y entre el receptor 4 de FGF,
N-caderina y N-CAM (Cavallaro y
col., 2001, Nat Cell Biol 3, 650-7). De manera
intrigante, también CD44 y las integrinas parecen unirse en que
afectan coordinadamente la unión de las células con otra molécula
asociada a invasividad, la osteopontina, y en que la reticulación
de CD44 regula en exceso la actividad de la integrina (Fujisaki y
col., 1999, Cancer Res. 59, 4427-4434; Katagiri y
col., 1999, Cancer Res 59, 219-26). A la vez, la
activación de Met regula en exceso la actividad de la osteopontina
(Medico y col., 2001, Cancer Res 61, 5861-8),
aumentando presumiblemente la expresión de CD44 y quizá regulando
incluso el corte y empalme alternativo mediante la activación de Ras
(Hofmann y col., 1993, Cancer Res 53, 1516-21;
König y col., 1998, EMBO J. 10, 2904-2913). Estos
ejemplos sugieren la existencia de una red de complejos de
proteínas en la membrana plasmática y de diversos bucles
reguladores. De manera interesante, en las células que carecen de
la subunidad \beta4 de la integrina, Met no se activaría
(Trusolino y col., 2001, Cell 107, 643-54). Se
restablecería la señalización de Met mediante la introducción de
\beta4, que se encontró que se asociaba con Met. Existe de esta
manera la posibilidad de que la integrina \alpha6\beta4, CD44 y
Met se localicen en una misma región de la membrana.
¿Por qué la activación de un receptor del factor
de crecimiento debería depender de una proteína de cooperación
transmembrana? Se presentó recientemente una explicación plausible
en el hallazgo de que CD44 controla el entorno celular mediante su
región N terminal (Morrison y col., 2001, Genes Dev 15,
968-80). El contacto célula-célula
y la presencia de hialuronato de elevado peso molecular afectó el
estado de actividad de CD44 lo que dio como resultado un cambio en
las proteínas compañeras intracelulares y tuvo un drástico efecto
sobre la transducción de la señal y la expresión génica (H.
Morrison, H. Ponta y P. Herrlich, datos no publicados). La formación
de complejos de multicomponentes en la superficie celular, que
implican, por ejemplo, los mencionados complejos compuestos por
Met, HGF y CD44 tal como se describe en esta invención, podrías ser
la primera etapa decisiva que determine los programas que conducen
a la proliferación, la migración, la invasividad o la detención del
ciclo celular.
De esta manera, la perturbación de dichos
complejos o la inhibición de la formación de dichos complejos
servirían de hecho como estrategia terapéutica para interferir con
los procesos que originan enfermedades humanas, tales como el
cáncer y la formación de metástasis tumorales.
La presente invención describe compuestos que
muestran esta actividad, concretamente la inhibición de la formación
del complejo constituido por Met, HGF y CD44. Por tanto, estos
compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en
las que la inhibición del mencionado complejo tiene un efecto
beneficioso. Dichas indicaciones incluyen, pero no se limitan a,
enfermedades hiperproliferativas de tipo cáncer o enfermedades
asociadas con procesos invasivos de células, tales como macrófagos,
linfocitos y/o granulocitos.
La invención se refiere a un compuesto peptídico
seleccionado entre el grupo constituido por
(a) los péptidos constituidos por la secuencia
de aminoácidos que se muestra en la SEC DE ID Nº: 1 o la SEC DE ID
Nº: 2
(b) los péptidos constituidos por una cualquiera
de las siguientes secuencias de aminoácidos:
aminoácidos 2-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-14 de la SEC DE ID
Nº: 1;
aminoácidos 4-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
y
(c) los péptidos de fusión heterólogos
constituidos por (a) o (b) fusionados con una secuencia de
aminoácidos heteróloga.
El término "péptido", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a cualquier compuesto que comprende
dos o más aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos o
enlaces peptídicos modificados, es decir, isósteros peptídicos.
"Péptido" se refiere a cadenas cortas y a cadenas más largas,
denominadas generalmente como polipéptidos. Los péptidos pueden
contener diferentes aminoácidos de los 20 aminoácidos codificados
por genes. "Péptidos" incluyen las secuencias de aminoácidos
modificadas tanto por procesos naturales, tales como el
procesamiento postraduccional, como mediante técnicas de
modificación química que se conocen bien en la técnica. Dichas
modificaciones están bien descritas en los textos básicos y con más
detalle en monografías, así como en la bibliografía de
investigación. Se pueden producir modificaciones en cualquier parte
de un péptido, incluyendo la estructura peptídica, las cadenas
secundarias de aminoácidos y los términos amino o carboxilo. Se
apreciará que el mismo tipo de modificación puede estar presente en
grados iguales o variables en diversos emplazamientos en un péptido
dado. También, un péptido dado puede contener muchos tipos de
modificaciones.
Los péptidos pueden ser ramificados y pueden ser
cíclicos, con o sin ramificación. Los péptidos cíclicos,
ramificados y cíclicos ramificados pueden ser el resultado de
procesos de postraducción naturales o se pueden preparar mediante
procedimientos sintéticos. Las modificaciones incluyen la
acetilación, la acilación, la ribosilación de ADP, la amidación, el
enlace covalente de la flavina, el enlace covalente de un resto
hemo, el enlace covalente de un nucleótido o derivado de
nucleótido, el enlace covalente de un lípido o derivado de lípido,
el enlace covalente de fosfatidil inositol, la reticulación, la
ciclación, la formación del enlace disulfuro, la desmetilación, la
formación de reticulaciones covalentes, la formación de cistina, la
formación de piroglutamato, la formilación, la
gamma-carboxilación, la glicosilación, la formación
del anclaje de GPI, la hidroxilación, la yodación, la metilación,
la miristoilación, la oxidación, el procesamiento proteolítico, la
fosforilación, la prenilación, la racemización, la selenoilación, la
adición de aminoácidos a proteínas mediada por el ARN de
transferencia tales como la arginilación, la ubiquitinación y la
sumoilación.
El término "compuesto peptídico" incluye
las sales, preferiblemente las sales farmacéuticamente aceptables
de los péptidos descritos en el presente documento. Las sales
abarcan el término "sales farmacéuticamente aceptables" que se
refiere a las no tóxicas de los compuestos peptídicos de esta
invención. Las sales y ésteres representativos incluyen los
siguientes; acetato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, camsilato, carbonato,
citrato, diclorhidrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato, quinato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluconato, glutamato,
glicerofosfatos, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, mucato, napsilato, nitrato,
n-metilglucamina, oleato, oxalato, palmoatos,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, percloratos,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilatos, estearato,
succinatos, sulfato, sulfamato, subacetato, succinato, tannato,
tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y valerato. Otras sales
incluyen las sales de Ca, Li, Mg, Na, y K; sales de aminoácidos
tales como lisina o arginina; guanidina, dietanolamina o colina;
amonio, sales de amonio sustituido o sales de aluminio. Las sales se
preparar mediante procedimientos convencionales.
El péptido de la invención tiene una longitud de
al menos 2 aminoácidos. Preferiblemente, la longitud del péptido es
al menos de 4, más preferiblemente al menos de 6, más
preferiblemente al menos de 8, lo más preferible al menos de 10
aminoácidos. La longitud máxima no está particularmente limitada. Se
prefiere, sin embargo, que el péptido tenga una longitud de entre
aproximadamente 6 y aproximadamente 30 aminoácidos, preferiblemente
de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 25 aminoácidos, más
preferible de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20
aminoácidos, lo más preferible de entre aproximadamente 10 y
aproximadamente 15 aminoácidos. Se pueden emplear péptidos más
grandes, por ejemplo, cuando se preparan péptidos de fusión con
secuencias heterólogas de aminoácidos.
El término "compuesto peptídico" tal como
se usa en el presente documento denota un compuesto que comprende
un péptido. El término "compuesto peptídico" incluye compuestos
que comprenden un péptido y un resto químico que no es un
aminoácido.
En una primera forma de realización, el
compuesto peptídico de la invención es un péptido constituido por
la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC DE ID Nº: 1 ó 2
prefiriéndose la SEC DE ID Nº: 2.
\newpage
Preferiblemente, el compuesto peptídico puede
estar constituido por un fragmento de la SEC DE ID Nº: 3 ó 4,
teniendo dicho fragmento una actividad de inhibir la formación del
complejo entre Met, HGF y CD44, que conduce a la inhibición de la
activación de ERK mediada por HGF. Preferiblemente, el compuesto
peptídico está constituido por un fragmento de la SEC DE ID Nº: 4;
incluso más preferible por un fragmento de la SEC DE ID Nº: 2.
El término "fragmento" de un péptido dado
se entiende que se refiere a cualquier subconjunto de péptidos de
dicho péptido. Generalmente, un fragmento está constituido por al
menos 2 aminoácidos contiguos de la secuencia de dicho péptido.
Preferiblemente, el fragmento está constituido por al menos 4, lo
más preferible por al menos 6, más preferible por al menos 8,
incluso más preferible por al menos 10 aminoácidos contiguos de
dicho péptido.
Se puede determinar la "actividad de
inhibición de la formación del complejo entre Met, HGF y CD44 que
conduce a una inhibición de la activación de ERK mediada por
HGF" de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 3
y 4 de esta solicitud. Normalmente, si el compuesto peptídico de la
invención tiene la actividad de inhibir la formación del complejo
entre Met, HGF y CD44 que conduce a la inhibición de la activación
de ERK mediada por HGF, medida en forma de la activación de la
proteína ERK mediante fosforilación. La actividad inhibidora da
como resultado una reducción de la activación de ERK en la dirección
3'. Preferiblemente, la activación de ERK en la dirección 3' se
reduce en al menos un 30%, más preferiblemente en al menos un 50% e
incluso más preferiblemente en al menos un 70% con respecto a la
activación de ERK en la dirección 3' en presencia de un péptido
control (por ejemplo, la SEC DE ID Nº: 8). Preferiblemente, la
actividad se determina en un cultivo celular.
En otro aspecto adicional, el compuesto
peptídico puede estar constituido por un fragmento de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2, dicho compuesto peptídico tiene la actividad de inhibir
la formación del complejo entre met, HGF y CD44 que conduce a una
inhibición de la activación de ERK mediada por HGF. Preferiblemente,
el compuesto peptídico está constituido por un fragmento de la SEC
DE ID Nº: 2.
Se describe además en el presente documento un
compuesto peptídico que comprende una de las siguientes secuencias
de aminoácidos derivadas de CD44:
aminoácidos 1-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-10 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-9 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2; o
aminoácidos 7-8 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
Estas secuencias de aminoácidos corresponden a
las que se muestran en la tabla 1 y 2 más abajo.
En una forma de realización específica, la
secuencia de aminoácidos derivada de CD44 en el compuesto peptídico
de la invención está limitada a una cualquiera de estas secuencias
de aminoácidos. Esto significa que el compuesto peptídico no
comprende otros aminoácidos de CD44.
El péptido puede, sin embargo, comprender las
secuencias de aminoácidos derivadas de otras proteínas. Por otra
parte, el compuesto peptídico de la invención incluye péptidos
heterólogos de fusión constituidos por (a) o (b) fusionados a una
secuencia heteróloga de aminoácidos. La secuencia heteróloga de
aminoácidos puede comprender o estar constituida por 1, 2, 3, 4 o
más aminoácidos. La secuencia heteróloga de aminoácidos puede por
ejemplo comprender o estar constituida por al menos 5 o al menos 10
o al menos 20 aminoácidos heterólogos. Los aminoácidos heterólogos
se pueden fusionar al término N/o al termino C de la secuencia
derivada de CD44.
El término "derivado" se pretende que
incluya las variantes y los derivados químicos de los péptidos. Una
"variante" de un péptido se entiende que se refiere a una
molécula sustancialmente similar tanto al péptido completo, como a
un fragmento del mismo. Una variante de un primer péptido puede ser
un segundo péptido que tiene 1 a 5, preferiblemente 1 a 4, más
preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2 sustituciones,
adiciones y/o delecciones de aminoácidos con respecto a dicho
primer péptido. Por ejemplo, las variantes de la SEC DE ID Nº: 2
pueden tener 1 a 5 sustituciones de aminoácidos con respecto a la
SEC DE ID Nº: 2, siempre que la actividad de inhibición de la
formación del complejo entre Met, HGF y CD44 que conduce a una
inhibición de la activación de ERK mediada por HGF, sea
sustancialmente la misma que la del péptido constituido por la
secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC DE ID Nº: 2.
Se dice que una molécula es un "derivado
químico" de un primer péptido cuando contiene restos químicos
adicionales no presentes en el primer péptido. Dichos restos pueden
mejorar, la solubilidad, la absorción, la semivida biológica, etc,
de la molécula. Los restos pueden disminuir alternativamente la
toxicidad de la molécula, eliminar o atenuar cualquier efecto
secundario indeseable de la molécula, etc.
Generalmente, el derivado tiene al menos un 75%,
preferiblemente al menos un 100% de la "actividad de inhibición
de la formación del complejo entre Met, HGF y CD44 que conduce a una
inhibición de la activación de ERK mediada por HGF" del primer
péptido a partir del cual se deriva.
Se prefiere que el péptido de la invención sea
un péptido aislado. El término "aislado" significa alterado
"por la manipulación del hombre" a partir del estado natural.
Si una composición o sustancia "aislada" se produce en la
naturaleza, ha de cambiarse o retirarse de su entorno natural, o
ambos. Por ejemplo, un polinucleótido o un polipéptido presente
naturalmente en un animal vivo no está "aislado", pero el mismo
polinucleótido o polipéptido separado de los materiales
coexistentes de su estado natural está "aislado", tal como el
término se emplea en el presente
documento.
documento.
Se prefiere también que el péptido de la
invención esté en estado puro. Preferiblemente, el péptido tiene
\geq 80% de pureza, preferiblemente \geq 90% de pureza, más
preferiblemente \geq 95% de pureza, incluso más preferiblemente
\geq 99% de pureza, y se prefiere particularmente el estado puro
que es mayor de un 99,9% de pureza con respecto a las
macromoléculas concomitantes, particularmente otros péptidos. Se
prefiere que el péptido esté libre de agentes infecciosos y
pirógenos. Preferiblemente, un péptido purificado está
sustancialmente libre de otros péptidos. Cuando se usa en este
contexto, el término "puro" no excluye la presencia del mismo
péptido en formas físicas alternativas, tales como dímeros.
Se pueden preparar los péptidos de la invención
mediante síntesis química o mediante expresión recombinante en
células huéspedes. Se prefiere la preparación mediante síntesis
química. Como los productos de la proteína, los compuestos de la
SEC DE ID Nº: 1 ó 2 u otros péptidos de la presente invención son
dúctiles a la producción mediante síntesis peptídica en disolución
o en fase sólida. La solución de la síntesis peptídica sintética
implica generalmente el uso de sintetizadores automatizados y de la
resina apropiada como fase sólida, a la cual se une el aminoácido C
terminal del péptido deseado. A continuación se consigue la
extensión del péptido en la dirección N terminal acoplando
sucesivamente una forma protegida adecuada del siguiente aminoácido
deseado, usando normalmente protocolos químicos basados tanto en
FMOC como en BOC, hasta que se completa la síntesis. A continuación
se escinden los grupos protectores del péptido, normalmente de
manera simultánea con la escisión del péptido de la resina, y a
continuación se aísla y se purifica el péptido usando técnicas
convencionales, tales como HPLC en fase inversa usando acetonitrilo
como disolvente y ácido trifluoroacético como agente de
emparejamiento iónico. Se describen generalmente dichos
procedimientos en numerosas publicaciones y, se puede hacer
referencia, por ejemplo, a Stewart y Young, "Solid Phase Peptide
Synthesis", 2ª Edición, Pierce Chemical Company, Rockford,
III
(1984).
(1984).
La invención se refiere por tanto a un
procedimiento para preparar un péptido descrito en el presente
documento, que comprende sintetizar químicamente el péptido.
La invención se refiere además a un compuesto
peptídico de la invención para uso terapéutico.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto peptídico descrito en el
presente documento. La composición farmacéutica comprende
preferiblemente un vehículo, excipiente y/o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Se describen más abajo las formas de
realización preferidas de la composición farmacéutica.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto peptídico de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad
en la que la inhibición de la señalización anormal del receptor del
factor de crecimiento tiene un efecto beneficioso. La enfermedad que
se va a tratar y/o evitar puede ser cualquier enfermedad descrita
más abajo con más detalle.
Normalmente, la señalización anormal del
receptor del factor de crecimiento, en el que CD44 está implicado
funcionalmente se selecciona entre MET, FGF-R,
PDGF-R, ErbB2, EGF-R,
N-caderina, N-CAM, osteopontina e
integrinas. Preferiblemente, la señalización anormal del receptor
del factor de crecimiento implica la formación del complejo de
CD44, Met y HGF.
En una forma de realización, el tratamiento o la
prevención de la enfermedad puede ser un tratamiento de combinación.
El tratamiento o la prevención puede comprender además un
tratamiento seleccionado entre terapia de irradiación, tratamiento
con fármacos que inducen la diferenciación, tratamiento con fármacos
quimioterapéuticos, fármacos citostáticos, fármacos que modifican
el metabolismo, tratamiento con fármacos citotóxicos, terapia
hormonal y antihormonal, inmunoterapia, terapia antiangiogénica y/o
terapia génica.
La invención se refiere además a un
procedimiento de selección de un compuesto capaz de inhibir la
formación del complejo de CD44, Met y HGF, que comprende
(i) modificar un compuesto peptídico de la
invención; y
(ii) determinar la actividad inhibidora del
péptido modificado.
La etapa (i) comprende preferiblemente modificar
químicamente el péptido. El procedimiento puede comprender además
la etapa de seleccionar el péptido modificado si la actividad
inhibidora del péptido modificado es mayor que la del péptido
(antes de la modificación).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) en forma
libre o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables y
derivados fisiológicamente funcionales de la secuencia de
aminoácidos que se representa gráficamente en la Fórmula (I), junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
| Fórmula (I) | KEKWFENEWQGKNP | (SEC DE ID Nº: 1) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe además en el presente documento un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una dolencia
en la que existe una ventaja en inhibir la formación de un complejo
constituido por CD44, c-met y HGF que conduce a una
inhibición de la activación de ERK mediada por HGF que comprende la
administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula
(I) y las sales fisiológicamente aceptables o sus derivados
fisiológicamente funcionales, tal como se indica por su secuencia
de aminoácidos en la tabla 1 (se indican las regiones - Is - de
barrido del ligante correspondiente), o se deriva de la síntesis
química que proviene de estas secuencias de péptidos. Están
subrayadas las regiones de Is7 e Is8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe además en el presente documento el
uso de compuestos de Fórmula (I) y de sus sales farmacológicamente
tolerables o derivados fisiológicamente funcionales para la
producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de
enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de la formación
de un complejo constituido por CD44, c-met y HGF
que conduce a una inhibición de la activación de ERK mediada por
HGF.
En otra forma de realización de la invención, se
incluyen los compuestos derivados de las correspondientes
secuencias de aminoácidos de la región v6 de CD44 humano, basándose
en la fuerte homología entre la secuencia de la rata - como se usa
en la Fórmula (I) - y la secuencia humana, como se representa
gráficamente en la siguiente figura que muestra también los números
de acceso de la secuencia:
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera, también los siguientes
compuestos basados en las secuencias de aminoácidos de v6 de CD44
humano, derivadas de la correspondiente tabla 2 a continuación, se
incluyen en esta invención y se representan gráficamente de acuerdo
con la Fórmula (II):
| Fórmula (II): | KEQWFGNRWHEGYR | (SEC DE ID Nº: 2) |
\newpage
Se describe además en el presente documento un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una dolencia
en la que existe una ventaja en la inhibición de la formación de un
complejo constituido por CD44, c-met y HGF que
conduce a una inhibición de la activación de ERK mediada por HGF que
comprende la administración de una cantidad efectiva de un
compuesto de Fórmula (II) y las sales fisiológicamente aceptables o
sus derivados fisiológicamente funcionales, tal como se indica por
su secuencia de aminoácidos en la tabla 2 (se indican las
correspondientes regiones de barrido del ligante), o se deriva de la
síntesis química que proviene de estas secuencias peptídicas. Están
subrayadas las regiones de v6 de CD44 que corresponden a Is7 e
Is8:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 2
(continuación)
Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) de
acuerdo con la invención pueden formar sales con ácidos o bases
inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de dichas sales son, por
ejemplo, sales de metales alcalino, en particular, sales de sodio y
potasio, o sales de amonio.
Se dan a conocer además en el presente documento
compuestos y medicamentos preparados a partir de ellos que son
generalmente útiles para inducir la detención del crecimiento y/o la
diferenciación y/o la apoptosis de las células tales como las
células hiperproliferativas, células invasoras, células tumorales
y/o inhibir o reducir su potencial invasor. El efecto terapéutico
de la invención puede surgir a través de uno o más mecanismos, que
incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación
celular, la activación celular, la supervivencia celular, la
diferenciación celular, el ciclo celular, la maduración celular, la
migración celular, la adhesión celular, la invasión celular y la
muerte celular o inducir cambios sistémicos en el metabolismo tales
como cambios en el metabolismo de los azúcares, lípidos o
proteínas, la inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos
(antiangiogénesis), la inhibición de la diseminación tumoral en
otros órganos (antimetastásica), la inhibición de la diseminación
tumoral en estructuras normales adyacentes (antiinvasora) o la
promoción de la muerte celular programada (apoptosis).
Se dan a conocer además en el presente documento
compuestos y su uso para la fabricación de medicamentos que son
también adecuados para el tratamiento o la prevención de
enfermedades en las que la inhibición de la formación de un
complejo constituido por CD44, c-met y HGF, o la
actividad de señalización mediada por HGF tiene un efecto
beneficioso que da como resultado la reprogramación o la muerte de,
por ejemplo, células tumorales o enfermas de un paciente y produce
de esta manera una mejora clínica de la dolencia del paciente
Adicionalmente, también la formación de complejos de CD44 que
implican otros receptores del factor de crecimiento tales como,
pero sin limitarse a, FGFR, PDGFR, ErbB2, EGFR, Osteopontina, e
integrinas, seguido por una señalización mediada por CD44 de estos
receptores del factor de crecimiento, de tal manera que una
inhibición de la formación de dichos complejos puede ser
terapéuticamente beneficiosa en enfermedades en las que la formación
de dichos complejos contribuye al comienzo, la manifestación o la
progresión de la enfermedad. Los ejemplos de dichas enfermedades
comprenden, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos,
enfermedades asociadas con un aumento del potencial invasor de las
células, trastornos cancerosos e inflamatorios que incluyen, pero no
se limitan a, cáncer de mama dependiente del receptor del
estrógeno, cáncer de mama independiente del receptor del estrógeno,
cáncer de próstata dependiente del receptor hormonal, cáncer de
próstata independiente del receptor hormonal, cáncer de cerebro,
cáncer renal, cáncer de colon, poliposis adenomatosa familiar (FAP),
cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer
esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer
gastrointestinal, cáncer de útero, cáncer de ovario, astrocitomas,
gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas,
queratoacantoma, enfermedad de Bowen, Linfoma de células T cutáneo,
melanoma, carcinoma de células basales, queratosis actínica;
ictiosis; acné, acné vulgar, sarcomas, sarcoma de Kaposi,
Osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón de
células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas,
leucemias, linfomas y/u otros cánceres de células de la sangre,
síndrome de resistencia tiroideo, diabetes, talasemia, cirrosis,
infección protozoaria, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa,
esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes
no insulinodependiente, asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso,
colitis ulcerosa, Chron mórbido, enfermedad inflamatoria del
intestino, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica,
enfermedad ósea, trastornos fibroproliferativos, ateroesclerosis,
anemia aplásica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves,
epilepsia, estado epiléptico, enfermedad de Alzheimer, depresión,
esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, apoplejía, síntomas
psicóticos de humor incongruente, trastorno bipolar, trastornos
afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple,
agitación, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, lesión por
reperfusión y/u obesidad. El tratamiento con compuestos de la
presente invención es también particularmente útil para el
tratamiento de las metástasis tumorales.
La aplicación de los compuestos puede ser
sistémica, aplicada localmente, tal como intratumoralmente, o
tópicamente. Adicionalmente, la invención puede ser también
beneficiosa invirtiendo la expresión génica inapropiada en las
enfermedades basadas en la formación aberrante de un complejo
constituido por CD44, c-met y HGF, o en la
actividad aberrante de la señalización mediada por HGF, tal como las
dolencias asociadas con expresión génica anormal, tal como
trastornos inflamatorios (que incluyen, pero no se limitan a
trastornos inflamatorios de la piel), diabetes, talasemia,
cirrosis, infección protozoaria, o similares y todos los tipos de
enfermedades autoinmunes, en particular artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, todas las formas de reumatismo,
osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes
mellitus insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente,
asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso, colitis ulcerosa, Chron
mórbido, enfermedad inflamatoria del intestino, así como otras
inflamaciones crónicas, diarrea crónica, así como trastornos de la
piel, tales como acné, dermatitis atópica, psoriasis, queratosis
actínica y otros trastornos hiperproliferativos de la piel.
Se da a conocer además en el presente documento
un procedimiento diagnóstico para identificar tumores que comprende
la etapa de ensayar in vitro si un tumor es sensible al
tratamiento tanto con compuestos o derivados de Fórmula (I) o
Fórmula (II) solos como usados en combinación con terapéutica
tumoral establecida. El procedimiento comprende preferiblemente el
procedimiento para la identificación de los genes regulados por
estos tratamientos. En una forma de realización particular, el
procedimiento diagnóstico comprende el uso de tecnología de ácidos
nucleicos, preferiblemente de hibridación o de la reacción en cadena
de la polimerasa para la detección. Se pueden emplear, sin embargo,
otros tipos de tecnologías de ácidos nucleicos. En otra forma de
realización, el procedimiento comprende el uso de anticuerpos
específicos contra proteínas reguladas diferencialmente para la
detección. A este objeto, se podrían expresar las proteínas
codificadas por os genes que muestran desregulación de su expresión
tras tratamiento usando compuestos o derivados de Fórmula (I) o
Fórmula (II), por ejemplo, en sistemas de expresión recombinante y
se podrían generar anticuerpos dirigidos contra estas proteínas.
Posteriormente, se usarían dichos anticuerpos (o modelos de
anticuerpos) para caracterizar el estado de una célula o tejido
enfermo, por ejemplo, de un tumor o de células tumorales por razones
diagnósticas y/o de pronóstico.
En general, la presente invención proporciona
posibilidades novedosas para tratar diversas enfermedades humanas.
Se puede usar la inhibición de la formación de un complejo
constituido por CD44, c-met y HGF, o de la actividad
de la señalización mediada por HGF con compuestos de Fórmula (I) o
de Fórmula (II) en combinación con fármacos terapéuticos
clínicamente establecidos para el tratamiento de, por ejemplo,
cánceres de diferentes orígenes. Se considera que, usando estos
compuestos en dicho tratamiento combinatorio, se genera en los
pacientes un éxito terapéutico superior al obtenido usando
correspondientes fármacos terapéuticos en otros pacientes. Dichos
tratamientos combinatorios pueden dar como resultado una disminución
de las dosis terapéuticas de, por ejemplo, los reactivos
quimioterapéuticos requeridos, y limitarían de esta manera en parte
efectos secundarios muy graves de las terapias
frecuentemente
usadas.
usadas.
Los aspectos adicionales de la presente
invención comprenden la combinación de compuestos de Fórmula (I) y
de Fórmula (II), con, pero sin restringirse a, los principios
terapéuticos actualmente en uso clínico o en desarrollo clínico,
tales como
- -
- Fármacos quimioterapéuticos o citotóxicos (por ejemplo, 5-FU, taxol, cisplatino, camptotecina, gemcitabina, doxorubicina, irinotecan)
- -
- Inhibidores de las enzimas que modifican la histona, tales como las histona acetilasas, histona metilasas, enzimas sumoilantes de la histona
- -
- Fármacos que inducen la diferenciación (por ejemplo, vitamina D, ácido retinoico, citocinas tales como II-3, II-6, SCF, G-CSF, GM-CSF, TNF)
- -
- Terapia de radiación (por ejemplo, rayos x o rayos gamma)
- -
- Soluciones inmunológicas (Terapia de anticuerpos, vacunas)
- -
- Soluciones inmunoterapéuticas/citotóxicas combinadas (por ejemplo, anticuerpos conjugados con componentes citotóxicos)
- -
- Soluciones antiangiogénesis
- -
- Fármacos que regulan el metabolismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden formular los compuestos y sus sales
como composiciones farmacéuticas (por ejemplo, líquidos,
suspensiones, emulsiones, pastillas para chupar, sellos, ampollas,
supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, pulverizaciónes,
lociones, aceites, bolo, electuarios, aerosoles, polvos, gránulos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones, disoluciones,
espumas, cremas, enemas y similares) que comprenden al menos uno de
dichos compuestos solos o en premezcla con vehículos, excipientes
y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Se pueden formular las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con un procedimiento
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplearán niveles específicos de dosis par
cualquier paciente particular dependiendo de una variedad de
factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo,
dieta, y medicación anterior, y de la gravedad de la enfermedad
concreta del paciente, y de la actividad de los compuestos
específicos empleados, el tiempo de administración, ruta de
administración, velocidad de excreción, la duración del tratamiento,
otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en la
combinación. Se apreciará que la dosificación apropiada de los
compuestos activos, y de las composiciones que comprenden los
compuestos activos, puede variar de paciente a paciente. Determinar
la dosificación óptima implicará generalmente equilibrar el nivel de
beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo de efectos
secundarios perjudiciales de los tratamientos de la presente
invención.
Se puede efectuar la administración in
vivo en una dosis, continua o intermitentemente a lo largo del
curso del tratamiento. Las personas expertas en la técnica conocen
bien los procedimientos para determinar los medios y las
dosificaciones más efectivas de administración, y variarán con la
formulación usada para la terapia, el objetivo de la terapia, la
célula diana que se está tratando, y el sujeto que se está tratando.
Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples con el
nivel de dosis y el tratamiento seleccionados por el médico que
administra el tratamiento.
En general, una dosis sistémica adecuada de los
compuestos activos está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 1000 mg por kilogramo de peso corporal,
preferiblemente 0,1 a 500 mg por kilogramo de peso corporal e
incluso más preferiblemente 1,0 a 500 mg por kilogramo de peso
corporal del sujeto por día. Cuando el ingrediente activo es una
sal, un éster, o similar, la cantidad administrada se calcula sobre
la base del compuesto parental y, de esta manera, el peso real que
se va a usar se aumenta proporcionalmente.
En el caso de que el compuesto se aplique
localmente, por ejemplo, intratumoral o tópicamente sobre la piel,
la cantidad del compuesto puede variar a partir la anterior
estimación dada. Sin embargo, podría apuntarse como objetivo de
dicha aplicación aumentar las concentraciones locales del fármaco,
por ejemplo, la concentración intratumoral, que oscila entre
aproximadamente 0,1 ng/ml y 10 mg/ml, más preferido entre 1 ng/ml a
1 mg/ml.
Se pueden combinar entre sí las diversas formas
de realización descritas en esta solicitud.
La Figura 1 muestra el análisis funcional usando
mutaciones de barrido del ligante (Is) de la región v6 de CD44
(Ejemplo 1).
La Figura 2 muestra el análisis funcional de la
señalización de HGF en dependencia de la expresión de v6 de CD44
soluble (Ejemplo 1).
La Figura 3 muestra los estudios funcionales de
competición usando péptidos derivados de CD44v6 (Ejemplo 3).
La Figura 4 muestra los estudios funcionales de
competición usando adicionalmente péptidos derivados de CD44v6 de
rata para especificar las regiones peptídicas requeridas para las
actividades competitivas (Ejemplo 3).
La Figura 5 muestra los estudios funcionales de
competición usando péptidos derivados de CD44v6 humano para
especificar las regiones peptídicas requeridas para las actividades
competitivas en células 293T humanas (Ejemplo 4).
La Figura 6 muestra los estudios funcionales de
competición usando péptidos derivados de CD44v6 humano para
especificar las regiones peptídicas requeridas para las actividades
competitivas en células HT29 de carcinoma humano (Ejemplo 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención:
Se transfectó de manera estable la línea celular
BSp73AS10 de carcinoma pancreático de rata, que expresaba la forma
estándar de CD44 (CD44s), con plásmidos que codificaban las
variantes de CD44 que contenían el exón de v6 (CD44v). En estas
variantes de CD44, el exón de v6 estaba presente bien como secuencia
natural (v6) o como
una secuencia mutante construida mediante
mutaciones de barrido del ligante (Is) en las regiones indicadas
(Is1-Is14). Se sembraron las células en una placa de
24 pocillos de 10^{5} células por pocillo, al siguiente día se
privó a las células de alimento durante 24 h en un medio libre de
suero y a continuación se indujeron con 10 ng/ml de HGF durante 5
min.
Se llevó a cabo la lisis en tampón de muestras
Laemmli. Cantidades iguales de lisado se sometieron a electroforesis
en gel de desnaturalización y a transferencia Western. Se sondearon
los filtros tal como se indica con anticuerpos dirigidos contra ERK
(Santa Cruz) (Figura 1, panel medio de la transferencia), contra ERK
fosforilado, ERK-P (NEB) (Figura 1, panel superior
de la transferencia), o la región constante de CD44 (IM7,
Pharmingen) (Figura 1, panel más inferior de la transferencia). Los
resultados deberían indicar si HGF produjo c-Met y
c-Met dependiente de la fosforilación de ERK.
La Figura 1 muestra el resultado del análisis
funcional usando las mutaciones de barrido del ligante de la región
v6 de CD44. Una región v6 intacta (v6) es capaz de mediar en la
señalización inducida por HGF, medida mediante la estimación de la
proteína ERK activada (ERK-P), es decir,
fosforilada. Las mutaciones designadas como Is7 e Is8 reducen
claramente (Is7) o incluso suprimen casi, es decir, una inhibición
de más del 90% (Is8) de esta actividad de señalización de HGF,
mientras que otras mutaciones, por ejemplo, Is9, no dan como
resultado dicha inhibición de la activación de ERK. Este hallazgo
implica que las regiones peptídicas de v6, que expanden la
secuencia de aminoácidos que contiene la mutación Is7 y la mutación
Is8 son cruciales para la señalización de HGF (están subrayadas las
regiones de Is7 e Is8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectó de manera estable la línea celular
BSp73AS10 de carcinoma pancreático de rata, que expresaba la forma
estándar de CD44 (CD44s) con un plásmido que codificaba CD44v6 para
establecer las condiciones que podrían permitir la activación de
Met. Estos transfectantes estables se infectaron de manera
transitoria con plásmidos que codificaban CD44 estándar
soluble (s.CD44s) o cD44v6 soluble (s.meta1) (se
eliminaron los medios solubles de las porciones transmembrana y
citoplásmica y de esta manera, las células segregaron la proteína)
o el vector vacío, confiriendo precisamente resistencia a la
puromicina (pBabe). Tras la transfección, se seleccionaron las
células para los transfectantes transitorios usando 2 \mug/ml de
puromicina en medio libre de suero durante 24 h. Después de aclarar
el sobrenadante mediante centrifugación, se suplementó con 10 ng/ml
de HGF y se volvió a añadir a las células durante 5 min. Se llevó a
cabo la lisis en tampón de muestras Laemmli. Cantidades iguales de
lisado se sometieron a electroforesis en gel de desnaturalización y
a transferencia Western. Se sondearon los filtros tal como se
indica, con anticuerpos dirigidos contra ERK (Santa Cruz), o con
anticuerpos específicos para el ERK fosforilado y activado de esta
manera, pERK (NEB), tal como se representa gráficamente en la
figura 2.
En la figura 2 se presentan los resultados de un
análisis funcional de la señalización de HGF en dependencia de la
expresión de v6 de CD44. Únicamente con la expresión de la proteína
v6 de CD44 soluble (s.meta1) se puede conseguir una competición
para HGF libre que da como resultado la activación reducida de la
fosforilación de ERK mediada por HGF.
\vskip1.000000\baselineskip
En un experimento de estudio de competición,
representado gráficamente en la figura 3, se han usado los
siguientes péptidos derivados de CD44v6 de rata que contienen la
región Is1-9:
Se transfectó de manera estable la línea celular
BSp73AS10 de carcinoma pancreático de rata, que expresaba la forma
estándar de CD44 (CD44s) con un plásmido que codificaba CD44v6. Se
sembraron estas células en una placa de 24 pocillos de 10^{5}
células por pocillo. Al día siguiente se privó a las células de
alimento durante 24 h en un medio libre de suero, a continuación se
incubaron con 10, 50 y 100 ng/ml del péptido
v6-Is1-9 durante 5 min tal como se
indica y se indujeron posteriormente con 10 ng/ml de HGF durante 5
min.
Se llevó a cabo la lisis en tampón de muestras
Laemmli. Cantidades iguales de lisado se sometieron a electroforesis
en gel desnaturalizante y transferencia Western. Se sondearon los
filtros con anticuerpos dirigidos contra ERK (Santa Cruz), o con
anticuerpos específicos de ERK fosforilado, pERK (NEB), tal como se
representa gráficamente en la figura 3.
La Figura 3 muestra los resultados de este
ensayo de competición in vitro. El péptido que se ha
designado v6-Is1-9 compite
por la secuencia de v6 de la variante endógena de CD44 y de esta
manera, es capaz de eliminar por competición la señalización
derivada de HGF tal como se midió mediante la activación, es decir,
la fosforilación de ERK que se redujo en más de un 50%, Esto
implica que los motivos de la secuencia peptídica presentes en este
péptido son capaces de interferir con la formación del complejo
trimérico de CD44, HGF y c-Met. La secuencia de
aminoácidos de este péptido v6-Is-9
contiene la región que alberga también la ubicación de las
mutaciones Is7 e Is8 (a continuación, están subrayadas las regiones
de Is7 e Is8) que se han identificado en la figura 1 como cruciales
para la formación del complejo trimérico y de la señalización
mediada por HGF en la ruta de ERK.
Para restringir las regiones peptídicas
requeridas para dichas actividades competitivas adicionales, los
experimentos representados gráficamente en la figura 4 extendieron
este análisis a una serie de péptidos más cortos adicionales. A
este objeto, se han usado las siguientes secuencias peptídicas de
rata, que se muestran aquí con las siguientes ubicaciones de
emplazamientos de barrido del ligante correspondientes
(Is1-14):
Se transfectó de manera estable la línea celular
BSp73AS10 de carcinoma pancreático de rata, que expresaba la forma
estándar de CD44 (CD44s), con un plásmido que codificaba CD44v6. Se
sembraron estas células en una placa de 24 pocillos de 1,5 x
10^{5} células por pocillo. Al día siguiente, se privó de alimento
a las células durante 24 h en medio libre de suero, a continuación
se incubaron con 50 ng/ml de los péptidos (Figura 4) durante 5 min
tal como se indica y se indujeron posteriormente con 10 ng/ml de HGF
durante 5 min a 37ºC.
Se llevó a cabo la lisis en tampón de muestras
Laemmli. Cantidades iguales de lisado se sometieron a electroforesis
en gel desnaturalizante y transferencia Western. Se sondearon los
filtros tal como se indica con anticuerpos dirigidos contra ERK
(Santa Cruz), o con anticuerpos específicos de ERK fosforilado, pERK
(NEB), tal como se representa gráficamente en la figura 4.
La Figura 4 nuestra los resultados de estos
ensayos in vitro de competición. De los péptidos analizados,
únicamente el péptido designado v6-II
compete efectivamente por la secuencia de v6 de la variante endógena
de CD44 y de esta manera, es capaz de eliminar por competición la
señalización derivada de HGF tal como se midió mediante activación,
es decir, la fosforilación de ERK que se redujo en un
75-95%. Esto implica que los motivos de la
secuencia peptídica presentes en este péptido son especialmente
capaces de interferir con la formación del complejo trimérico de
CD44, HGF y c-Met. De nuevo, la secuencia de
aminoácidos de este péptido v6-II contiene la
región que alberga la ubicación de las mutaciones Is7 e Is8 (estás
subrayadas las regiones de Is7 e Is8, véase anteriormente) que se
han identificado también en los experimentos anteriormente descritos
como cruciales para la formación del complejo trimérico y la
señalización mediada por HGF en la ruta de ERK.
Para verificar estos datos derivados con el
sistema CD44 de la rata para el sistema CD44 humano, y para
identificar las secuencias peptídicas humanas requeridas que
interfieren con la activación mediada por HGF de la ruta de ERK, se
llevaron a cabo los estudios correspondientes usando los péptidos de
CD44v6 humano para los ensayos de competición en el Ejemplo 4 como
ya se ha empleado y descrito en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para identificar las secuencias humanas
correspondiente a los péptidos de v6 de rata se tomaron las
proteínas CD44 de rata y de ser humano que contenían las secuencias
del exón v6 de la base de datos y se alinearon mediante el
procedimiento Clustal W. se muestra a continuación la comparación
alineada resultante de los péptidos de CD44v6 derivados de rata y
de ser humano:
En los experimentos de estudio de competición de
los péptidos empleados, representados gráficamente en la figura 5,
se han usado los siguientes péptidos humanos derivados de CD44v6 y
un péptido control:
- v6-I humano:
- QATPSSTTEETATQ (SEC DE ID Nº: 9)
- v6-II humano:
- KEQWFGNRWHEGYR (SEC DE ID Nº: 2)
- v6-III humano:
- QTPREDSHSTTGTA (SEC DE ID Nº: 10)
- vC:
- HNREQANLNSRTEETI (péptido control; SEC DE ID Nº: 8)
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron la línea celular
HEK-293T de riñón embriónico humano, que expresaba
la forma estándar de CD44 (CD44s) y diversas isoformas variantes de
CD44. Se sembraron estas células en una placa de 24 pocillos de
10^{5} células por pocillo. Al siguiente día se privó de alimento
a las células durante 24 h en medio libre de suero, a continuación
se incubaron con 2 y 10 ng/ml del péptido durante 5 min tal como se
indica y posteriormente se indujeron con 10 ng/ml de HGF durante 5
min.
Se llevó a cabo la lisis en tampón de muestras
Laemmli. Cantidades iguales de lisado se sometieron a electroforesis
en gel de desnaturalización y a transferencia Western. Se sondearon
los filtros tal como se indica con anticuerpos dirigidos contra ERK
(Santa Cruz), o con anticuerpos específicos de ERK fosforilado, pERK
(NEB), tal como se representa gráficamente en la figura 5.
La Figura 5 muestra los resultados de estos
ensayos in vitro de competición. De los péptidos analizados,
únicamente el péptido designado v6-II humano
compete efectivamente por la secuencia de v6 de la variante endógena
de CD44 y de esta manera, es capaz de eliminar por competición la
señalización derivada de HGF tal como se midió mediante activación,
es decir, fosforilación de ERK que se redujo en al menos un
30-50%. Esto implica que los motivos de la
secuencia peptídica presentes en este péptido son especialmente
capaces de interferir con la formación del complejo trimérico de
CD44, HGF y c-Met que las secuencias peptídicas de
CD44 implicadas en la formación del complejo en el sistema de la
rata y del ser humano son homólogos. Para verificar esto se analizó
adicionalmente si el péptido v6-II humano es capaz
de perturbar la señalización de HGF en una línea celular de
carcinoma humano.
Se usaron la línea celular HT29 de carcinoma de
colon humano, que expresaba la forma estándar de CD44 (CD44s) y
diversas isoformas variantes de CD44 para el experimento del estudio
de competición de péptidos. Se han usado los siguientes péptidos
humanos derivados de CD44v6.
- v6-I humano:
- QATPSSTTEETATQ (SEC DE ID Nº: 9)
- v6-II humano:
- KEQWFGNRWHEGYR (SEC DE ID Nº: 2)
- v6-III humano:
- QTPREDSHSTTGTA (SEC DE ID Nº: 10)
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron las células en una placa de 24
pocillos de 10^{5} células por pocillo. Al día siguiente se privó
de alimento a las células durante 24 h en medio libre de suero, a
continuación se incubaron con 2 y 10 ng/ml de péptido durante 5 min
tal como se indica y posteriormente se indujeron con 10 ng/ml de HGF
durante 5 min.
Se llevó a cabo la lisis en tampón de muestras
Laemmli. Cantidades iguales de lisado se sometieron a electroforesis
en gel de desnaturalización y a la transferencia Western. Se
sondearon los filtros tal como se indica con anticuerpos dirigidos
contra ERK (Santa Cruz), o con anticuerpos específicos de ERK
fosforilado, pERK (NEB), tal como se representa gráficamente en la
figura 6.
La Figura 6 muestra los resultados de estos
ensayos in vitro de competición. De los péptidos analizados,
únicamente el péptido designado v6-II humano
compete efectivamente por la secuencia de v6 de la variante endógena
de CD44 y de esta manera, es capaz de eliminar por competición la
señalización derivada de HGF tal como se midió mediante activación,
es decir, fosforilación, de ERK que se redujo en al menos un
30-50%. Esto implica que se pueden usar los
péptidos de v6-II para perturbar la señalización
dependiente de c-Met en líneas celulares de
carcinoma humano.
De esta manera, dichos motivos peptídicos pueden
servir directamente como compuestos terapéuticos, o proporcionar un
aumento del desarrollo estructural de novedosos fármacos, que
ejercen esta actividad inhibidora de la señalización, y su uso para
la prevención o el tratamiento de enfermedades humanas, tales como
cáncer o trastornos inflamatorios.
De esta manera, dichos motivos peptídicos pueden
servir directamente como compuestos terapéuticos, o proporcionar un
aumento del desarrollo estructural de novedosos fármacos, que
ejercen esta actividad inhibidora de la señalización, y su uso para
la prevención o el tratamiento de enfermedades humanas, tales como
trastornos hiperproliferativos, trastornos basados en la
potenciación del potencial invasor de células, cáncer o trastornos
inflamatorios.
<110> G2M Cancer Drugs AG
\hskip1cmForschungszentrum Karlsruhe GmbH
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos peptídicos y sus
derivados para el tratamiento de enfermedades humanas mediante la
inhibición de la vía de señalización por factores de crecimiento
\vskip0.400000\baselineskip
<130> Péptidos novedosos
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> homo sapiens
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<217> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 127
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> rattus norvegicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
Claims (11)
1. Un compuesto peptídico seleccionado entre el
grupo constituido por
(a) los péptidos constituidos por la secuencia
de aminoácidos que se muestra en la SEC DE ID Nº: 1 o la SEC DE ID
Nº: 2
(b) los péptidos constituidos por una cualquiera
de las siguientes secuencias de aminoácidos:
aminoácidos 2-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 2-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 3-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-14 de la SEC DE ID
Nº: 1;
aminoácidos 4-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 4-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 5-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 6-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-14 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-13 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-12 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
aminoácidos 7-11 de la SEC DE ID
Nº: 1 ó 2;
y
(c) los péptidos de fusión heterólogos
constituidos por (a) o (b) fusionados con una secuencia de
aminoácidos heteróloga.
2. Un compuesto peptídico de acuerdo con la
reivindicación 1 capaz de inhibir la formación de un complejo
constituido por Met, HGF y CD44, lo que conduce a una inhibición de
la activación de ERK mediada por HGF en un ensayo in
vitro.
\newpage
3. Un compuesto peptídico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, o un péptido constituido por los aminoácidos
4-14 de la SEC DE ID Nº: 2 para uso terapéutico.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto peptídico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, que comprende además un vehículo, excipiente
y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4 ó 5, que se formula como líquido, suspensión,
emulsión, pastilla para chupar, sello, ampolla, supositorio,
pesario, pomada, gel, pasta, pulverización, loción, aceite, bolo,
electuario, aerosol, polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula,
inyección, disolución, espuma, crema o enema.
7. El uso de un compuesto peptídico de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, o de un péptido constituido por los
aminoácidos 4-14 de la SEC DE ID Nº: 2 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención
de las metástasis tumorales.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que el tratamiento o la prevención de la enfermedad comprende
además un tratamiento seleccionado entre terapia de irradiación,
tratamiento con fármacos que inducen la diferenciación, tratamiento
con fármacos quimioterapéuticos, fármacos citostáticos, fármacos
reguladores del metabolismo, tratamiento con fármacos citotóxicos,
terapia hormonal y antihormonal, inmunoterapia, terapia
antiangiogénica y/o terapia génica.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 u
8, en el que el compuesto peptídico es un ciclopéptido o una sal
farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento de selección de un
compuesto capaz de inhibir la formación del complejo de CD44, Met y
HGF que conduce a la inhibición de la activación de ERK mediada por
HGF, que comprende
(i) modificar un compuesto peptídico de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2; y
(ii) determinar la actividad inhibidora del
péptido modificado.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la etapa (i) comprende modificar
químicamente el compuesto peptídico.
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