JPH11514977A - ベンジル置換ローダニン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ベンジル置換ローダニン誘導体の新規な製造方法を提供する。さらに、新規なベンジル置換チオアミド及びベンジル置換ヘミチオアセタールを提供する。このような化合物は、本発明の製造方法による化合物の製造において、中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ベンジル置換ローダニン誘導体の製造方法 発明の分野 本発明は、炎症、炎症性腸疾患、アレルギー、関節炎、低血糖症及び筋ジスト ロトロフィーの処置に対して及び虚血誘発性細胞損傷の防止において有用な、あ る種のベンジル置換ローダニン誘導体の製造方法に関する。 発明の背景 ベンジル置換ローダニン誘導体は、炎症、炎症性腸疾患（以下、ＩＤＢ）、ア レルギー、関節炎、低血糖症及び筋ジストロトロフィーの処置、及び虚血誘発性 細胞損傷の防止において活性であることが知られている。例えば、米国特許第５ ，２１６，００２号は、ある種のベンジル置換ローダニン誘導体がＩＢＤの処置 に有用であることを開示しており、米国特許第５，１５８，９６６号は、Ｉ型糖 尿病の処置のためのこのような化合物の使用を開示しており、ＥＰＯ公開第３９ １６４４号は炎症、関節炎及び筋ジストロフィーの処置及び虚血誘発性細胞損傷 の防止に対するこのような化合物の有効性を開示しており、ＥＰＯ公開３４３６ ４３号はアレルギー及び炎症の処置のためのこのような化合物の使用を記載して おり、そして、ＥＰＯ公開５８７３７７号はこれらの化合物が低血糖症の処置に 有効であると開示している。 上記の特許及び公報はすべて、本明細書に開示されたベンジル置換ローダニン 誘導体の様々な製造方法を記載している。例えば、本明細書の一部を構成する米 国特許第５,１５８,９６６号は、３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ ンズアルデヒドとローダニンとを酢酸中で反応させて５−｛［３,５−ビス（１, １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン−２−チオキソ−４ −チアゾリジノンを形成し、得られた２−チオキソ−４−チアゾリジノンをパラ ジウム炭素を触媒として用いて水素により還元することからなる、ベンジル置換 ローダニン誘導体の製造方法を開示している。 別法として、２−チオキソ−４−チアゾリジノンのアルケンをジエチル１,４ −ジヒドロ−２,６−ジメチル−３,５−ピリジンジカルボキシレートで還流する ことにより還元した後、チオキソ基を水素及びパラジウム炭素により還元する。 別の方法では、チオキソ基の還元は、メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノ ンを、亜鉛の存在下、酢酸の混合物中で加熱することにより達成することができ る。 上に記載したベンジル置換ローダニン誘導体の現在の製造方法は有用である。 しかし、これらの方法は、大量の高価な触媒を必要とし、又は過剰量の環境に危 険な亜鉛廃棄物を生じる。 本発明は、ベンジル置換ローダニン誘導体の改良された製造方法を提供する。 本発明の製造方法は、安価な、容易に入手可能な試薬で行うことができ、亜鉛廃 棄物の生成がない。本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の記載及び添付し た請求の範囲から明らかとなろう。 発明の要旨 本発明は、式 ［式中、 Ａrは（ｉ）フェニル、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロ メチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノ キシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ フェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選 択された１〜３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１−又は２−ナ フチルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル又はＣl 、Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）₂又はＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから独立に選択される１又は２の 置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、又はα−メチルベンジルであり； 及び Ｒ³は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アル コキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニ ル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフ ェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ4アルキルチオフェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は 独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選択される１〜３の置換基で置換さ れたフェニルか、又は（ｖ）１−又は２−ナフチルである］ の製造方法であって、式（III） ［式中、Ａr、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であり、ＸはＳ、ＮＨ又はＯである］ せることを含んでなり、該反応が式Ｈ₂ＮＲ⁶のアミン（Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、ベンジル又はα−メチルベンジルである）の存在下で行われるものである 方法を提供する。 さらに、本発明は、式（II） ［式中、Ａrは（ｉ）フェニル、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフ ルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、 フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ルチオフェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独 立に選択された１〜３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１−又は ２−ナフチルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル又はＣl 、Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）₂又はＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから独立に選択される１又は２の 置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、又はα−メチルベンジルであり； 及び Ｒ⁵は、Ｈ、−ＣＨＲ³ＯＨ（Ｒ³は（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロメチル 、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニ ル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選択され る１〜３の置換基で置換されたフェニルか、又は（ｖ）１−又は２−ナフチルで ある］で示される新規の中間体化合物を提供する。 式（II）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間 体として有用である。 発明の詳細な記載 本明細書に使用される「Ｃ₁−Ｃ₈アルキル」なる語は、炭素原子数１〜８の直 鎖または分枝鎖の脂肪族基を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₈アルキル基には、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert− ブチル、ｎ−ペンタン、iso−ペンタン、ｎ−ヘキサン、iso−ヘキサンなどが含 まれる。「Ｃ₁−Ｃ₈アルキル」なる語は、その定義内に「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」及 び「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる語を包含する。 「Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ」なる語は、酸素原子を経て分子の残り部分に結合した １〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル鎖を表する。典型的なＣ₁ −Ｃ₈アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキ ソキシなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ」なる語は、その定義内に「Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ」を包含する。 「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル」なる語は、二重結合を有する炭素原子数２〜６（２と ６も含めて）の直鎖又は分岐鎖を表す。したがって、この語にはエチレン、プロ ピレン、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチル−１−プロペン 、１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−２−ブテンなどが含まれる。 「Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル」なる語は、三重結合を有する炭素原子数２〜６（２と ６も含めて）の直鎖又は分岐鎖を表す。したがって、この語にはアセチレン、プ ロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、３−メチル− １−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンなどが含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を経て分子の残り部分に結合し た、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を表す。典型的な Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₈ア ルキルチオ」なる語は、その定義内に「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」を含む。 「Ｃ_1-Ｃ₄アルキルフェニル」なる語は、フェニル環に結合した１〜４個の炭 素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキル フェニル基には、メチルフェニル、エチルフェニル、ｎ−プロピルフェニル、イ ソプロピルフェニル、ｎ−ブチルフェニル、イソブチルフェニル及びtert−ブチ ルフェニルが含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニル」なる語は、チオフェニル部分に結合した１ 〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。典型的なＣ₁− Ｃ₄アルキルチオフェニル基には、メチルチオフェニル、エチルチオフェニル、 イソブチルチオフェニルなどが含まれる。 同様に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル」なる語は、フェノキシ部分に結 合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。典型的 なＣ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル基には、メチルオキシフェニル、エチルオキ シフェニル、プロピルオキシフェニルなどが含まれる。 本発明の製造方法によって製造される好ましい化合物 本発明の製造方法により製造することができる式（Ｉ）で示される化合物の好 ましい群は、以下のものから独立に選択される置換基のパターンを有する化合物 である：ＡrはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェ ニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフ ェニルから独立に選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルであり；Ｒ¹ 、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素である。 化合物のこの好ましい基のうち、本発明の製造方法によって製造することがで きる式（Ｉ）で示される幾分より好ましい化合物は、ＡrがＣ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択された１〜３の置換基で置換 されたフェニルである化合物である。 本請求の範囲に記載された製造方法にしたがって製造することができる式（Ｉ ）で示されるさらにより好ましい化合物は、Ａrが、４位でヒドロキシにより置 換された、及び３及び５位でＣ₁−Ｃ₄アルキル基により置換されたフェニルであ る化合物である。 本製造方法によって製造することができる最も好ましい化合物は、５−［３, ５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル−４− チアゾリジノンである。 本発明の製造方法 本発明の製造方法は、安価で、容易に入手可能な試薬を用い、過剰な亜鉛廃棄 物の生成がない、式（Ｉ）で示される化合物を合成するための改良された方法で あって、式（III）で示される２−チオキソ−４−チアゾリジノン、２,４−チア は前記と同意義である）で示されるアルデヒドとを、式Ｈ₂ＮＲ⁶（Ｒ⁶は前記と 同意義である）で示されるアミンの存在下で反応させることを含んでなる方法を 提供する。本発明の製造方法を以下の反応式Ｉに示す： 反応式Ｉ 上に示した反応式Ｉの１つの経路では、式（III）で示される化合物を液体媒 体に溶解した後、アミンの存在下でアルデヒドと混合して式（IIａ）で示される 化合物を形成する。（IIａ）をさらにアルデヒドと反応させて式（IIｂ）で示さ れる化合物を形成し、これを環化して所望の式（Ｉ）で示される化合物を形成す る。別の経路では、式（IIａ）で示される化合物をアルデヒド及びアミンと反応 させて式（Ｉ）で示される化合物を、中間体化合物（IIｂ）を生じることなく直 接形成することができる。 本発明の製造方法にしたがって、式（III）で示される２−チオキソ−４−チ アゾリジノン、２，４−チアゾリジンジオン又は２−イミノ−４−チアゾリジノ ン化合物（出発物質）をプロトン性溶媒、好ましくは低分子量のアルコール、す なわち式ＨＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で示されるアルコール中に溶解させる。メタ ノールは、請求の範囲に記載した製造方法において好ましい。使用する溶媒の量 は、すべての化合物が所望の反応が完結するまで溶液中に存在することを保証す るに十分な量である。 出発物質を溶解した後、低分子量アミン（すなわちＮＨ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、ベンジル又はα−メチルベンジルである）で示されるアミン） を反応混合物に加えてチオールアミド化合物（IIａ）を形成する。アンモニアは 本製造方法において好ましいアミンであり、反応混合物に気体として加えること ができる。アミンの量は厳密なものではないが、２−チオキソ−４−チアゾリジ ノン、２,４−チアゾリジンジオン又は２−イミノ−４−チアゾリジノンを、出 発物質に対してモル過剰のアミンの存在下で反応させることによって反応が最も よく達成される。好ましくは、出発物質（III）１モルあたり、１０〜１４モル のアミンを使用する。 適当に置換されたアルデヒドと反応させたら、チオールアミド中間体IIａをま ずIIｂに変換し、これを環化して式（Ｉ）で示される所望の化合物を形成する。 別の経路では、式（IIａ）で示される化合物を、アルデヒド及びアミンと反応さ せて、中間体化合物（IIｂ）を生成することなく、式（Ｉ）で示される化合物を 直接形成する。好ましくは、ホルムアルデビドを、出発物質（III）１モルあた り約０.５〜約２.０モル、好ましくは約１．１モルの量で使用する。 適当な反応物には、反応条件下で変換してアルデヒド及びアミン出発物質を生 じる化合物が含まれ、例えばパラホルムアルデヒド、ＮＨ₄ＯＨなどである。 本発明の製造方法は、次いで、２−チオキソ−４−チアゾリジノン、２,４− チアゾリジンジオン又は２−イミノ−４−チアゾリジノン出発物質の実質上すべ てが反応し、約１０〜約２０時間後、式（II）（IIａ及びIIｂ）で示される化合 物が化合物Ｉに変換されるまで行う。出発物質及び中間体（IIａ）、（IIｂ）が 生成物（Ｉ）に変換されたときを決めるために、ＨＰＬＣのような標準的な分析 技術を反応を監視するために使用することができる。 式（Ｉ）で示される所望の化合物を標準的な結晶方法を用いて精製することが できる。好ましくは酢酸を反応混合物に加えた後、水を反溶媒として加えて所望 の生成物の結晶化を起こさせ、望ましくない副生成物のメタノール中での溶解度 を高める。次いで、固体を濾過し、好ましくは水で洗浄する。回収した生成物を 慣用の手段によって再スラリー化することができる。好ましくは、生成物をトル エン、酢酸エチル又は酢酸エチル／ヘプタン中で再スラリー化し、酢酸エチル／ ヘプタンで洗浄して純度を高める。別法として、ヘキサン、又は同様なアルカン 溶媒をヘプタンと置換することができる。 別法として、回収した生成物を上に挙げた溶媒のうちの１つ又は溶媒混合物に 溶解して再結晶することができる。少量の所望の生成物を溶液に結晶種として加 えることにより結晶化を促進することができる。 本発明の製造方法は、約６０℃〜約８０℃のいずれの温度でも行うことができ る。圧力反応器を使用すれば、過常圧及び反応媒体溶媒の沸点を越える温度を使 用することができる。好ましくは、圧力反応器中、約８０℃の温度で、約１７時 間、反応を行う。 特に好ましい「ワン・ポット」法では、アルデヒド及びアミン反応物を、任意 の順序で、又は式（III）の反応物と同時に、反応区域、例えば入口及び出口を 有する加熱した反応容器へ加え、反応を式（IIａ）及び（IIｂ）で示される化合 物を単離することなく進行させる。慣用の撹拌手段を用いて反応物を合わせる（ 例えば混合する）ことにより、反応を達成する。反応は、バッチ又は連続反応と して行う。 本発明の製造方法によるチアゾリジノン出発物質の反応は、チオ尿素を副生成 物として生じ、これは再結晶中に除去することができる。本発明の製造方法はま た、２,４−チアゾリジンジオン又は２−イミノ−４−チアゾリジノンのいずれ かを出発物質として使用することによって行うことができ、これは副生成物とし てのチオ尿素を生成しない。 当業者は、特に式（III）で示される化合物のＲ²置換基が水素である場合は、 式（III）で示される化合物の他の互変異性体も存在し得ることは認識するであ ろう。したがってこれら互変異性体の出発物質としての使用は、本発明の一部と して意図される。 式（III）で示される２−チオキソ−４−チアゾリジノン、２,４−チアゾリジ ンジオン及び２−イミノ−４−チアゾリジノン出発物質は、当技術分野に知られ ているか又は商業的に入手可能なアルデヒド及びローダニン若しくはチアゾリジ ンジオン類から容易に製造することができる。例えば、Panettaら，J．Org．Che m．（1992），57，4047は、ローダニン若しくは適当に置換されたローダニンと 、適当に置換された芳香族アルデヒド若しくはアルデヒド誘導体とを、溶融（fu sed）酢酸ナトリウムを触媒として用いて氷酢酸中で縮合した後、得られた化合 物をジエチル１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−３,５−ピリジンジカルボキ シレートと反応させてチアゾリジノンを製造することにより、２−チオキソ−４ −チアゾリジノンを製造した。 ２,４−チアゾリジンジオン出発物質は、適当に置換されたジオン誘導体を適 当に置換された芳香族アルデヒド又はアルデヒド誘導体と溶成酢酸ナトリウムを 触媒として用いて氷酢酸中で縮合した後、ベンジルの二重結合を適当な還元剤、 例えば水素及びパラジウム炭素で還元することにより、同様にして製造した。 ２−イミノ−４−チアゾリジノン出発物質は、式（III）の２−チオキソ−４ −チアゾリジノン化合物を、過剰のアミン例えばアンモニアで処理した後、シリ カゲルを固定相として、酢酸エチル／ヘキサンを移動相として用いる調製用ＨＰ ＬＣによってイミンを反応混合物から単離することにより製造することができる 。 式（II）及び（III）で示される化合物を製造するために使用する他のすべて の反応物は、本発明の製造方法において使用するすべての試薬と同様、商業的に 入手可能である。 好ましい中間体 式（II）（ＩIａ及びIIｂ） ［式中、Ａrは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフ ェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ フェニルから独立に選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ¹ 及びＲ²は水素であり、Ｒ⁵はＨ又は−ＣＨＲ³ＯＨ（Ｒ³はＨである）である］ で示される化合物は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法における好ましい 中間体である。 式（II）で示される化合物のこの好ましい群のうち、さらに好ましいのは、Ａ rが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択さ れる１〜３の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ⁵がＨ又は−ＣＨＲ³ＯＨで ある化合物である。 さらに好ましいのは、Ａrが、４位でヒドロキシにより、及び３又は５位でＣ₁ −Ｃ₄アルキル基により置換されたフェニルであり、Ｒ⁵がＨ又は−ＣＨＲ³ＯＨ （Ｒ³は前記と同意義である）である式（II）の化合物である。 本方法により製造することできる式（II）の最も好ましい化合物は、４−ヒド ロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−α−［（ヒドロキシメチル） チオ］ベンゼン エタンアミド及び４−ヒドロキシ−α−メルカプト−３,５−（ １,１−ジメチルエチル）ベンゼン エタンアミドである。 中間体の製造方法 式（II）の化合物を以下の一般的方法にしたがって製造する： 反応式ＩＩ 上記反応式ＩＩにおいて、式（III）で示されるチオカルボニル、ジオン又は イミン誘導体を式 ＮＨ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶は前記と同意義である）で示されるアミンによ り、プロトン性溶媒例えば水又はＣ₁−Ｃ₆アルコール中で処理して、式（IIａ） で示されるチオールアミドを得る。水は、本方法における好ましい反応媒体であ る。 反応は、約６０℃〜約１００℃のあらゆる温度で、約１２〜３６時間行うこと ができるが、好ましくは９０℃で１２時間行う。 アンモニアは、本方法における好ましいアミンである。アミンの量は厳密なも のではないが、２−チオキソ−４−チアゾリジノン、２,４−チアゾリジンジオ ン又は２−イミノ−チアゾリジノンを、出発物質に対してモル過剰のアミンの存 在下で反応させることによって反応が最もよく達成される。好ましくは、式（II I）の出発物質１モルあたり、１０〜１４モルのアミンを使用する。 式（IIａ）で示される所望のチオールアミド化合物を、適当な有機溶媒好まし くはトルエン又は酢酸エチル／ヘプタン混合物中で、標準的な再結晶法を用いる ことによって精製することができる。 チオールアミド（IIａ）を、適当な量の極性溶媒例えば水、アセトン又はジオ キサン（好ましくはアセトン）中で混合してスラリーを形成した後に、式 とによってヘミチオアセタール（IIｂ）に容易に変換することができる。好まし くは、ホルムアルデヒドをアルデヒドとして、出発物質に対して約０.９〜約１. ２モル、好ましくは約１.１モルの量で使用する。１〜３モル（チオールアミド に対して）の好ましい無機の酸例えばＨＣl、又は有機酸例えばパラトルエンス ルホン酸を触媒として加える。好ましくは、約２０℃〜約３０℃の温度で、約１ ５分間から１２時間、好ましくは２５℃で１時間反応を行う。次いで、反応生成 物を濾過し、水で洗浄する。 式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体として有用で ある。 以下の実施例は、本発明の方法をさらに説明する。この実施例はまた、本発明 の化合物の製造並びに本発明の方法において使用する化合物を説明する。この実 施例は、単なる説明であって、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない 。 実施例１ この実施例は、本発明の製造方法を説明する。 ５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ］メチル−４ −チアゾリジノンの製造 マグネティック撹拌棒を取り付けた２５mL容耐圧チューブ中で、５−｛［３, ５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］｝−メチル− ２−チオキソ−４−チアゾリジノン ３.２２ｇ（９.２mmol）にメタノール１３m Lを加えた。得られた反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアガス（１.６ｇ，９ １mmol）をゆっくりと加えた。次いで、ホルマリン（０.７６mL，０.８ｇ，１０ mmol）を加えた。耐圧チューブを密閉し、８０℃に約１７時間撹拌しながら加熱 した。ＨＰＬＣによる測定でチオールアミドが４％未満になれば反応が完結した とみなした。次いで、脱イオン水（１２mL）を滴加し、次いで酢酸（６mL）を加 えた。３０分後、反応混合物を０℃に１時間冷却した。反応混合物を濾過して、 得られた結晶性の生成物を酢酸エチル（５倍量）に溶解した。６６℃に加熱する ことにより溶解を促進した。得られた溶液を濾過し、溶液をゆっくりと室温に冷 却しながら、少量の５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］メチル−４−チアゾリジノンでシード（seed）した。結晶化を完 了し、得られたスラリーを約４時間撹拌した。スラリーを減圧下で濃縮（酢酸エ チル１容量）し、さらに１６時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿ったケーキを 水（２×１０mL）及び１／４酢酸エチル／ヘキサン（２×１０mL）で洗浄した。 生成物をオーブン中５０℃で乾燥して、標題の化合物２.０７ｇ（収率７０％） を得た。 実施例２ この実施例は、本発明の製造方法及び式（III）で示される化合物の製造を記 載する。 ５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メ チル−４−チアゾリジノンの製造 Ａ．５−｛［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］｝メチレン−２,４−チアゾリジンジオン ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド４１.７ｇ（０. １８mol）が入ったフラスコに、２,４−チアゾリジンジオン２５ｇ（０.２１mol ）及び無水酢酸ナトリウム２９.５ｇ（０.３６mol）を加えた。これらの固体に 、氷酢酸１７５mLを加え、混合物を１８時間撹拌、還流した。混合物を室温に冷 却し、沈殿した固体を濾過により集めた。沈殿を１：１水／エタノールで洗浄し た後乾燥した。乾燥した固体を、塩化メチレン３００mL中、５時間スラリー化し た後、集め、乾燥して副題の中間体３８.７ｇを得た。 Ｂ．５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル ］メチル−２,４−チアゾリジンジオン 酢酸エチル３７５mL中の５−｛［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４ −ヒドロキシフェニル］｝メチレン−２,４−チアゾリジンジオン １５.０ｇ（ ０.０４５mol）に、１０％パラジウム炭素３.０ｇを加えた。５０psi（３４５Ｋ Ｐa）の水素の存在下で混合物を８０℃に４.５時間加熱した。１０％パラジウム 炭素３.０ｇをさらに加え、混合物を５０psi（３４５ＫＰa）の水素の存在下で 、８０℃にて２時間再び加熱した。触媒を濾過により除き、濾液を留去して固体 を得た。この固体をトルエンから再結晶して、６０℃で乾燥して副題の化合物８ .９３ｇ（収率５９％）を得た。 Ｃ．５−［３,５−ビス−（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］メチル−４−チアゾリジノン 耐圧チューブ中の５−｛［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル］｝メチル−２,４−チアゾリジンジオン２.７８ｇ（９.２mmol ）にメタノール１３mLを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、アンモニア２.２ ｇ（１３０mmol）及びホルマリン（ホルムアルデヒド水溶液）０.７６mL（１０m mol）を加えた。チューブを密閉し、撹拌しながら８０℃に２０分間加熱した。 混合物を室温に冷却した後、１：１酢酸エチル：ヘプタンを用いるフラッシュカ ラムクロマトグラフィーに付した。¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる分析によっ て、試料の６０％が標題の化合物であると示された。 実施例３ この実施例は、本発明の製造方法及び式（III）で示される化合物の製造を記 載する。 ５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メ チル−４−チアゾリジノンの製造 Ａ．５｛［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）フェニル ］メチル｝２−イミノ−４−チアゾリジノン ５−｛［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］ ｝−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン５０ｇと濃水酸化アンモニウム ２８５mLの混合物を、コンデンサー／ドライアイスコンデンサーを取り付けたフ ラスコ中で還流温度へとゆっくり加温した。２時間加温した後、ドライアイスを 溶かして温度を９７℃まで上げた。この温度を１５時間維持した。反応混合物を １０℃に冷却し、得られた白色の結晶を濾過により集めた。フィルターケーキを 脱イオン水で洗浄し、真空下６０℃で乾燥した。シリカゲルを固定相として、酢 酸エチル／ヘキサンを移動相として使用する調製用ＨＰＬＣにより、副題の化合 物を白色の結晶から単離した。 質量分析、Ｍ⁺＝３３４ 元素分析： 計算値：Ｃ，６４.６４；Ｈ，７.８４；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，６５.６７；Ｈ，７.７６；Ｎ，８.６４ Ｂ．５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル ］メチル−４−チアゾリジノン メタノール１.３mL中の５｛［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチ ルエチル）フェニル］メチル｝２−イミノ−４−チアゾリジノン０.２６５ｇに アンモニアガスで飽和させておいたメタノール１.０mLを加え、ホルムアルデヒ ド水溶液（ホルマリン）０.０８mLを加えた。混合物を密閉して８０℃に一晩加 熱した。５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］メチル−４−チアゾリジノンの生成を、標準及び同時注入についてのＨＰＬ Ｃ保持時間の比較により確認した。力価参照標準に対するＨＰＬＣによって、収 率が約３９％であることが示された。 実施例４ この実施例は、４−ヒドロキシ−α−メルカプト−３,５−（１,１−ジメチル エチル）ベンゼン−エタンアミド（チオールアミドIIａ）の製造を記載する。 ５−｛［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］ ｝−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン５０ｇ及び濃水酸化アンモニウ ム２８５mLの混合物を、冷却器／ドライアイス冷却器を取り付けたフラスコ中で 還流温度へとゆっくり加温した。２時間加温した後、ドライアイスを溶かして温 度を９７℃まで上げた。この温度を１５時間維持した。反応混合物を１０℃に冷 却し、得られた白色の結晶を濾過により集めた。フィルターケーキを脱イオン水 で洗浄し、真空下６０℃で乾燥して標題の化合物４０.３ｇを得た（収率９１.５ ％）。 質量分析、Ｍ⁺＝３０９ 元素分析： 計算値：Ｃ，６５.９８；Ｈ，８.７９；Ｎ，４.５３ 実測値：Ｃ，６５.５０；Ｈ，８.８３；Ｎ，４.６５ 実施例５ この実施例は、チオールアミド IIａからの５−［３,５−ビス（１,１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル−４−チアゾリジノンの製造を 記載する。 マグネティック撹拌棒を取り付けた２５mL容耐圧チューブに、４−ヒドロキシ −α−メルカプト−３,５−（１,１−ジメチルエチル）ベンゼン−エタンアミド ２.８５ｇ（９.２mmol）及びメタノール１３mLを加えた。得られた反応混合物を ０℃に冷却し、アンモニア（１.６ｇ，９１mmol）をゆっくりと加えた。次いで 、ホルマリン（０.７６mL，０.８ｇ，１０mmol）を加え、耐圧チューブを密閉し て８０℃に約８時間加熱した。次いで、脱イオン水（１２mL）を滴加し、酢酸（ ６mL）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃に１時間冷却した。得ら れた結晶性のスラリーを濾過し、Ｈ₂Ｏ（１０mL）で洗浄して４０℃で乾燥して 、標題の生成物１.６９ｇを５７％の収率で得た。 実施例６ この実施例は、４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−α −［（ヒドロキシメチル）チオ］ベンゼンエタンアミド（ヘミチオアセタール， IIｂ）の製造を記載する。 塩酸（濃）（０.６mL，７.２４mmol，２.０当量）を、脱イオン水５mL及びホ ルマリン０.５４mL（７.２４mmol，２.０当量）中の４−ヒドロキシ−α−メル カプト−３,５−（１,１−ジメチルエチル）ベンゼン−エタンアミド（１.１２ ｇ，３.６２mmol）のスラリーに加えた。スラリーは希薄になった後、再び濃厚 になった。室温で一晩撹拌した後、得られたスラリーを濾過して、フィルターケ ーキを脱イオン水で洗浄して、標題の化合物１.２ｇを白色の結晶として得た（ 収率９７％）。 質量分析、Ｍ⁺＝３３９ 元素分析： 計算値：Ｃ，６３.６８；Ｈ，８.６１；Ｎ，４.１３；Ｓ，９.４４ 実測値：Ｃ，６３.９８；Ｈ，８.５２；Ｎ，４.２６；Ｓ，９.５４ 実施例７ この実施例は、ヘミチオアセタールIIｂからの、５−［３,５−ビス（１,１− ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル−４−チアゾリジノンの製 造を記載する。 メタノール１０mL中の４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル ）−α−［（ヒドロキシメチル）−チオ］ベンゼンエタンアミド（３.０ｇ）を ０℃に冷却し、得られた溶液を無水アンモニアガスで飽和した。次いで、反応混 合物を密閉したチューブに入れ、油浴中で６０℃に加温した。密閉チューブ中６ ０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、得られたスラリーを濾過し てメタノールで洗浄した。得られたフィルターケーキを真空下で乾燥して標題の 化合物２.５ｇを得た（収率８８％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハンセン，マービン・エム アメリカ合衆国46227インディアナ州 イ ンディアナポリス、フォレスト・コモン ズ・ブールバード6409番 (72)発明者 クジェル，ダグラス・ピー アメリカ合衆国47906インディアナ州 ウ エスト・ラファイエット、ハミルトン・ス トリート 3075番 (72)発明者 スラッテリー，ブライアン・ジェイ アメリカ合衆国47905インディアナ州 ラ ファイエット、ドーバー・コート3303番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中、 Ａrは（ｉ）フェニル、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロ メチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノ キシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ フェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選 択された１〜３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１−又は２−ナ フチルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル又はＣl 、Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）₂又はＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから独立に選択される１又は２の 置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、又はα−メチルベンジルであり； 及び Ｒ³は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アル コキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニ ル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフ ェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は 独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選択される１〜３の置換基で置換さ れた フェニルか、又は（ｖ）１−又は２−ナフチルである］ の製造方法であって、式（III） ［式中、Ａr、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であり、ＸはＳ、ＮＨ又はＯである］ ［式中、Ｒ³は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、 （ｉｖ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル オキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（ 各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選択される１〜３の置換基 で置換されたフェニルか、又は（ｖ）１−又は２−ナフチルである］ で示されるアルデヒドと反応させることを含んでなり、該反応が式Ｈ₂ＮＲ⁶のア ミン（Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル又はα−メチルベンジルである） の存在下で行われるものである製造方法。 ２．アミンとしてアンモニア、アルデヒドとしてホルムアルデヒドを使用する 請求項１に記載の製造方法。 ３．製造方法が約６０℃〜約８０℃の温度で、約１０〜約２０時間、過常圧に て、式（III）の化合物１モルあたり約０.５〜約２.０モルのホルムアルデヒド を使用して、式（III）の化合物、アルデヒド及びアミンを液体媒体中で混合す ることによって行われるものである請求項１又は２に記載の製造方法。 ４．５−［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル ］メチル−４−チアゾリジノンを製造する請求項１、２又は３に記載の製造方法 。 ５．式（II） ［式中、Ａrは（ｉ）フェニル、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフ ルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、 フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ルチオフェニル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独 立に選択された１〜３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１−又は ２−ナフチルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル又はＣl 、Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）₂又はＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから独立に選択される１又は２の 置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、又はα−メチルベンジルであり； 及び Ｒ⁵は、Ｈ、−ＣＨＲ³ＯＨ（Ｒ³は（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、トリフルオロメチル 、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニ ル、Ｎ（Ｒ⁴）₂（各Ｒ⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルである）から独立に選択され る１〜３の置換基で置換されたフェニルか、又は（ｖ）１−又は２−ナフチルで ある］で示される化合物。 ６．Ａrが、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、フェニル、Ｆ、 Ｃl、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニルから独立に選択 された１〜３の置換基で置換されたフェニルであり；Ｒ²が、Ｈであり；及びＲ⁵ が、Ｈ又は−ＣＨ₂ＯＨである請求項５に記載の化合物。 ７．４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−α−［（ヒド ロキシメチル）−チオ］ベンゼンエタンアミドである請求項６に記載の化合物。 ８．４−ヒドロキシ−α−メルカプト−３,５−（１,１−ジメチルエチル）ベ ンゼンエタンアミドである請求項６に記載の化合物。